四氫噠嗪酮衍生物及害蟲防除劑的制作方法

專利名稱：四氫噠嗪酮衍生物及害蟲防除劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型的3(2H)-四氫噠嗪酮衍生物及以此衍生物為有效成分的除蟲劑。
以下的專利與本發明的內容有關。
歐洲專利公報第0088384號歐洲專利公報第0134439號歐洲專利公報第0183212號歐洲專利公報第0199281號歐洲專利公報第0210647號歐洲專利公報第0193853號歐洲專利公報第0232825號歐洲專利公報第0302346號以上的專利所包含的周知化合物可用如下的一般結構式表示。
這些專利的特點是，在歐洲專利公報第0088384號，第0134439號，第0183212號，第0199281號和第0232825號中，Y′是氧原子或硫原子，A′是鹵素等取代基。而在歐洲專利公報第0210647號中則以R′是烯丙基為特點，在歐洲專利公報第0302346號中以R′是被鹵素原子取代的烷基等取代基為特點。在歐洲專利公報0193853號中Y′是氮原子或氧原子，A′是鹵素等取代基。本發明的化合物則是與這些先有技術不同的新型化合物。
本發明是由通式〔Ⅰ〕所表示的3(2H)-四氫噠嗪酮衍生物及作為有效成分含有1種或2種以上該衍生物的害蟲防除劑。
式中，R代表被碳原子數是3～8的環烷基取代的碳原子數為1～4的烷基，被可取代的苯基取代的碳原子數為1～4的烷基，或被可取代的雜環基取代的碳原子數為1～4的烷基。
R′代表氫原子，鹵素原子，碳原子數為1～4的烷氧基或羥基。
J代表
或者碳原子數是1～3的鹵代烷基。其中，R2、Rc、Rd及Re分別獨立代表氫原子或者碳原子數為1～4的烷基，Rf代表氫原子、碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為2～8的鏈基、碳原子數為3～8的環烷基、可被取代的苯基或者可取代的雜環基。
X代表-O-、-S-、-NH-或
基(Rg代表碳原子數為1～4的烷基)，Hal代表鹵素原子，Q代表可取代的苯基、可取代的萘基或可被取代的雜環基。
本發明的提出人發現以通式〔Ⅰ〕表示的本發明的化合物具有出色的害蟲防除作用。
以通式〔Ⅱ〕表示的周知化合物具有很強的殺蟲、殺螨、殺線蟲、殺菌活性，殺蟲范圍廣，藥效快等特點，但本發明的化合物具有阻止害蟲變態的作用，所以藥效較慢。此外，本發明的化合物能夠以極低的藥劑濃度對各種害蟲發揮效力。對象害蟲例如雙斑葉蟬、稻褐飛虱、紅蚜蟲、菜螟、斜紋夜蛾、棉紅蜘蛛、桔紅蜘蛛、神澤葉螨等農業害蟲，庫蚊屬、家蠅、搖蚊屬、小蠊屬、螞蟻、跳蚤、虱等衛生害蟲，米象、赤擬谷盜、干果斑螟等糧倉害蟲，白蟻等建筑物害蟲，螨蟲、跳蚤、虱子等家畜害蟲，粉螨屬，表皮螨蟲、甲螨蟲等室內塵性螨蟲，蛞蝓、蝸牛等軟體動物。即本藥物能夠有效地防除直翅屬、白蟻屬、半翅屬、鱗翅屬、鞘翅屬、膜翅屬、雙翅屬及螨蟲、虱類等害蟲。
對于害蟲的藥效在后面的生物試驗例中詳述。
在上述通式〔Ⅰ〕的J中，當Q是可取代的苯基、可取代的萘基或可取代的環烷基時，其取代基可以是鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、亞甲二氧基、鹵代亞甲二氧基、烷硫基、鏈烯硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、環烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、烷氨基、烷羰基氨基、硝基、氰基、羥基、烷羰基、烷氧基羰基、羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳羰基、芳基亞甲氧基、芳氧基甲基、芳基亞甲基羰基、未被取代或已被取代的吡啶氧基、羥基烷基、烷羰氧基烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、烷羰基烷基、烷氧基羰烷基、氰基烷基、鹵代烷羰基等。
上述通式〔Ⅰ〕的J中，當Q是雜環基時，其雜環可以是噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、四氫噻吩、四氫噻喃、環氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、異噁唑、噁二唑、噻二唑、咪唑啉、咪唑酮、咪唑烷酮、海因、噁唑啉、噁唑酮、三唑酮等。
當雜環基上有取代基時，這些取代基可以是鹵素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、烷羰基、苯基、取代芳基等。
從具有更好的除蟲特性這一點來說，本發明的化合物是如下所示的物質，即在通式〔Ⅰ〕中，R為被碳原子數是3～8的環烷基取代的甲基、被可取代的苯基取代的碳原子數為1～4的烷基或被可取代的吡啶基取代的甲基，R′為氫原子，J為
-CH2-Q、-CH2CH2-Q、-CH2CH2CH2-Q、
-CH2CH2CH2-CO2Rf、
、-CH2CH2CH2-C≡C-Hal、
、-CH2CH2CH2-C≡C-Rf、-CH2-COX-Rf、-CH2CH2-NHNH-CO2-Rf、
、-CH2CH2C≡CCH2ORf、
、-CH2CH2X-Re、
、-CH2CH2X-SO2Rf、
、-CH2CH2X-CO-SRf、
、-CH2CH2CH2X-CO2-Rf、-CH2CH2CH2X-CORf、-CH2CH2CH2-COXRf
或者-CH2CH2F，式中，Rc、Rd及Re分別獨立代表氫原子或者碳原子數為1～4的烷基，Rf代表氫原子、碳原子數為1～4的烷基，碳原子數為2～8的鏈烯基、碳原子數為3～8的環烷基或可取代的苯基。X代表-O-、-NH-或
基(Rg代表碳原子數為1～4的烷基)，Hal代表鹵原子，Q代表可取代的苯基或可取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、異唑基、二唑基或噻二唑基。
更為適宜的化合物是后述表2中以下號碼代表的化合物№.5，6，8，9，19，20，31，32，33，34，39，42，45，46，47，57，67，68，69，71，75，77，79，80，81，82。
更具體地說是如下所示的化合物
本發明的化合物可用多種方法制造，例如如下所示的合成方法。
圖表(1)
在圖表(1)、圖表(2)、圖表(3)中，R、R′、X、Rc、Rd、Re、Rf、Q及J的內容與前述相同，Z1代表鹵素原子或吡咯基，Z2代表鹵素原子、烷基磺酸基及芳基磺酸基，Z3代表鹵素原子，R4代表具有活性官能團的取代基。
在圖表(1)、圖表(2)、圖表(3)所示的反應中，可使用如下的化合物作為溶劑低級醇類(如甲醇、乙醇等)、酮類(如丙酮，甲基乙基酮等)、烴類(如苯、甲苯等)、醚類(如異丙醚、四氫呋喃、1，4-二烷等)、酰胺類(如N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)、鹵代烴類(如二氯甲烷，二氯乙烷等)。此外，根據需要也可使用這些化合物的混合溶劑或它們與水的混合溶劑。堿可以使用無機堿(如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)及有機堿(如甲醇鈉、乙醇鈉、三乙基胺、吡啶等)。根據需要還可向反應系中加入季銨鹽(如氯化三乙芐銨等)作為催化劑。反應溫度范圍可從-20℃至反應中所用溶劑的沸點溫度，從-5℃至反應所用溶劑的沸點溫度更為適宜。原料的摩爾比可隨意設定，一般用等摩爾或接近等摩爾的投料比對反應更為有利。
更具體地來說，圖表(1)的(1-a法)是使通式〔Ⅲ〕所表示的化合物Z′和通式〔N〕所表示的醇類于堿存在的條件下在適當的溶劑中進行反應而合成本發明化合物〔Ⅰ〕。Z1可以是鹵素原子，尤其是氯原子和溴原子，還可是吡咯類，尤其是1-咪唑。適宜的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯及甲苯-水的混合溶劑。堿可以是無機堿，尤其是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀最為適宜。反應溫度為20～50℃。
