專利名稱：一種合成1－乙酰基－4－(4－羥基苯基)哌嗪的方法
技術領域：
本發明涉及化合物合成方法，特別是涉及一種合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的方法。
背景技術：
酮康唑(Ketoconazole)為高效低毒、口服有效的廣譜抗真菌藥物，其關鍵中間體之一是1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪。
Heeres.J等(1982年)在美國專利US4358449中公開了有關酮康唑及其類似物和中間體的合成方法，1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成方法大體如下N-(4-羥基苯基)哌嗪二氫溴酸鹽33.8份，醋酐11.2份，K2CO342份，1，4-二氧六環300份，攪拌回流3天，過濾蒸發溶劑，固體經過處理得產品5.7份，產物mp為181.3℃，收率約27％。由于該方法產率低、處理過程繁瑣，1988年林寒芬等(醫藥工業，1988，1975)用鹵代烷和水為混合溶劑，將4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽在攪拌下加堿和醋酐室溫下反應數小時分得粗品，乙醇精制即可得產品，產物mp為180-181℃，收率約72％。但是，應用該方法制備時，室溫反應4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽易于兩端酰化，副產物難于除去。
另外，按文獻(Prelog V等collect Czech Chem.Commun 1975，40220；1934，6211；Poll CB等J.Org Chem.1958，231333)作為原料的4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的合成包括如下步驟由二乙醇胺和48％HBr加熱先溴化成二溴乙基氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后用48％HBr脫去甲基而合成4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。
發明內容
本發明的目的是提供一種簡便、經濟并且收率較高的合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的方法。
本發明所提供的方法，是向4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿和醋酐進行反應得到產物。
其中，所述加入堿和醋酐進行反應的步驟包括(1)在冷卻攪拌下向所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿至溶液pH接近中性，然后加入醋酐及再加入堿；(2)攪拌反應20-40min，調節溶液pH8-9；(3)加熱到90-100℃回流反應1-2h。
步驟(1)所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽、所述加入堿、所述醋酐與所述再加入堿的重量份數比為1∶0.5-0.7∶1∶0.5-0.7。調節4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液pH值所用的堿，和與醋酐同時加入到反應體系中的堿，可以相同，也可以不同，通常可選用碳酸鉀或碳酸鈉等。
所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽∶水∶醇的重量份數比為1∶1.5∶4-8；常用醇為甲醇、乙醇或丙醇。
所用的4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽可以購買得到，也可以采用下述方法合成先由二乙醇胺和40％HBr加熱回流溴化生成二溴乙基氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后再用40％HBr加熱回流脫去甲基合成所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。采用該方法制備4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽能減少所用HBr濃度和用量，能降低成本，減少污染。
本發明以醇作為4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽制備1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的乙酰化溶劑，能減少或避免產生副產物，提高產品得率和純度；采用40％HBr代替現有技術中48％HBr來制備反應原料4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，能降低成本，減少污染。本發明制備過程簡單，產率高，能達到80％以上。
具體實施例方式
本發明中，采用如下反應式合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪 實施例1、1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成1、合成二溴乙基胺氫溴酸鹽在2000ml三口燒瓶中加入二乙醇胺194ml(210g，2.0mol)，在冷卻攪拌下滴加40％HBr1050ml(約2.5小時加完)，將反應瓶裝上分餾柱(高35cm)然后加熱至120-130℃，餾出生成的水(40小時收集500ml)。提高溫度至140-150℃蒸出過量的氫溴酸(bp124℃)至反應液呈稠狀，稍冷后加丙酮攪勻，冷后析出晶體，濾集后用丙酮洗，抽干得319.7g(收率51.2％)，產物mp166-170℃。濾液減壓濃縮，析出結晶，經丙酮重結晶得產物二溴乙基胺氫溴酸鹽27.5g，其mp142-148℃。
2、合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽在反應瓶中加入二溴乙基胺氫溴酸鹽15.6g(0.05mol)加少許甲醇，然后加正丁醇40ml加熱溶解，再加對氨基苯甲醚6.19g(0.05mol)，于110℃左右攪拌回流6h，在繼續加熱和攪拌下分次加入無水碳酸鈉粉5.2g，加熱攪拌反應6h，稍冷后將溶液傾出，在冰冷下結晶，濾集晶體用冷丙酮洗滌，得產物4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽7g，其mp216-222℃。瓶內固體用水精制除去無機鹽也能獲得產物，合計約8g以上(收率60-66％)，產品mp218-219℃。
