治療呼吸道感染與炎癥的金蓮花提取物干粉吸入劑及其制備方法

專利名稱：治療呼吸道感染與炎癥的金蓮花提取物干粉吸入劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥劑學領域，具體涉及金蓮花提取物粉霧劑及其制備方法。
背景技術：
金蓮花為毛莨科植物金蓮花(Trollius chinensis Bunge)的干燥花，又有早金 蓮、金梅草、早地蓮、金芙蓉、金疙瘩各種別名。《本草綱目拾遺》中謂其“味苦，性寒，無毒”， 可“治口瘡，喉腫，浮熱牙宣，耳疼，目痛，明目，解嵐瘴”。金蓮花屬植物共25種，分布于北溫 帶及寒溫帶高山區域，我國有10余種，分布于東北、華北、西北、西南，夏季開花時采集，藥 用其花。金蓮花主要有效成分為黃酮類化合物，如牡荊苷、葒草苷等。金蓮花具有有清熱解 毒、抗菌消炎作用，民間用以治療扁桃體炎、急性中耳炎、急性結膜炎、急性淋巴管炎等。近 代藥理研究表明，金蓮花對綠膿桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌等均有明顯的抑制作用。噴霧干燥技術是一種在工業界被廣泛接受的干燥工藝。噴霧干燥法是利用霧化 器將藥物溶液分散為細小的霧滴，并在熱干燥介質(如熱空氣)中迅速蒸發溶劑形成干粉 的過程，干燥所得產品可以是粉狀或顆粒狀的。本實驗所用小型B-290型噴霧干燥儀按照 空氣和產品流共存的原理而工作，即被噴霧的產品和空氣具有相同的流動方向。這種小型 噴霧干燥儀具有一個集成式雙流體噴嘴，壓縮空氣用于將液體分散為細小液滴，液滴隨后 在圓桶中進行干燥。在噴霧干燥過程中，影響所得微粒形態的因素主要有溶液濃度、噴霧速 度、空氣流速及進出口溫度等。上世紀八十年代起，噴霧干燥技術有了很大的發展，在制藥、 食品及化工領域都有所應用。經噴霧干燥后的微粉圓整度好，粒徑分布窄，粉末蓬松且有良 好的流動性。吸入粉霧劑(dry powder inhalation, DPI)是將微粉化藥物與載體以膠囊、泡囊 或多劑量儲庫形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。肺吸入給 藥可以將治療藥物直接輸送到病灶區，減少了藥物在其他組織的分布，提高局部藥物濃度。 同定量吸入劑相比，因其靠主動呼吸吸入，克服了藥物釋放和吸入不協調的問題。吸入粉霧 劑的優點包括單劑量準確，生產效率高。國內市場上有定型的裝置，該裝置體積小，使用方 便，給藥無痛苦，適合病人不間斷使用，不使用氟利昂拋射劑，避免對大氣環境的污染。肺部 給藥吸收表面積大、吸收部位血流豐富、可避免肝臟首過效應以及上皮屏障薄、膜通透性高 等優點。而金蓮花主要有效成分為黃酮類化合物(葒草苷、牡荊苷)，黃酮類藥物通過口服 給藥給藥途徑給藥，生物利用度很低，肺部吸入給藥有利于提高黃酮類藥物的生物利用度。目前，尚未查閱到有關中藥提取物干粉吸入制劑的研究，故開發一種用于治療呼 吸道疾病的中藥提取物干粉吸入制劑具有極大的臨床意義和適用價值。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種制備工藝簡便的將金蓮花提取物制成膠囊 型干粉吸入劑，具有較高排空率和模擬肺部沉積率，并具有可控的釋放速率或(及)生物粘附性能。