專利名稱：：一種山莨菪堿干粉吸入劑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
：本發明具體涉及一種山莨菪堿干粉吸入制劑及其制備方法和應用，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：干粉吸入劑由于具有作用點直接、起效快、無肝首過效應、無胃腸道酶解作用、藥物用量小等優點，近年來得到了越來越多的關注。干粉吸入劑除了在呼吸系統疾病的診療中得到廣泛應用外，在其他領域疾病的治療中也發揮著日益重要的作用。有報道，將降鈣素制成經鼻干粉吸入劑給藥，用于降低體內血鈣含量[金芳等，中國醫藥工業雜志2007，38(3:>:200203]，或將胰島素制成干粉吸入劑，用于供l型糖尿病和部分需要用胰島素來控制血糖水平的2型糖尿病病人使用[藥學進展2007,31(1):4646]，或將芬太尼干粉吸入劑用于迅速有效緩解癌痛[曹菊，國外藥訊2007,3:1212]，或將托普霉素脂質體制成干粉吸入劑，用于治療急性肺部感染[BeaulacCetal，JDrugTarget1999，7(1):3341]，或將透明質酸鈉制成粉霧劑用于預防術后硬膜粘連[凌沛學等，中國藥學雜志2007，42(9):713714]，或將利巴韋林吸入粉霧劑用于治療病毒性肺炎[來慶勤等，中國藥理通訊2004,21(3》39]，或將重組人白介素-2干粉吸入劑用于腫瘤治療[湯胡等，藥物分析雜志2005,25(11):13601363]等。吸入粉霧劑正由一類局部給藥制劑向全身作用的劑型方向發展。氫溴酸山莨菪堿為白色結晶或結品性粉末，無臭。在水中極易溶解，在乙醇中易溶。熔點176°C181°C。化學名稱(±)-6卩-羥4基-lciH，5ciH-托烷-3a-醇托品酸酯的氫溴酸鹽，山莨菪堿是我國首先從茄科植物唐古特山莨菪中提取的一種生物堿，為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，主要用于治療感染中毒性休克、血管性疾患、各種神經痛、平滑肌痙攣和眩暈病，特別是用于緩解平滑肌痙攣，由于其療效確切，價格低廉，是臨床上常用的解痙劑。其臨床上使用藥物劑型有針劑、凍干劑和片劑。但是針劑和凍干劑的使用需要在醫院內使用，使用不方便，而片劑起效比較慢，不適合急性發作使用。山莨菪堿其他的研究還包括山莨菪堿軟膏劑的研究[康佳蘭，用于治療凍瘡和新生兒硬腫癥山莨菪堿軟膏及制備方法，CN1771951A]、山莨菪堿滴眼液治療近視眼患者[朱正鳴等，消旋山莨菪堿滴眼液，CN1899286A]、山莨菪減月旨質體[FenHwangetal，BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)1986，11:713716]，山莨菪堿的干粉吸入劑研究并未見有相關報道。山莨菪堿干粉吸入劑由于其起效快，藥物生物利用度高，并且使用較針劑方便，可以作為臨床上急性平滑肌痙攣的解痙之用，具有良好的臨床應用前景。
發明內容本發明的目的是提出一種山莨菪堿干粉吸入劑及其制備方法和應用。本發明的技術方案一、本發明的一種山莨菪堿干粉吸入劑一種山莨菪堿干粉吸入劑，其成分的重量百分比組成為如下山茛菪咸1100%賦形劑099%其中山莨菪堿為原形藥物或其藥學上可以接受的鹽，包括氫溴酸山莨菪堿、鹽酸山莨菪堿、硫酸山莨菪堿、馬來酸山莨菪堿、5富馬酸山莨菪堿、草酸山莨菪堿、檸檬酸山莨菪堿和琥珀酸山莨菪堿，山莨菪堿微粒體積平均粒徑是110pm，且山莨菪堿優選為氫溴酸山莨菪堿。其中賦形劑為乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素、淀粉、聚維酮、阿拉伯膠或羥丙甲纖維素中的一種或幾種，賦形劑微粒體積平均粒徑是10200|am。本發明的一種山莨菪堿干粉吸入劑，其成分的優選重量百分比組成為如下-山莨菪堿1070%賦形劑30卯％二、本發明的一種山莨菪堿千粉吸入劑的制備方法一種山莨菪堿干粉吸入劑，其制備方法包括如下步驟(1)山莨菪堿微粒及賦形劑顆粒粉體的制備取重量百分比組成為1100%的山莨菪堿用氣流磨粉碎，使藥物微粒體積平均粒徑是110prn;再取重量百分比組成為099%的賦形劑進行粉碎或制粒，使賦形劑顆粒粉體體積平均粒徑是10200[im;(2)—種山莨菪堿干粉吸入劑的獲得將步驟(O獲得的山莨菪堿微粒與賦形劑顆粒混合均勻，收集于明膠或塑料膠囊內或鋁塑的泡罩內或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置內，即得本發明一種山莨菪堿干粉吸入劑。