專利名稱：一種(r)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法
技術領域：
本發明屬合成血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)中間體的制備領域，特別是涉及一種 (R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法。
背景技術：
(R)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酯是合成血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類治療高血壓和 充血性心力衰竭(CHF)藥物的重要中間體。特別是用于依那普利(Enalapril)、苯那普利 (Benazepril)、地拉普利(Delapril)、喹那普利(Quinapril)、賴諾普利(Lisinapril)、西拉普利 (Cilazapril)、雷米普利(Ramipril)、莫西普禾U(Moexipril)、咪達普利(Imidapril)、螺普利 (Spirapril)、噴哚普利(Indolapril)、阿拉普利(Alacepril)等血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) 的合成。
1992年日本專利(JP04200391)報道消旋的4-苯基-2-羥基丁酸經脂肪酶拆分可得到 (R)-4-苯基-2-羥基丁酸和(S)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酉旨，收率19%，光學純度達97Xe.e。 1995 年Chadha, A.等人在Tetrahedron Lett. 1995， 6(3)， 651頁也報道了消旋的4-苯基-2-羥基丁酸 經脂肪酶拆分可得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸和(S)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酯，光學純度達到99 %e.e。 1992年日本專利(JP05335886)用由L. Dextranicum IFO 27310產生的酶Leuconostoc 在NADPH存在下，于磷酸鹽緩沖溶液中不對稱還原4-苯基-2-氧代丁酸為(R)-4-苯基-2-羥 基丁酸，收率68%。同年日本專利(JP0471494)也用酶法還原4-苯基-2-氧代丁酸為(R)-4-苯 基-2-羥基丁酸，光學純度達100%e.e，收率95%。 1993年，世界專利(W09313215)用乳酸 脫氫酶還原4-苯基-2-羥基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，光學純度達97^e.e。同年日本 專利(JP05192190)用微生物水解消旋的4-苯基-2-羥基丁腈得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，光 學純度95%e.e。 1989年的歐洲專利(EP329156)用光學純的1-對甲基苯基乙胺和N-羥乙基 苯乙胺分別拆分消旋的4-苯基-2-羥基丁酸，收率61%，光學純度99^e.e。 1991年西班牙 專利(ES2019241)和1993年的西班牙專利(ES2035800)都用廉價的氯霉素中間體拆分消旋的 4-苯基-2-羥基丁酸得(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。但該方法很難重復。2000年，Bachvall, J-E 等人在Org. Lett. 2000， 2(8)， 1037頁報道了用手性釕絡合物動力學拆分a -羥基酸酯，但該 法不適合4-苯基-2-羥基丁酸的拆分，光學純度僅18%e.e。 1987年，Yamamoto,H.等在J. Med. Chem. 1987， 30(11), 1984頁報道了將4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸制成手性的孟醇，再經鈀碳不 對稱誘導還原合成(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，三步總收率25%。但孟醇價格很貴。1993年， Pedrosa，R.等人在Tetrahedron Lett. 1993， 34(51)， 8325葉也報道了用手性誘導合成(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，收率64%，光學純度94^e.e。同年，汽巴公司的Blaser, H.U.等在Stud. Surf. Sci. Catal. 1993, 78,139頁報道用非均相催化劑氫化還原4-苯基-2-氧代丁酸乙酯得至!](11)-4-苯基-2-羥基丁酸乙酯，光學純度只有80^e.e。 1992年日本專利(JP0418050)在L-脯氨酸的 存在下，用硼氫化鈉還原4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸得到(R)-4-苯基-2-羥基-3-丁烯酸，收率 73%，光學純度94%.進一步催化氫化得到(11)-4-苯基-2-羥基丁酸。