圖表(1)的(1-b法)是使通式〔Ⅴ〕表示的四氫噠嗪酮衍生物與通式〔Ⅵ〕表示的烷基氯或烷基磺酸鹽于堿存在的條件下在適當的溶劑中進行反應而制造本發明化合物。Z2是氯原子或溴原子，適宜的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、1，2-二氯乙烷、甲苯或甲苯一水的混合溶劑。堿可以是無機堿，尤其是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，氫氧化鉀最為適宜。反應溫度為20～120℃。有時間反應物系內添加碘化鈉、碘化鉀、碘化四丁銨等可以促進反應的進行。
圖表(2)的(2-a法)是通過將四氫噠嗪酮衍生物〔Ⅶ〕的2位用R-Z2〔Ⅷ〕進行烷基化來制造本發明化合物〔Ⅰ〕。向反應物系內添加無機堿或有機堿能夠提高四氫噠嗪酮衍生物的活性，使本發明化合物的合成更為容易。
圖表(2)的(2-b法)是通過化學改性通式〔Ⅵ〕表示的四氫噠嗪酮衍生物的N-取代基(R4)中的官能團，使其變為所希望的N-取代基(R)來制造本發明化合物〔Ⅰ〕。具體地說是將R4中含有的鹵素原子脫鹵素化的還原方法。
圖表(3)的(3-a)法是使通式〔Ⅲ〕表示的化合物和通式〔Ⅶ〕表示的化合物于堿存在的條件下在適當的溶劑中進行反應而制造通式〔Ⅷ〕所表示的本發明化合物。進一步，使其與通式〔ⅪⅤ〕所表示的雜環鹵化物或酰基鹵類于堿存在的條件下，在適當的溶劑中進行反應而制造本發明化合物。所用溶劑可以是苯、甲苯、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺等。堿使用有機堿，尤其是三甲基胺、吡啶等最為適宜，有時也可用無機堿。反應溫度為0℃～50℃。
圖表(3)的(3-b法)是使通式〔Ⅷ〕表示的本發明化合物與通式〔ⅩⅤ〕表示的異氰酸酯化合物在適當的溶劑中反應來制造本發明化合物。溶劑可使用苯、甲苯、四氫呋喃、1，2-二甲烷，反應溫度為0℃～50℃。根據需要，還可向反應物系內添加有機堿如三乙基胺、吡啶及六亞甲基四胺等。
作為制造本發明化合物的方法，下列的反應也很有用。
在(4-a法)及(4-d法)中，R，Rc及J的內容與前述相同。
(4-a法)是將四氫噠嗪酮環的4位氯代基通過加氫反應而脫氯素來制造本發明化合物。本制造法只適用于R基及J基對于加氫反應很穩定的場合。
(4-b法)和(4-c法)適用于合成在5位上含有2-氨基乙氧基的四氫噠嗪酮化合物。(4-b法)的特點是經由縮醛化合物的生成，而(4-c法)的特點是將硝基進行還原。
(4-d法)適用于合成在5位上含有2-羥基乙氧基的四氫噠嗪酮化合物，其特點是將對應的5-羥基四氫噠嗪酮化合物在碳酸亞乙酯和堿的存在下進行加熱處理。
本發明所包括的化合物具體列于后面表1。但表1中的化合物只是示例，本發明并不只局限于這些化合物。在表中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基、Bu表示丁基、Ph表示未取代的苯基，t表示叔，s表示仲，i表示異。本發明所包含的化合物中具有不對稱碳原子的化合物包括旋光性化合物的(+)型和(-)型。另外，本發明所包含的化合物中存在構型異構體時，包括順式和反式異構體。
表1通式〔Ⅰ〕所示的化合物中各取代基如下表所示。
R R1JPhCH2H CH2C6H4(Et)-4PhCH2H CH2C6H4(Cl)-4PhCH2H CH2C6H4(I)-4PhCH2H CH2C6H3(Cl2)-2，4PhCH2H CH2(Q26-Cl-6)PhCH2H CH2(Q26-I-6)PhCH2H CH2CH2OPhPhCH2H CH2CH2O(Q17)PhCH2H CH2CH(Me)O(Q17)PhCH2Cl CH2CH2O(Q17)PhCH2Cl CH2CH(Me)O(Q17)PhCH2Br CH2CH2O(Q17)PhCH2F CH2CH(Me)O(Q17)PhCH2OMe CH2CH2O(Q17)PhCH2OEt CH2CH(Me)O(Q17)PhCH2OH CH2CH2O(Q17)PhCH2H CH2CH＝NOPrPhCH2H CH2CH2ON＝CHMePhCH2H CH2CH2PhPhCH2H CH2CH2CH2PhPhCH2H CH2CH＝CHC6H4(Et)-4PhCH2H CH2(Q17-Me-5)PhCH2H CH2(Q18)PhCH2H CH2(Q22-Cl-5)PhCH2H CH2(Q23-Cl-5)
R R1JPhCH2H CH2(Q27-Cl-6)PhCH2H CH2(Q28-Cl-4)PhCH2H CH2(Q27-Me-4)PhCH2H CH2(Q32-Me-2)PhCH2H CH2(Q45-Cl-5)PhCH2H CH2(Q50-Cl-2)PhCH2H CH2CH2CH2CO2EtPhCH2H CH2CH=CHCOOMePhCH2H CH2CH2OCOMePhCH2H CH2CH2OCOPhPhCH2H CH2CH2NHCOEtPhCH2H CH2CH2NHCOPhPhCH2H CH2CH2NHCO2MePhCH2H CH2CH2NHCONMe2PhCH2H CH2CH2CH2C≡CMePhCH2H CH2CO2MePhCH2H CH2CO2BuPhCH2H CH2CO2PhPhCH2H CH2CONH2PhCH2H CH2CONMe2PhCH2H CH2CONHPhPhCH2H CH2CH2NHNHCO2MePhCH2H CH2CH2NHN=CMe2PhCH2H CH2CH2C≡CCH2OMePhCH2H CH2C(Me)=NOPrPhCH2H CH2CH(OEt)2(4-ClC6H4)CH2H CH2C6H4(Et)-4(3,4-Cl2C6H3)CH2H CH2C6H4(Cl)-4PhCH2CH2H CH2(Q26-Cl-6)Ph2CH H CH2(Q26-I-6)PhCH2CH2CH2H CH2C6H4(CF3)-4PhCH2CH(Ph)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q1)CH2H CH2CH(Me)O(Q17)(Q2)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q3)CH2H CH2C6H4(Et)-4(Q4)CH2H CH2C6H4(I)-4
R R1J(Q4)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q4)CH2H CH2(Q26-I-6)(Q4)CH2H CH2CH2OPh(Q4)CH2H CH2CH(Me)OPh(Q4)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q4)CH2H CH2CH(Me)O(Q17)(Q4)CH2Cl CH2CH(Me)O(Q17)(Q4)CH2H CH2C(Me)=NOPr(Q4)CH2H CH2CH2NHCOOEt(Q4)CH2H CH2CH2CH2C≡CCl(Q5)CH2H CH2CH(Me)O(Q17)(Q6)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q7)CH2H CH2C6H4(Et)-4(Q8)CH2H CH2C6H4(I)-4(Q9)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q10)CH2H CH2(Q26-I-6)(Q11)CH2H CH2CH(Me)OPh(Q12)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q13)CH2H CH2CH(Me)O(Q17)(Q14)CH2H CH2C6H4(Et)-4(Q15)CH2H CH2C6H4(CF3)-4(Q16)CH2H CH2C6H4(Cl)-4(Q17)CH2H CH2CH(Me)O(Q17)(Q18)CH2H CH2C6H4(CF3)-4(Q22)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q23)CH2H CH2(Q26-I-6)(Q26)CH2H CH2C6H4(Et)-4(Q27-Cl-6)CH2H CH2C6H4(Cl)-4(Q28)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q30)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q31)CH2H CH2CH(Me)O(Q17)(Q32)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q33)CH2H CH2C6H4(CF3)-4(Q45)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q46)CH2H CH2(Q26-I-6)