采用該方法制備的金蓮花提取物膠囊型粉霧劑具有流動性好、吸濕性低、易于霧化 等特點，希望能夠用于治療呼吸道感染或呼吸道炎癥。本發明金蓮花提取物粉霧劑的制備方法有以下3種1、內加糖類載體法制備金蓮花提取物粉霧劑(1)將適量金蓮花提取物、輔料與糖類輔料溶解于一定量的乙醇/水溶液中，攪拌 使之溶解。其中金蓮花提取物占固形物料的50% 100% (W/W)，輔料占固形物料的0% 50%，固形物料濃度為0. 2% 2% (W/V)，乙醇溶液濃度為30% 100%，糖類載體濃度為 0% 25%。輔料各類包括殼聚糖，HPMC，PVP，PEG，明膠。糖類輔料包括乳糖，甘露醇，葡 萄糖，蔗糖；(2)開啟噴霧干燥儀，將上述溶液置于噴霧干燥儀進料口處，以一定參數噴霧干燥 得到金蓮花提取物微粉。其中，噴霧干燥參數包括干燥溫度為60 130°C，循環泵功率為 50% 100%，進料速率為15% 40%，霧化空氣流量為330 1000L · H—1，霧化空氣壓力 為 0. 4 0. 6MPa ；(3)收集所得微粉，置于真空干燥箱中以一定條件進行干燥。其中，干燥參數為溫 度為40 60°C，干燥時間為12 48小時；(4)將所得微粉裝載于膠囊中，即得。其中，膠囊型號及種類為3#明膠或3#HPMC膠
^ ο2、外加糖類載體法制備金蓮花提取物粉霧劑(1)將適量金蓮花提取物與輔料溶解于一定量的乙醇/水溶液中，攪拌使之溶解。 其中金蓮花提取物占固形物料的50% 100% (W/W)，輔料占固形物料的0% 50%，固形 物料濃度為0. 2% 2. 0% (W/V)，乙醇溶液濃度為30% 100%，糖類載體濃度為0% 25%。輔料各類包括殼聚糖，HPMC，PVP，PEG,明膠；(2)開啟噴霧干燥儀，將上述溶液置于噴霧干燥儀進料口處，以一定參數噴霧干燥 得到金蓮花提取物微粉。其中，噴霧干燥參數包括干燥溫度為60 130°C，循環泵功率為 50% 100%，進料速率為15% 40%，霧化空氣流量為330 1000L · H—1，霧化空氣壓力 為 0. 4 0. 6MPa ；(3)收集所得微粉，置于真空干燥箱中以一定條件進行干燥。其中，干燥參數為溫 度為40 60°C，干燥時間為12 48小時；(4)取糖類輔料，經粉碎篩析或重結晶篩析后得糖類載體。其中，糖類輔料包括乳 糖/ 一水乳糖，甘露醇，葡萄糖/ 一水葡萄糖，蔗糖；(5)將所得微粉與糖類載體置于三維混合儀中，以一定條件進行三維混合。其中， 三維混合的強度為10 IOOr · mirT1，混合時間為0. 5 2小時；(6)將所得粉體裝載于膠囊中，即得。其中，膠囊型號及種類為3#明膠或3#HPMC膠

3、不加載體制備金蓮花提取物粉霧劑(1)將適量金蓮花提取物、輔料與致孔劑溶解于一定量的乙醇/水溶液中，攪拌使 之溶解。其中金蓮花提取物占固形物料的50% 100% (W/W)，輔料占畸形物料的0% 50%，致孔劑占固形物料的0% 30%，固形物料濃度為0. 25% 1. 25% (W/V)，乙醇溶液 濃度為30% 100%，糖類載體濃度為0^-25 ^輔料各類包括殼聚糖，HPMC，PVP，PEG，明膠。致孔劑為碳酸銨。(2)開啟噴霧干燥儀，將上述溶液置于噴霧干燥儀進料口處，以一定參數噴霧干燥 得到金蓮花提取物微粉。其中，噴霧干燥參數包括干燥溫度為60 130°C，循環泵功率為 50% 100%，進料速率為15% 40%，霧化空氣流量為330 1000L · H—1，霧化空氣壓力 為 0. 4 0. 6MPa ；(3)收集所得微粉，置于真空干燥箱中以一定條件進行干燥。其中，干燥參數為溫 度為40 60°C，干燥時間為12 48小時；(4)將所得微粉裝載于膠囊中，即得。其中，膠囊型號及種類為3#明膠或3#HPMC膠