三、本發明的一種山莨菪堿干粉吸入劑的應用一種山莨菪堿千粉吸入劑，可用于治療胃腸絞痛、膽道痙攣以及平滑肌解痙。本發明的技術效果一種山莨菪堿干粉吸入劑具有起效快，藥物生物利用度高，并且使用較針劑方便，可以作為臨床上急性平滑肌痙攣的解痙之用。具體實施例方式以下結合實施例進一步闡明本發明的內容，但并不限制本發明。本發明的一種山莨菪堿干粉吸入劑的含量、排空率、有關物質、流動性、引濕性、有效部位沉積量等理化性質測定方法如下排空率測定方法參照2005版中國藥典二部附錄粉霧劑排空率測定方法進行；有關物質測定方法采用高效液相色譜法，ZorbaODS為固定相，流動相甲醇-水-三乙胺(50:50:0.1，pH3.0)，檢測波長214nm，輔料對測定無影響，采用自身對照法-，藥物含量測定方法采用高效液相色譜法進行，色譜條件同有關物質測定方法，外標法定量；顆粒流動性采用休止角的方法評價；引濕性的測定參照2005版中國藥典二部附錄XIXJ藥物引濕性試驗指導原則進行；有效部位沉積量測定方法參照2005版中國藥典二部附錄XH干粉吸入劑粉霧粒分布測定法進行。實施例1本實施例氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑為泡囊型干粉吸入劑。以1000粒泡囊計，主藥山莨菪堿及輔料賦形劑成分的重量如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以制備1000粒為例，上述氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑的制備方法如下氫溴酸山莨菪堿用氣流磨粉碎，使藥物微粒體積平均粒徑是l10pm，備用；將羥丙甲纖維素、乳糖進行粉碎或制粒，選取粒徑在100400目賦形劑顆粒，備用；等量遞加法將氫溴酸山莨菪堿與賦形劑顆粒混勻，測主藥含量，合格后灌裝至泡囊內，即得泡囊型氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑。取實施例1所得的氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑樣品，對組成含量、排空率、有關物質、流動性、引濕性、有效部位沉積量等進行了研究，結果見下表l。表l氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑的理化性能指標指標名稱測試結果1組成含量藥物含量為標示量的卯110%2排空率10粒泡囊的排空率均大于90%3有關物質<0.5%4流動性2535°引濕性2.03.0Q/o6有效部位沉積量>45%實施例2本實施例氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑為儲庫型干粉吸入劑。以100劑量/瓶計，主藥山莨菪堿及輔料賦形劑的重量如下山莨菪堿氫溴酸山莨菪堿2g甘露醇2g賦形劑聚維酮0.2g阿拉伯膠0.lg以制備100劑量/瓶為例，上述氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑的制備方法如下氫溴酸山莨菪堿用氣流磨粉碎，使藥物微粒體積平均粒徑是l10pm,備用；甘露醇進行粉碎或制粒，選取粒徑在100400目賦形8劑顆粒，備用；等量遞加法將氫溴酸山莨菪堿與賦形劑顆粒混勻，測主藥含量，合格后以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置內，即得儲庫型氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑。實施例3本實施例氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑為泡囊型干粉吸入劑。以1000粒泡囊計，主藥山莨菪堿及輔料賦形劑的重量如下山莨菪堿氫溴酸山莨菪堿5g賦形劑乳糖20g以制備1000粒為例，上述氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑的制備方法如下氫溴酸山莨菪堿用氣流磨粉碎，使藥物微粒體積平均粒徑是l10)im，備用；將乳糖進行粉碎或制粒，選取粒徑在100400目賦形劑顆粒，備用；等量遞加法將氫溴酸山莨菪堿與賦形劑顆粒混勻，測主藥含量，合格后灌裝至泡囊內，即得泡囊型氫溴酸山莨菪堿千粉吸入劑。