R R1J3-MeC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)3-ClC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)2，4-F2C6H3CH2H CH2(Q26-I-6)PhCH2H CH2CO2HPhCH2H CH2CO2EtPhCH2H CH2CO2Pr-iPhCH2H CH2CO2Bu-tPhCH2H CH2CONHEtPhCH2H CH2CONHPrPhCH2H CH2CONHBuPhCH2H CH2CH2NH2PhCH2H CH2CH2NHCO2EtPhCH2H CH2CH2NHCO2PrPhCH2H CH2CH2NHCO2Pr-i2，4-F2C6H3CH2H CH2CH2NHCO2EtPhCH2H CH2CH2NHCO2PhPhCH2H CH2CH2NHCOPrPhCH2H CH2CH2NHCONHEtPhCH2H CH2CH2OHPhCH2H CH2CH2OCONHEtPhCH2H CH2CH2OCONHPr-iPhCH2H CH2CH2OCONHPh3-MeC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)3-ClC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)2，4-F2C6H3CH2H CH2CH2O(Q17)PhCH2H CH2CH2O(Q27)PhCH2H CH2CH2OBu-iPhCH2H CH2CH2CH(OEt)2PhCH2H CH2CH2NHSO2EtPhCH2H CH2CH2NHSO2NMe2PhCH2H CH2CH2NHC(O)SEtPhCH2H CH2CH2NHCOC(Me)＝CH2PhCH2H CH2CH2NHCOCH＝C(Me)2PhCH2H CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2H (CH2)3OCONHEtPhCH2H (CH2)3NHCO2Et
R R1JPhCH2H (CH2)3NHCO2MePhCH2H CH2CH2OCO(Q1)PhCH2H (CH2)3OCO(Q1)3-CF3C6H4CH2H CH2CH2O(Q17)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2CH2O(Q17)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q26-I-6)3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO2Me3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2H (CH2)3NHCO(Q1)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2CH2NHCO2EtPhCH2H CH2CH(Me)NHCO2EtPhCH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)3-BrC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)3-BrC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)3-BrC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et3-BrC6H4CH2H CH2(Q26-I-6)3-BrC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)3-FC6H4CH2H CH2(Q26-I-6)3-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et3-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)3-FC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)4-ClC6H4CH2H CH2(Q26-I-6)4-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et4-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)4-ClC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)2-ClC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)2-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et2-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)3-NO2C6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)3-NO2C6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et3-NO2C6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q17)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q17)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q17)CH2H CH2CH2NHCO2Me
R R1J(Q17)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q17)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q26)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q26)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q26)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q26-Cl-6)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q26-Cl-6)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q17-CF3-5)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q17-CF3-5)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q18)CH2H CH2(Q26-Cl-6)(Q18)CH2H CH2CH2O(Q17)(Q18)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q18)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2H