^ ο本發明所制備的微粉，粒徑為1-100 μ m。本發明所制備的微粉，呈類球形或球形。本發明所制備的粉霧劑，金蓮花提取物占制劑重量的30% 85%。本發明所制備的粉霧劑，其特征在于糖類載體占制劑重量的15% 70%。本發明所制備的粉霧劑，粉體排空率為> 90%，有效部位沉積率> 15%。本發明成功制備了具有流動性好、有效部位沉積率較高的金蓮花提取物干粉吸入 劑，希望能夠用于治療呼吸道感染、呼吸道炎癥以及相關的呼吸道疾病。
具體實施例方式實施例1 內加糖類載體法制備金蓮花提取物粉霧劑將3. 25g金蓮花提取物，0. 5g HPMC，1. 25g乳糖溶于50%乙醇中，攪拌過夜使之成 澄清溶液。開啟噴霧干燥儀，調節噴霧干燥參數為干燥溫度為78°C，循環泵功率為100%， 進料速率為25%，霧化空氣流量為500L 霧化空氣壓力為0. 6MPa。將上述溶液置于噴 霧干燥進料口處，進行噴霧干燥。干燥過程結束后，收集所得微粉并轉移至真空干燥箱中， 以40°C干燥M小時。取干燥微粉，裝載于3#HPMC膠囊中，即得。實施例2 外加糖類載體法制備金蓮花提取物粉霧劑將3. 25g金蓮花提取物，1.75g HPMC，溶于50%乙醇中，攪拌過夜使之成澄清溶 液。開啟噴霧干燥儀，調節噴霧干燥參數為干燥溫度為78°C，循環泵功率為100%，進料速 率為25%，霧化空氣流量為500L · H—1，霧化空氣壓力為0. 6MPa。將上述溶液置于噴霧干燥 進料口處，進行噴霧干燥。干燥過程結束后，收集所得微粉并轉移至真空干燥箱中，以40°C 干燥M小時。取商品一水乳糖，研磨后過200目篩，收集所得乳糖粉體，與上述干燥微粉置 于三維混合儀中，以IOOr · HiirT1混合30min，裝載于3#HPMC膠囊中，即得。實施例3 不加糖類載體法制備金蓮花提取物粉霧劑將3. 25g金蓮花提取物，1.25g HPMC，0. 5g碳酸銨溶于50 %乙醇中，攪拌過夜使 之成澄清溶液。開啟噴霧干燥儀，調節噴霧干燥參數為干燥溫度為78°C，循環泵功率為 100%，進料速率為25%，霧化空氣流量為500L 霧化空氣壓力為0. 6MPa。將上述溶液 置于噴霧干燥進料口處，進行噴霧干燥。干燥過程結束后，收集所得微粉并轉移至真空干燥 箱中，以40°C干燥M小時。取干燥粉體，裝載于3#HPMC膠囊中，即得。實施例4 金蓮花提取物粉霧劑藥物含量的測定實驗精密稱取一定量微粉，加入50%乙醇適量，超聲振蕩使其徹底溶解，定容至10mL。取少量該溶液以12000r · HiirT1離心10分鐘，取上清液以HPLC測定其中葒草苷含量，計算 粉霧劑的藥物含量。