2002年中國專利(CN1370767)報道了用D-蘋果酸為原料，經羥基保護脫水成酸酐，經 傅克反應得到(R)-4-苯基-4-氧代-2-羥基丁酸，再經氫化還原得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。 但D-蘋果酸價格昂貴。
但迄今為止簡單通用、操作便利、成本低、選擇性高的合成技術路線，便于工業化生 產(R)-4-苯基-2-羥基丁酸還有待進一步研究。
發明內容
本發明所要解決得技術問題是提供一種(R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法，本方法簡 單實用，操作簡便，所用原材料來源廣泛，成本低，收率高，產品光學純度達到99%e.e 以上，具有很好的工業化前景。
本發明的一種(R)-4-苯基-2-羥基丁酸的合成路線，如下
本發明上述合成路線具體為
1.對4-苯基-1-丁烯進行氧化，溴化生成1-溴-4-苯基-2-丁醇； 2.1-溴-4-苯基-2-丁醇在堿性條件下關環生成4-苯基-1,2-環氧丁垸;3. 領用環氧水解酶將消旋4-苯基-l，2-環氧丁垸拆分得到(R)-4-苯基-l，2-丁二醇；
4. 用硝酸對(R)-4-苯基-l,2-丁二醇氧化，得到(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。 本發明的一種(R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法，包括
(1) 將4-苯基-l-丁烯、氯酸鈉(NaC103)、適量的水加入反應瓶，攪拌，加熱至50 IO(TC，然后滴加溴化鈉的和濃硫酸的混合水溶液，在1 5小時滴加完畢，繼續反應1 5 小時，自然冷卻至室溫后倒入分液漏斗，分出下層油狀物，得到產物4-苯基-卜溴-2-丁醇，
其物料的重量配比為4-苯基-1-丁烯氯酸鈉(NaC103):溴化鈉濃硫酸=1~5 : 1 3: l 3: 1 4;
(2) 上述所得的4-苯基-l-溴-2-丁醇不需純化，直接加入20%的燒堿水溶液，在30 6(TC下攪拌反應2 8小時，冷卻至室溫，靜置分層，分出上層產品，得到產物4-苯基-1,2-環氧丁烷，高真空蒸餾純化，產品純度達到98%以上，其物料摩爾配比為4-苯基-1-溴-2-
丁醇燒堿=1 3: 1;
(3) 4-苯基-l,2-環氧丁烷按中國專利ZL2005 1 0023852.3方法，進行適當修改后拆分 得到(R)- 4-苯基-l,2-丁二醇。具體操作過程是將4-苯基-l,2-環氧丁垸，環氧水解酶 ECU1040 (保藏號:CGMCC No 1292 ，保藏日期2005年1月17日)投入反應瓶，0 l(TC下加入水，反應10 40小時后，停止反應，減壓蒸餾出未水解的4-苯基-l,2-環氧丁 烷后，繼續高真空蒸熘出(R)- 4-苯基-1,2-丁二醇；其反應的物料重量配比為4-苯基-1,-2-
環氧丁烷環氧水解酶水二l: 0.5 2: 1 4;
(4) 在反應瓶中加入濃硝酸，0 6(TC下，分批加入(R)- 4-苯基-l,2-丁二醇，加畢， 保溫反應30 72小時，高壓液相色譜分析原材料反應完全后終止反應；減壓蒸餾出過量 的硝酸，瓶底殘留物用水稀釋后用乙酸乙酯提取3-5次，再減壓蒸餾回收乙酸乙酯溶劑， 瓶底固體用甲苯重結晶得(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，反應的物料重量配比是(R)-4-苯基-l，2-丁二醇濃硝酸=1: 4 10。
有益效果
本方法簡單實用，操作簡便，所用原材料來源廣泛，成本低，收率高，產品光學純度
達到99%e.e以上，具有很好的工業化前景。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而 不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明所述的內容之后，本領域技術人 員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定