CH2(Q17-CF3-5)3-ClC6H4CH2H CH2(Q17-CF3-5)PhCH(Me) H CH2(Q26-Cl-6)PhCH(Me) H CH2CH2O(Q17)PhCH(Me) H CH2CH2NHCO2EtPhCH(Me) H CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2CH2H CH2(Q26-I-6)PhCH2CH2H CH2CH2O(Q17)PhCH2CH2H CH2CH2NHCO2EtPhCH2CH2H CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2H CH2(Q67-Me-3)PhCH2H CH2(Q67-Br-3)PhCH2H CH2[Q67-(Q1)-3]3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-Br-3)3-FC6H4CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]3-FC6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)3-FC6H4CH2H CH2(Q67-Br-3)3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-Br-3)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-Br-3)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-Me-3)
R R1J3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-Br-3)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]PhCH2H CH2(Q67-Cl-3)3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)3-FC6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-Cl-3)PhCH2H CH2(Q67-I-3)3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-I-3)3-FC6H4CH2H CH2(Q67-I-3)3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-I-3)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-I-3)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-I-3)3-BrC6H4CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]3-CF3C6H4CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]
R R1JPhCH2Cl CH2(Q26-Cl-6)PhCH2Br CH2(Q26-Cl-6)PhCH2F CH2(Q26-Cl-6)PhCH2OMe CH2(Q26-Cl-6)PhCH2OH CH2(Q26-Cl-6)PhCH2Cl CH2(Q26-I-6)PhCH2Br CH2(Q26-I-6)PhCH2F CH2(Q26-I-6)PhCH2OMe CH2(Q26-I-6)PhCH2OEt CH2(Q26-I-6)PhCH2F CH2CH2O(Q17)PhCH2OEt CH2CH2O(Q17)PhCH2Cl CH2CH2NHCO2EtPhCH2Br CH2CH2NHCO2EtPhCH2F CH2CH2NHCO2EtPhCH2OMe CH2CH2NHCO2EtPhCH2OEt CH2CH2NHCO2EtPhCH2OH CH2CH2NHCO2EtPhCH2Cl CH2CH2NHCO2MePhCH2Br CH2CH2NHCO2MePhCH2OMe CH2CH2NHCO2MePhCH2Cl CH2CH2NHCO2Pr-iPhCH2Br CH2CH2NHCO2Pr-iPhCH2OMe CH2CH2NHCO2Pr-iPhCH2Cl CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2Br CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2F CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2OMe CH2CH2NHCO(Q1)3-ClC6H4CH2Cl CH2(Q26-Cl-6)3-ClC6H4CH2Br CH2(Q26-Cl-6)3-ClC6H4CH2OMe CH2(Q26-Cl-6)3-ClC6H4CH2Cl CH2CH2O(Q17)3-ClC6H4CH2Br CH2CH2O(Q17)3-ClC6H4CH2OMe CH2CH2O(Q17)2，4-F2C6H3CH2Cl CH2CH2O(Q17)2，4-F2C6H3CH2Br CH2CH2O(Q17)
R R1J2，4-F2C6H3CH2F CH2CH2O(Q17)2，4-F2C6H3CH2OMe CH2CH2O(Q17)PhCH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)3-ClC6H4CH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)3-FC6H4CH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)3-CF3C6H4CH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)3-BrC6H4CH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)2，4-F2C6H3CH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)3，5-Cl2C6H3CH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)PhCH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)3-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)3-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)3-BrC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)2，4-F2C6H3CH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2CH2NHCO(Q1-Me-2)PhCH2H CH2CH2O(Q28)3-ClC6H4CH2H CH2CH2O(Q28)3-FC6H4CH2H CH2CH2O(Q28)3-CF3C6H4CH2H CH2CH2O(Q28)3-BrC6H4CH2H CH2CH2O(Q28)2，4-F2C6H3CH2H CH2CH2O(Q28)3，5-Cl2C6H3CH2H CH2CH2O(Q28)PhCH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕3-ClC6H4CH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕3-FC6H4CH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕3-CF3C6H4CH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕3-BrC6H4CH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕2，4-F2C6H3CH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕3，5-Cl2C6H3CH2H CH2〔Q68-(Q1)-5〕PhCH2H CH2(Q69-OEt-5)3-ClC6H4CH2H CH2(Q69-OEt-5)3-FC6H4CH2H CH2(Q69-OEt-5)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q69-OEt-5)3-BrC6H4CH2H CH2(Q69-OEt-5)2，4-F2C6H3CH2H CH2(Q69-OEt-5)
