專利名稱：：群多普利拉的制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物化學領域，具體說，涉及群多普利拉的制備方法。技術背景近年來，血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑在高血壓、心肌缺血、心力衰竭、左心室肥厚、動脈粥樣硬化、腎功能不全等多種疾病的防治中正發揮著越來越重要的作用。群多普利(Trandolapril)(I)是由德國的RoussdUclaf公司開發，法國的Sanofi-Aventis公司生產的一種長效的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)，1993年在法國上市，用于治療高血壓，充血性心衰和心肌梗塞。群多普利是一個前體藥物(Prodrug)，口服吸收后在體內經水解生成活性的二元羧酸群多普利拉(Trandolaprilat)(n)，其化學名為(2S,3aR，7aS)-l-[(2S)-2-[[(lS)-l-(羧基)-3-苯丙基]氨基]-l-氧代丙基]八氫-lH-吲哚-2-羧酸。III歐洲藥典關于群多普利的記載中明確指出需要控制群多普利拉含量不超過0.1%。因此需要合成群多普利拉作對照藥，檢測群多普利的純度。US4933361中報道的群多普利拉的制備方法是群多普利在氫氧化鉀中反應后，用鹽酸調pH為4.0，蒸干，剩余物乙酸乙酯提取，濾掉不溶物，然后蒸干乙酸乙酯，異丙醚結晶，過濾得群多普利拉。無收率和純度報道。該方法操作繁瑣。
發明內容為解決現有技術中沒有方便地制備群多普利拉的方法的技術問題，本發明的發明人對制備步驟進行了一系列的研究。結果發現，群多普利在堿中完全反應后，只需通過調節pH，就有群多普利拉直接從反應液中析出(見表l)，從而大大地簡化了群多普利拉的制備。表1pH值對群多普利拉析出量的影響pH值432.72.4群多普利拉的析出量無》i增多減少無在此基礎上，我們對pH為3.552.55這個范圍進行了進一步研究(見表2)。表2pH值對群多普利拉收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>因此，本發明提供一種群多普利拉的制備方法，使群多普利在堿中完全反應，然后用酸將反應液的pH調至2.553.55，析出群多普利拉，過濾、烘干即得。優選地，將所述pH調至2.83.2，更優選地，將所述pH調至2.93.1，最優選地，將所述pH調至3.0。所述的堿優選為氫氧化鈉，所述的酸優選為鹽酸。相對于現有技術，本發明方法的優點如下1.操作步驟簡單易行；2.收率較高；3.有機溶劑使用減少，降低成本，保護環境。具體實施方式實施例14.0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml，溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為3.0，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體3.2g，收率85.6%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，％):C65.43(65.65)，H7.65(7.51)，N6.68(6.96)。MS(m/z):403(M+l)+，425(M+Na)+。實施例24.0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml，溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為3.2，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體2.4g，收率63.2%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，％):C65.53(65.65)，H7.63(7.51)，N6.58(6.96)。MS(m/z):403(M+l)+，425(M+Na)+。實施例34.0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml，溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為2.8，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體2.5g，收率67.2%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，%):C65,40(65.65)，H7.60(7.51)，N6.69(6.96)。實施例44.0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml，溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為2.6，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體0.5g，收率13.4%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，%):C65.63(65.65)，H7.65(7.51)，N6.78(6.96)。實施例54.0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml，溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為2.55，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體0.1g，收率2.7%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，％):C65.60(65.65)，H7.60(7.51)，N6.68(6.96)。實施例64,0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml,溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為3.5，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體0.6g，收率15.4%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，％):C65.53(65.65)，H7.45(7.51)，N6.78(6.96)。實施例74.0g(9mmo1)群多普利中加入20ml水和4mol/L氫氧化鈉40ml，溶清，攪拌2.5小時，TLC顯示反應完全，滴加2mol/L鹽酸調pH為3.55，過濾出析出的白色固體，烘干得白色固體0.1g，收率2.7%。元素分析(C22H30N2O5)實測值(計算值，％):C65.47(65.65)，H7.55(7.51)，N6.69(6.96)。權利要求1.群多普利拉的制備方法，使群多普利在堿中完全反應，然后用酸將反應液的pH值調至2.55～3.55，析出群多普利拉，過濾、烘干即得。2.如權利要求1所述的制備方法，其中所述的pH值調至2.83.2。3.如權利要求2所述的制備方法，其中所述的pH值調至2.93.1。4.如權利要求3所述的制備方法，其中所述的pH值調至3.0。5.如權利要求1所述的制備方法，其中所述的堿為氫氧化鈉。6.如權利要求1所述的制備方法，其中所述的酸為鹽酸。全文摘要本發明公開了一種群多普利拉的制備方法，使群多普利在堿中完全反應，然后用酸將反應液的pH值調至2.55～3.55，析出群多普利拉，過濾、烘干即得。該方法操作步驟簡單易行，收率較高，有機溶劑使用減少，降低成本，保護環境。文檔編號C07D209/00GK101302185SQ200710040420公開日2008年11月12日申請日期2007年5月8日優先權日2007年5月8日發明者時惠麟,李小奎,李建華,鐘靜芬,黃文鋒,龔欠林申請人:上海醫藥工業研究院