試驗實施例1取實施例1氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑樣品，考察其對動物呼吸道粘膜剌激性。受試動物為SD大鼠，體重250300g。將大鼠用乙醚麻醉后，通過氣管給與氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑5mg/kg，同時對照組給與不含藥的空白賦形劑，每天給藥一次，連續給藥7天，第八天將大鼠處死，解音lj，取出肺及氣管，比較給藥組及對照組肺表面有無出血點、肺不張或肺氣腫、氣管粘膜有無充血、紅腫等現象。結果表明，連續給藥7天，未見肉眼可見病變，大鼠解剖結果顯示，給藥組和對照組均未見氣管充血、紅腫；肺不張、肺氣腫和出血點等現象。對大鼠的肺及氣管刺激性試驗未見與藥物相關的刺激反應及癥狀。試驗實施例2取實施例1氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑樣品，考察其動物體內血藥濃度。受試動物為SD大鼠，體重250300g。給藥劑量5mg/kg，同時對照組注射給藥5mg/kg氫溴酸山莨菪堿溶液劑。給藥后分別在20、40、60、120、240及640分鐘取血lml，高氯酸沉淀血漿中的蛋白質，高速離心，取上清夜，高效液相色譜法進行血藥濃度檢測。測定結果見附圖l，由圖中可看出，氫溴酸山莨菪堿干粉吸入劑給藥后，動物體內有一定的血藥濃度，在給藥開始階段血藥濃度上升較快，具有作為急性平滑肌痙攣解痙的臨床用途。權利要求1、一種山莨菪堿干粉吸入劑，其特征在于其成分的重量百分比組成為如下山莨菪堿1～100％賦形劑0～99％2、如權利要求1所述的一種山莨菪堿干粉吸入劑，其特征在于其成分的優選重量百分比組成為如下山莨菪堿1070%賦形劑30卯％3、如權利要求1或2所述的一種山莨菪堿干粉吸入劑，其特征在于所述的山莨菪堿可采用山莨菪堿原形藥物、氫溴酸山莨菪堿、鹽酸山莨菪堿、硫酸山莨菪堿、馬來酸山莨菪堿、富馬酸山莨菪堿、草酸山莨菪堿、檸檬酸山莨菪堿或琥珀酸山莨菪堿；所述的賦形劑可采用乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素、淀粉、聚維酮、阿拉伯膠或羥丙甲纖維素中的一種或幾種。4、如權利要求1或2所述的一種山莨菪堿干粉吸入劑，其特征在于所述的山莨菪堿是氫溴酸山莨菪堿。5、如權利要求1或2所述的一種山莨菪堿干粉吸入劑，其特征在于所述的山莨菪堿微粒體積平均粒徑是110)im，賦形劑顆粒粉體體積平均粒徑是1020(Vm。6、一種如權利要求1或2所述的一種山莨菪堿干粉吸入劑，，其特征在于其制備方法包括如下步驟.-(1)山茛菪堿微粒及賦形劑顆粒粉體的制備取重量百分比組成為1100%的山莨菪堿用氣流磨粉碎，使藥物微粒體積平均粒徑是l10pm;再取重量百分比組成為099%的賦形劑進行粉碎或制粒，使賦形劑顆粒粉體體積平均粒徑是10200,;(2)—種山莨菪堿干粉吸入劑的獲得將步驟(1)獲得的山莨菪堿微粒與賦形劑顆粒混合均勻,收集于明膠或塑料膠囊內或鋁塑的泡罩內或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置內，即得本發明一種山莨菪堿干粉吸入劑。7、如權利要求1或2所述的一種山莨菪堿干粉吸入劑，其特征在于可用于治療胃腸絞痛、膽道痙攣以及平滑肌解痙。全文摘要本發明公開一種山莨菪堿干粉吸入劑及其制備方法和應用，屬于藥物制劑領域。該干粉吸入劑組成的重量百分比組成為1～100％的山莨菪堿和重量百分比組成為0～99％的賦形劑。其制備方法即將山莨菪堿用氣流磨粉碎成粒徑為1～10μm的微粒；賦形劑進行粉碎或制粒，使賦形劑微粒體積平均粒徑是10～200μm；后將獲得的山莨菪堿與賦形劑粉體混勻后，收集于明膠或塑料膠囊內或鋁塑的泡罩內或以儲庫形式包含在多劑量干粉吸入裝置內，即得本發明的一種山莨菪堿干粉吸入劑。本發明的一種山莨菪堿干粉吸入劑，可用于治療胃腸絞痛、膽道痙攣以及平滑肌解痙，具有起效快，藥物生物利用度高，并且使用較針劑更為方便。文檔編號A61K9/72GK101548952SQ20091005079公開日2009年10月7日申請日期2009年5月8日優先權日2009年5月8日發明者劉哲鵬,楊世霆申請人:上海理工大學