R R1J3,5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q69-OEt-5)PhCH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)3-ClC6H4CH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)3-FC6H4CH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)3-CF3C6H4CH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)3-BrC6H4CH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)2,4-F2C6H3CH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)3,5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q70-Cl2-4,5)PhCH2H (CH2)3C≡C-Cl3-ClC6H4CH2H (CH2)3C≡C-Cl3-FC6H4CH2H (CH2)3C≡C-Cl3-CF3C6H4CH2H (CH2)3C≡C-Cl3-BrC6H4CH2H (CH2)3C≡C-Cl2,4-F2C6H3CH2H (CH2)3C≡C-Cl3,5-Cl2C6H3CH2H (CH2)3C≡C-Cl4-FC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)4-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et4-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)4-FC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)2-FC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)2-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et2-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)2-FC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)2,4-Cl2C6H3CH2H CH2(26-Cl-6)2,4-Cl2C6H3CH2H CH2CH2NHCO2Et2,4-Cl2C6H3CH2H CH2CH2NHCO(Q1)2,4-Cl2C6H3CH2H CH2CH2O(Q17)(Q1)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q2)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q3)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q5)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q6)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q7)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q8)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q9)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q10)CH2H CH2CH2NHCO2Et
R R1J(Q11)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q12)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q13)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q14)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q15)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q16)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q22)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q23)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q27)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q27-Cl-6)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q28)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q30)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q31)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q32)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q33)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q45)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q46)CH2H