5的范圍。
實施例1
(1) 將4-苯基-l-丁烯66g(0.5mo1)、氯酸鈉(NaClO3)26.6g(0.5mo1)、 100g水加入反應 瓶，攪拌，加熱到85 90°C，然后滴加51.4g溴化鈉(0.5mol)和濃硫酸25ml,水200ml的混 合溶液。3.5小時滴加完畢。繼續反應1.5小時，自然冷卻至室溫后倒入分液漏斗，分出下 層油狀物，得到產物4-苯基-l-溴-2-丁醇粗品約110g。產品不用純化，直接使用到下部反 應。
(2) 上述所得的110g4-苯基-l-溴-2-丁醇粗品，直接加入到120克20%的燒堿水溶液， 在30 35。C下攪拌反應4小時，冷卻至室溫，靜置30分鐘分層。分出上層產品。高真空 蒸餾純化，得到無色透明液體產物4-苯基-1,2-環氧丁烷63克，產品純度達到98%以上。 兩部收率約85% (對4-苯基-l-丁烯)。
(3) 將74克4-苯基-l，2-環氧丁烷與1克環氧水解酶ECU1040 (保藏號:CGMCC No 1292 ，保藏日期2005年1月17日)投入反應瓶，冰水浴冷卻到0 5"下，滴加50克 水。控制溫度不超過5。C。滴畢，撤掉冰水浴，自然升溫至室溫。繼續反應30小時，停止 反應。減壓蒸餾出未水解的低手性的(S)-4-苯基-l,2-環氧丁烷后，繼續高真空蒸餾出(R)-4-苯基-l,2-丁二醇32克，冷卻后結為白色固體。化學純度96%,光學純度99Me.e。收率77 %。
(4) 濃硝酸360克，投入500ml的反應瓶，室溫攪拌下，分批加入32克(11)-4-苯基-1,2-丁二醇。控制反應溫度不超過35'C。加畢，保溫反應48小時。高壓液相色譜分析原材料 反應完全后終止反應。減壓蒸餾出過量的硝酸，瓶底殘留物用50ml水稀釋后用30ml乙酸 乙酯提取3次。合并提取液，無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸餾回收乙酸乙酯溶劑。瓶底固 體用601111甲苯重結晶得(11)- 4-苯基-2-羥基丁酸31克，化學純度98以上％，光學純度99 %e.e。收率88.5%。
權利要求
1. 一種(R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法，包括(1)將4-苯基-1-丁烯、NaClO3、水加入反應瓶，攪拌，加熱至50～100℃，然后滴加溴化鈉和濃硫酸的混合水溶液，在1～5小時滴加完畢，繼續反應1～5小時，自然冷卻至室溫后倒入分液漏斗，分出下層油狀物，得到產物4-苯基-1-溴-2-丁醇，其物料的重量配比為4-苯基-1-丁烯NaClO3溴化鈉濃硫酸＝1～51～31～31～4；(2)上述所得的4-苯基-1-溴-2-丁醇不需純化，直接加入20％的燒堿水溶液，在30～60℃下攪拌反應2～8小時，冷卻至室溫，靜置分層，分出上層產品，得到產物4-苯基-1，2-環氧丁烷，高真空蒸餾純化，產品純度達到98％以上，其物料摩爾配比為4-苯基-1-溴-2-丁醇燒堿＝1～31；(3)將4-苯基-1，2-環氧丁烷，環氧水解酶ECU1040投入反應瓶，0～10℃下加入水，反應10～40小時后，停止反應，減壓蒸餾出未水解的4-苯基-1，2-環氧丁烷后，繼續高真空蒸餾出(R)-4-苯基-1，2-丁二醇；其反應的物料重量配比為4-苯基-1，-2-環氧丁烷∶環氧水解酶水＝10.5～21～4；(4)在反應瓶中加入濃硝酸，0～60℃下，分批加入(R)-4-苯基-1，2-丁二醇，加畢，保溫反應30～72小時，高壓液相色譜分析原材料反應完全后終止反應；減壓蒸餾出過量的硝酸，瓶底殘留物用水稀釋后用乙酸乙酯提取3-5次，再減壓蒸餾回收乙酸乙酯溶劑，瓶底固體用甲苯重結晶得(R)-4-苯基-2-羥基丁酸，反應的物料重量配比是(R)-4-苯基-1，2-丁二醇濃硝酸＝14～10。
全文摘要
本發明涉及一種(R)-4-苯基-2-羥基丁酸的制備方法，包括將4-苯基-1-丁烯進行溴醇化反應得到4-苯基-1-溴-2-丁醇，然后在堿性條件下關環得到4-苯基-1，2-環氧丁烷，利用環氧水解酶ECU1040對4-苯基-1，2-環氧丁烷進行拆分得到(R)-4-苯基-1，2-丁二醇；最后用濃硝酸對(R)-4-苯基-1，2-丁二醇氧化得到目標產物(R)-4-苯基-2-羥基丁酸。本方法簡單實用，操作簡便，所用原材料來源廣泛，成本低，收率高，產品光學純度達到99％e.e以上，具有很好的工業化前景。
文檔編號C07C59/48GK101462947SQ20091004486
公開日2009年6月24日 申請日期2009年1月5日 優先權日2009年1月5日
發明者敏 方, 李海林, 王世運 申請人:上海柏鼎醫藥技術有限公司