實施例5 排空率的測定按照“氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑”(《中國藥典》，2010版二部，附錄I L)項下排空 率測定方法測定，實驗裝置為雙級液體采樣器(Twin Stage Impinger, TSI) 0取供試膠囊 1粒，內裝約30mg金蓮花提取物粉霧劑，精密度稱定(Wl)；將膠囊置入吸入裝置內，撳壓裝 置兩側按鈕，將膠囊打孔，開啟真空泵，吸入裝置經適宜橡膠接口與模擬喉部呈水平緊密相 接，以每分鐘30L · HiirT1的氣流抽吸8s，然后取出膠囊稱重(W2)，試凈殘留內容物，再分別 稱定重量(W3)。排空率(Emptying Rate, ER% )計算公式如下ER%= [(ffl-W2)/(ffl-W3)] X100%實施例6 體外沉積率的測定照吸入粉霧劑分頁測定方法(《中國藥典》2010版二部附錄X H)測定，實驗裝置同 TSI0測定方法為在一級接受瓶和二級接受瓶中分別加入7mL和30mL乙醇溶液(50% )作 為接受液；取膠囊1粒置于吸入器內，刺破膠囊后開啟真空泵，調節空氣流量至30L ^irT1, 8s后取下吸入器。將二級接受瓶內溶液定容至50mL，測定溶液中的金蓮花提取物含量，計 算有效沉積率。實施例7 體外溶出度的測定精密稱取金蓮花提取物原料藥、普通粉霧劑和多孔粉霧劑各約20mg，以蒸餾水為 釋放介質，微孔濾膜法測定藥物的溶解行為。將稱定的藥物分散于IOmL釋放介質中，恒溫 振蕩(37°C，IOOr · miiT1)，于預定時間點筆底取樣0. 5mL,隨即補加0. 5mL釋放介質，HPLC 測定藥物濃度并計算累積溶解百分率，繪制溶出度曲線。


附圖1金蓮花提取物微粉的掃描電鏡照片附圖 2 兩級玻璃碰撞器(Twin-stages Glass Impactor)附圖3排空率及有效部位沉積率實驗裝置示意圖附圖4金蓮花提取物微粉體外溶出度曲線附圖5碳酸銨對金蓮花提取物微粉體外溶出度的影響附圖6載體種類及加入方式對粉霧劑性能的影響附圖7碳酸銨對粉霧劑性能的影響
權利要求
1.一種金蓮花提取物干粉吸入劑，其特征在于由制劑重量的30 % 85 %的金蓮花提 取物微粉/高分子聚合物修飾金蓮花提取物微粉和微球重量的15% 70%的糖類載體組 成。可以采用噴霧干燥法制備微粉，然后與糖類載體混合；或將金蓮花提取物、高分子聚合 物、致孔劑及糖類載體共溶直接噴霧干燥的方法制備。所述的高分子材料包括CS、HPMC、 PVP, PEG和明膠，均為安全的藥用輔料，對人體影響較小；所述致孔劑為碳酸銨，在噴霧干 燥過程中受熱分解為水、二氧化碳和氨氣，不會在產品中殘留。
2.根據權利要求1所述的粉霧劑，其特征在于活性成分為金蓮花提取物，其主要有效 成分為葒草苷和牧荊苷；提取物在常溫下的水中表觀溶解度為(3. 5士0. l)mg-πιΓ1,乙醇中 的表觀溶解度為3士4.8)11^^1-1。該提取物吸濕性較弱，置于RH 75%環境中10天吸 濕增重為(10. 5 士0. 5)%0
3.根據權利要求1所述的金蓮花提取物，其特征在于其植物為毛茛科金蓮花屬植物， 拉丁名jTrollius Chinensis Bungle0該藥材以水提醇沉后，經HPD-450大孔吸附樹脂精 制，過程為過濾一上樣一水洗一10%乙醇洗脫一30%乙醇洗脫。該洗脫部位即為所選活性 部位。