CH2CH2NHCO2Et(Q1)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q2)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q3)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q4)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q5)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q6)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q7)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q8)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q9)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q10)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q11)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q12)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q13)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q14)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q15)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q16)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q22)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q23)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q27)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)
R R1J(Q27-Cl-6)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q28)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q30)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q31)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q32)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q33)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q45)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)(Q46)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)PhCH2H CH2CH2F3-FC6H4CH2H CH2CH2FPhCH2H CHF2PhCH2H CF2BrPhCH2H CF2CHF2PhCH2H CF2CHFCF3
上述表1中的Q1～Q70是如下結構式所表示的取代基。
下面具體舉出實施例對本發明化合物的制造方法進行說明，但本發明化合物并不只局限于這些化合物。
制造例1
本發明化合物№.5的合成將1.2g2-苯甲基-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮和1.3g6-氯代-3-吡啶甲醇酯溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入1.1g無水碳酸鉀，在70℃的油浴上加熱攪拌1小時。冷卻后，注入水中，將析出的固體過濾、水洗后，再用乙腈重結晶便得到了目的化合物760mg。其熔點為161.7～162.5℃。
制造例2
本發明化合物№.9的合成將1.0g2-苯甲基-5-氯代-3(2H)-四氫噠嗪酮和0.64g2-(2-吡啶氧基)-1-丙酮溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，再加入0.3g氫氧化鉀，在室溫下攪拌24小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機層水洗后用無水硫酸鈉干燥，再在減壓下餾去乙酸乙酯最后得到褐色油狀物質。將其用柱色譜(硅膠、苯/醋酸乙酯＝3/1)精制，便得到了目的化合物300mg。其熔點為75.3～75.9℃。
制造例3
本發明化合物№.32的合成將0.6g5-(2-氨乙氧基)-2-苯甲基-3(2H)-四氫噠嗪酮(本發明化合物№.30)溶于20ml苯中，在冰浴中加入1ml三乙基胺和0.3g氯甲酸乙酯。將反應混合物在室溫下攪拌2小時之后再用稀鹽酸水溶液洗凈，取出苯層水洗，經干燥和將苯餾去便得到0.7g本發明化合物的粗結晶。最后用異丙醚再結晶，便得到本發明化合物的白色結晶0.5g。其熔點為73.5～78.0℃。
制造例4
本發明化合物№.30的合成將1.3g55%氫化鈉和20mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物置于冰浴，向其中加入5.7gN-(2-羥基甲基)-酞酰亞胺，再向反應液中加入6.6g2-苯甲基-5-氯-3(2H)-四氫噠嗪酮之后，在室溫下放置一晝夜。向反應液中加入水便有結晶析出，過濾后將結晶水洗、干燥便得到7.9g2-苯甲基-5-〔2-(酞酰亞胺基)乙氧基〕-3(2H)-四氫噠嗪酮。將得到的粗結晶與50ml二氯甲烷和3.5g肼的水合物混合，在回流溫度下加熱反應4小時，經空氣冷卻后過濾，濾液用堿的堿水溶液洗凈，將二氯甲烷層干燥后餾去溶劑，最后得到本發明化合物的粗結晶3.8g。其熔點為45～59℃。
制造例5
本發明化合物№.41的合成向5g2-苯甲基-5-氯-3(2H)四氫噠嗪酮、5.2g苛性鈉、18.7g2-溴乙醇及水20ml的混合物中加入催化劑量的溴化四丁銨，在回流溫度下加熱反應9小時。經空氣冷卻后用氯仿萃取，將氯仿層用稀堿水溶液洗凈后，經干燥，餾去溶劑，最后得到本發明化合物的粗結晶3.6g。
制造例6
本發明化合物№.41的合成向含有55%氫化鈉0.43g的30mlN，N-二甲基甲酰胺中加入2g2-苯甲基-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮，而后加入0.8g碳酸亞乙酯，在120℃溫度下加熱3小時。冷卻后加水，而后用乙酸乙酯萃取，經干燥后餾去溶劑，得到本發明化合物的粗結晶0.6g。
制造例7
本發明化合物№.4的合成將2-苯甲基-5-羥基-3(2H)四氫噠嗪酮1.5g，2，4-二氯苯甲基氯化物1.5g，無水碳酸鉀1.2g和N，N-二甲基甲酰胺30ml的混合物在130℃的溫度下加熱4小時。冷卻后加水，將析出的結晶過濾。所得到的粗結晶用異丙醚洗凈，再用乙醇進行再結晶，最后得到了本發明化合物的白色結晶1.9g。其熔點為138.2～140.2℃。
制造例8
本發明化合物№.57的合成將5-(2-氨基乙氧基)-2-苯甲基-3(2H)-四氫噠嗪酮(本發明化合物№.30)0.9g、三乙基胺0.4g、環丙烷羧酸氯化物0.4g和氯化乙烯30ml的混合物加熱回流2小時。經空氣冷卻后用稀鹽酸水溶液洗凈，將氯化乙烯層干燥后餾去溶劑得到了粗結晶。將其用硅膠柱色譜(餾出液∶苯/乙酸乙酯＝1/1)精制后得到本發明化合物的白色結晶0.8g。其熔點為159.6～161.2℃。
制造例9
本發明化合物№.32的合成向2-苯甲基-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮1g、N-(2-氯乙基)氨基甲酸乙酯(ClCH2CH2NHCO2C2H5)0.9g、無水碳酸鉀1.4g和N，N-二甲基甲酰胺30ml的混合物中添加催化劑量的碘化鉀，在70～80℃的溫度下加熱7小時。餾去溶劑后，加入水，用氯仿萃取，將氯仿層干燥后，用異丙醚和苯的混合溶劑將所得到的粗結晶洗凈，最后得到了本發明化合物的白色結晶0.9g。
制造例10
本發明化合物№.32的合成將1g2-苯甲基-4-氯-5-〔2-(乙酯氨基)乙氧基〕-3(2H)-四氫噠嗪酮(白色結晶，熔點122.5～123.9℃)溶解于50ml乙醇中，加入5%鈀-碳催化劑，在氫氣氛中強烈攪拌使其進行4位的脫氯反應。經處理后，將反應生成物用薄層色譜法反復進行了提純，最后得到了本發明化合物的白色結晶0.1g。
制造例11
本發明化合物№.39的合成將1g本發明化合物№.30溶于10ml苯中，加入0.4g異氰酸乙酯(C2H5NCO)，在室溫下攪拌即有結晶析出，經過濾，將結晶干燥后得到本發明化合物的白色結晶0.9g。其熔點為169.0～171.5℃。