3、合成4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽反應瓶中加入回收40％HBr300ml及4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽39g(0.143mol)，裝上分餾柱(高35cm)加熱回流，緩緩餾出水約88ml，再提高溫度至124℃持續蒸鎦6h，然后將反應液減壓濃縮至稠狀，稍冷后加丙酮50ml，搖勻、冷卻，濾集結晶用丙酮洗滌得產物4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽38g(收率78.6％)，其mp280℃(分解)。
4、合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪反應瓶中加入4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽10.5g(0.031mol)，加水15ml溶解后加乙醇60ml，在冰冷攪拌下分次加入碳酸鉀粉至CO2氣體減少后加醋酐9.6ml，碳酸鉀粉6.3g，攪拌30min；然后調節反應液至pH8-9，加熱到90-100℃回流反應2小時，冷卻后結出固體，水洗至中性得產物1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪，其熔點mp180-182℃，產率85％以上。樣品經乙醇重結晶后其mp190-193℃。
以苯-丙酮(0.6∶0.4)為展開劑對產物進行薄層層析，其Rf值為0.82；元素分析C12H16N2O2計算值(％)C65.45，H7.27，N12.73；實測值(％)C65.60，H7.44，N12.58；紅外光譜IR(KBr)cm-13150(寬中強，締合OH)，2960，2920，1360(CH3)，1620(強，NCOCH3中C＝O)，1575，1500，1470(Ar環)。
證明所得產物正確。
實施例2、1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成采用與實施例1步驟4相同的方法，其中，用100ml甲醇代替乙醇，用5.25g碳酸鈉代替碳酸鉀，其余反應物及用量均不變；在90-100℃回流反應1小時后得到產物，產率80％，產物熔點mp186-192℃。
實施例3、1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的合成采用與實施例1步驟4相同的方法，其中，用80ml丙醇代替乙醇，碳酸鉀用量為7.35g，其余反應物及用量均不變；在90-100℃回流反應1小時后得到產物，產率80％，產物熔點mp在190℃左右。
權利要求
1.一種合成1-乙酰基-4-(4-羥基苯基)哌嗪的方法，是向4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿和醋酐進行反應得到產物。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述加入堿和醋酐進行反應的步驟包括(1)在冷卻攪拌下向所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿至溶液pH接近中性，然后加入醋酐及再加入堿；(2)攪拌反應20-40min，調節溶液pH8-9；(3)加熱到90-100℃回流反應1-2h。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟(1)所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽、所述加入堿、所述醋酐與所述再加入堿的重量份數比為1∶0.5-0.7∶1∶0.5-0.7。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述加入堿和/或所述再加入的堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
5.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽∶水∶醇的重量份數比為1∶1.5∶4-8。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述醇為甲醇、乙醇或丙醇。
7.根據權利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽先由二乙醇胺和40％HBr加熱回流溴化生成二溴乙基胺氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后再用40％HBr加熱回流脫去甲基合成所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽先由二乙醇胺和40％HBr加熱回流溴化生成二溴乙基胺氫溴酸鹽，再與對氨基苯甲醚在堿中環化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，然后再用40％HBr加熱回流脫去甲基合成所述4-羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽。
全文摘要
本發明公開了一種合成1－乙酰基－4－(4－羥基苯基)哌嗪的方法，涉及化合物合成方法。本發明所提供的方法，是向4－羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽的醇水溶液中加入堿和醋酐進行反應得到產物。本發明以醇作為4－羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽制備1－乙酰基－4－(4－羥基苯基)哌嗪的乙酰化溶劑，能減少或避免產生副產物，提高產品得率和純度；采用40％HBr代替現有技術中48％HBr來制備反應原料4－羥基苯基哌嗪二氫溴酸鹽，能降低成本，減少污染。本發明制備過程簡單，產率高，能達到80％以上。
文檔編號C07D295/16GK1616440SQ200410080520
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月30日 優先權日2004年9月30日
發明者李魯, 童曾壽 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所