4.根據權利要求1所述的金蓮花提取物微粉，其特征在于高分子材料包括CS、HPMC、 PVP, PEG和明膠CS的分子量< ；3500道爾頓，脫乙酰度> 90%，粘度50 800厘泊；HPMC K4M 的分子式為[C6HA (OH) x (OCH3) y ⑴CH2CH0HCH3) J n ；PVP 的分子式為(C6H9NO) n，K 值為 17 90，分子量約為5萬；PEG的分子式為H (OCH2CH2)nOH,分子量為2000 10000 ；明膠粘 度彡15. 0厘泊，pH為5.0 7.0。組成微粉的高分子輔料為上述中的一種或兩種及兩種以 上的混合物。
5.根據權利要求1所述的糖類載體，其特征在于為商品乳糖/一水乳糖、甘露醇、葡 萄糖/ 一水葡萄糖、蔗糖，經粉碎篩析或重結晶篩析而得，其粒徑小于150 μ m。
6.根據權利要求1所述的金蓮花提取物粉霧劑，其特征在于采用噴霧干燥法制備金 蓮花提取物微粉、(或)高分子聚合物修飾的金蓮花提取物微粉，再將微粉與糖類載體混 合；或將金蓮花提取物、高分子聚合物、糖類載體共溶解，噴霧干燥以直接制備粉霧劑；或 將金蓮花提取物(或與)高分子聚合物與致孔劑共溶，噴霧干燥以直接制備粉霧劑。其中 先制備微粉，再將微粉與糖類載體混合為優選方法。
7.根據權利要求6所述的噴霧干燥法，該方法包括下列步驟(1)將高分子聚合物或碳酸銨溶解在一定濃度的乙醇/水溶劑中，加入金蓮花提取物， 攪拌使之溶解形成澄清的溶液；(2)將形成的溶液置于噴霧干燥儀進料口，調節噴霧干燥儀，使溶液按一定參數噴出并 干燥為微粉；(3)干燥結束后收集所得微粉，置于真空干燥箱內以一定溫度干燥；(4)將干燥的微粉與糖類載體置于三維混合儀中，以一定強度進行混合；(5)將混合均勻的粉霧劑裝載入膠囊，即得。
8.根據權利要求7所述的方法，其中乙醇濃度為20% 100%(V/V)，物料濃度為 0.2% 2.0% (W/V)，高分子聚合物占固形物比例為0% 50% (W/W)，微粉與糖類載體的 比例為1 2 5 1 ；所選膠囊型號及種類為3#明膠或3#HPMC膠囊。
9.根據權利要求1所述的微粉，其特征在于粉體粒徑分布于1 100微米，優選1 20微米；金蓮花提取物占微粉重量的50 % 100 %。
10.權利要求1 9任一項所述的金蓮花提取物干燥吸入劑在制備用于治療呼吸道感 染和呼吸道炎癥等其呼吸道疾病的干粉吸入劑中的應用。
全文摘要
本發明公開了用于治療呼吸道感染與炎癥的金蓮花提取物干粉吸入劑及其制備方法。該種粉霧劑由金蓮花提取物，高分子材料殼聚糖(CS)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和/或明膠等，無機致孔劑碳酸銨以及糖類載體組成。它采用噴霧干燥法制備藥物或藥物與賦形劑混合物微粉，然后與相應糖類載體混合制成；微粉粒徑分布于100微米以下，大多數大小在1～20微米范圍內，膠囊排空率大于90％，以兩級玻璃碰撞器測定有效部位沉積率時，第二級沉積率大于15％，釋放時間持續2小時，12小時或24小時。該粉霧劑用于呼吸道感染及呼吸道炎癥的治療，能夠提高局部藥物濃度及相對生物利用度，提高治療效果并提高病人依從性。
文檔編號A61P11/00GK102133276SQ201110051770
公開日2011年7月27日 申請日期2011年3月4日 優先權日2011年3月4日
發明者劉江云, 崔京浩, 曹青日, 朱云峰 申請人:蘇州大學