參考例12-苯甲基-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮的合成向60g2-苯甲基-4，5-二氯-3(2H)-四氫噠嗪酮和38.8g氫氧化鉀中加入250ml乙醇和150ml水，在油浴上于回流溫度下加熱10小時。反應結束后在減壓下餾去溶劑，再加入200ml水，用氯仿洗滌二次，將水層用濃鹽酸調為酸性。將析出的白色固體過濾、水洗和干燥后得到了2-苯甲基-4-氯-5-羥基-3(2H)四氫噠嗪酮55g。而后將5.0g2-苯甲基-4-氯-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮溶于氫氧化鈉水溶液(NaOH1.82g，水20ml)中，加入5%Pd/C200mg，在常壓下使其吸收氫氣474ml。反應結束后，過濾除去Pd/C，加入濃鹽酸使其呈酸性。將析出的白色固體過濾、水洗和干燥之后得到了2-苯甲基-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮4.1g。其熔點為48～55℃。
參考例25-氯-2-(環己基甲基)3(2H)-四氫噠嗪酮的合成。
向10.5g2-(環己基甲基)-5-羥基-3(2H)-四氫噠嗪酮中加入25ml磷酰氯，于85℃的溫度下加熱4小時。反應后在減壓下將過剩的磷酰氯餾去，加入水和氫氧化鈉水溶液，使其呈堿性，再用苯萃取析出的固體。而后將苯層水洗，用無水硫酸鈉干燥之后用硅膠進行了過濾。經在減壓下餾出苯，最后得到目的化合物6.4g。其熔點為81.6～81.8℃。
參考例32-苯甲基-5-(3-羥基丙氧基)-3(2H)-四氫噠嗪酮的合成將2-苯甲基-5-氯-3(2H)-四氫噠嗪酮10g、1，3-丙二醇50g，85%氫氧化鉀3.0g和N，N-二甲基甲酰胺50ml的混合物在室溫下反應一晝夜后，向反應液中加水，而后用乙酸乙酯萃取，經干燥后餾去溶劑，得到目的化合物9.4g。該產物是白色結晶，熔點為91～93℃。
根據制造例1至制造例11所示的方法得到的化合物的物性如表2所示。表2中所示的化合物的序號將在后述的制劑例和試驗例中引用。
表2在通式〔Ⅰ〕
所示的化合物中，各取代基的內容如下所示。
No. R R1J 融點(℃)1 PhCH2H CH2C6H4(Et)-4 108.5-109.92 PhCH2H CH2C6H4(Cl)-4 126.5-127.93 PhCH2H CH2C6H4(I)-4 145.8-147.34 PhCH2H CH2C6H3(Cl2)-2，4 138.2-140.25 PhCH2H CH2(Q26-Cl-6) 161.7-162.56 PhCH2H CH2(Q26-I-6) 173.6-174.87 PhCH2H CH2CH2OPh 102.8-103.68 PhCH2H CH2CH2O(Q17) 110.4-111.39 PhCH2H CH2CH(Me)O(Q17) 75.3-75.910 PhCH2H CH2CH＝NOPr 71-7211 PhCH2H CH2CH2ON＝CHMe 84-8612 PhCH2H CH2COOMe 118.4-120.213 PhCH2H CH2CONH2275-27814 PhCH2H CH2CH(OEt)2油狀物15 (Q4)CH2H CH2(Q26-I-6) 156.9-157.916 (Q4)CH2H CH2CH2OPh 91.8-92.917 (Q4)CH2H CH2CH(Me)O(Q17) 117.5-118.3
No. R R1J 融點(℃)18 (Q4)CH2H CH2C(Me)＝NOPr N20D＝1.519819 3-MeC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6) 144.5-146.520 3-ClC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6) 163.0-163.621 2，4-F2C6H3CH2H CH2(Q26-I-6) 161.3-162.422 PhCH2H CH2CO2H 白色結晶23 PhCH2H CH2CO2Et 87.5-89.024 PhCH2H CH2CO2Pr-i N23.5D＝1.535525 PhCH2H CH2CO2Bu N20D＝1.535326 PhCH2H CH2CO2Bu-t 76-7827 PhCH2H CH2CONHEt 127-12828 PhCH2H CH2CONHPr 142-14429 PhCH2H CH2CONHBu 123.5-125.030 PhCH2H CH2CH2NH245-59＊31 PhCH2H CH2CH2NHCO2Me 110.0-111.532 PhCH2H CH2CH2NHCO2Et 73.5-78.033 PhCH2H CH2CH2NHCO2Pr 77.0-79.534 PhCH2H CH2CH2NHCO2Pr-i 114.9-117.335 2，4-F2C6H3CH2H CH2CH2NHCO2Et 111.7-112.636 PhCH2H CH2CH2NHCO2Ph 129.8-132.637 PhCH2H CH2CH2NHCOPr 113.0-118.038 PhCH2H CH2CH2NHCOPh 147.0-147.9
No. R R1J 融點(℃)39 PhCH2H CH2CH2NHCONHEt 169.0-171.540 PhCH2H CH2CH2NHCONMe2107.6-108.941 PhCH2H CH2CH2OH 白色結晶*42 PhCH2H CH2CH2OCONHEt 128.5-129.043 PhCH2H CH2CH2OCONHPr-i 132.2-133.144 PhCH2H CH2CH2OCONHPh 169.3-170.545 3-MeC6H4CH2H CH2CH2O(Q17) 85.0-87.046 3-ClC6H4CH2H CH2CH2O(Q17) 122.8-123.747 2,4-F2C6H3CH2H CH2CH2O(Q17) 116.4-117.348 PhCH2H CH2CH2O(Q27) 140-14249 PhCH2H (CH2)3C≡CMe 104.6-105.450 PhCH2H CH2CH2OBu-i 66.7-67.951 PhCH2H CH2CH2CH(OEt)2油狀物*52 PhCH2H CH2CH2NHSO2Et 88-94.253 PhCH2H CH2CH2NHSO2NMe280.7-88.254 PhCH2H CH2CH2NHC(O)SEt 95.9-127.855 PhCH2H CH2CH2NHCOC(Me)=CH2120.0-122.956 PhCH2H CH2CH2NHCOCH=C(Me)2110.3-110.857 PhCH2H CH2CH2NHCO(Q1) 159.5-161.258 PhCH2H (CH2)3OCONHEt 122.1-122.659 PhCH2H (CH2)3NHCO2Et 112.4-113.160 PhCH2H (CH2)3NHCO2Me 107.2-108.0
No. R R1J 融點(℃)61 PhCH2H CH2CH2OCO(Q1) 72.2-73.562 PhCH2H (CH2)3OCO(Q1) 74.2-75.463 3-CF3C6H4CH2H CH2CH2O(Q17) 99.4-100.364 3-CF3C6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6) 167.8-168.965 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2CH2O(Q17) 120.0-122.066 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q26-I-6) 175.7-176.667 3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO2Me 114.3-115.068 3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et 102.8-103.669 3-CF3C6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1) 152.1-152.670 PhCH2H (CH2)3NHCO(Q1) 182.0-184.071 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2CH2NHCO2Et 126.0-129.072 PhCH2H CH2CH(Me)NHCO2Et73 PhCH2H CH(Me)CH2NHCO(Q1)74 3-BrC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)75 3-BrC6H4CH2H CH2CH2O(Q17) 127.9-128.476 3-BrC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et77 3-BrC6H4CH2H CH2(Q26-I-6) 175.8-176.878 3-BrC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)79 3-FC6H4CH2H CH2(Q26-I-6) 162.6-164.080 3-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et 83.5-84.581 3-FC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1) 147.3-148.382 3-FC6H4CH2H CH2CH2O(Q17) 103.5-104.3
No. R R1J 融點(℃)83 4-ClC6H4CH2H CH2(Q26-I-6)84 4-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et85 4-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)86 4-ClC6H4CH2H CH2CH2O(Q17)87 2-ClC6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)88 2-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et89 2-ClC6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)90 3-NO2C6H4CH2H CH2(Q26-Cl-6)91 3-NO2C6H4CH2H CH2CH2NHCO2Et92 3-NO2C6H4CH2H CH2CH2NHCO(Q1)93 (Q17)CH2H CH2(Q26-Cl-6)94 (Q17)CH2H CH2CH2NHCO2Et95 (Q17)CH2H CH2CH2NHCO2Me96 (Q17)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)97 (Q17)CH2H CH2CH2O(Q17)98 (Q26)CH2H CH2CH2O(Q17) 120.0-121.599 (Q26)CH2H CH2CH2NHCO2Et100 (Q26)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)101 (Q26-Cl-6)CH2H CH2CH2NHCO2Et102 (Q26-Cl-6)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)103 (Q17-CF3-5)CH2H CH2CH2NHCO2Et104 (Q17-CF3-5)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)
No. R R1J 融點(℃)105 (Q18)CH2H CH2(Q26-Cl-6)106 (Q18)CH2H CH2CH2O(Q17)107 (Q18)CH2H CH2CH2NHCO2Et108 (Q18)CH2H CH2CH2NHCO(Q1)109 PhCH2H CH2(Q17-CF3-5)110 3-ClC6H4CH2H CH2(Q17-CF3-5)111 PhCH(Me) H CH2(Q26-Cl-6)112 PhCH(Me) H CH2CH2O(Q17) N27D＝1.5846113 PhCH(Me) H CH2CH2NHCO2Et 85-86114 PhCH(Me) H CH2CH2NHCO(Q1)115 PhCH2CH2H CH2(Q26-I-6) 163.9-164.7116 PhCH2CH2H CH2CH2O(Q17) 117.9-119.4117 PhCH2CH2H CH2CH2NHCO2Et 85-87118 PhCH2CH2H CH2CH2NHCO(Q1) 162.6-163.2119 PhCH2H CH2(Q67-Me-3)120 PhCH2H CH2(Q67-Br-3) 111.7-112.6121 PhCH2H CH2[Q67-(Q1)-3]122 3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)123 3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-Br-3)124 3-FC6H4CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]125 3-FC6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)126 3-FC6H4CH2H CH2(Q67-Br-3) 84.5-85.5
No. R R1J 融點(℃)127 3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)128 3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-Br-3) 119.9-121.2129 3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-Me-3)130 3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-Br-3) 99-103131 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-Me-3)132 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-Br-3) 160.1-162.1133 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]134 PhCH2H CH2(Q67-Cl-3)135 3-ClC6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)136 3-FC6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)137 3-BrC6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)138 3-CF3C6H4CH2H CH2(Q67-Cl-3)139 3，5-Cl2C6H3CH2H CH2(Q67-Cl-3)140 PhCH2H CH2(Q67-I-3)141 3-NO2C6H4CH2H CH2(Q26-I-6) 184-186142 PhCH(Me) H CH2(Q26-I-6) 124-127143 PhCH2CH2H CH2CH＝NOPr 82.7-84.0144 3-NO2C6H4CH2H CH2CH2O(Q17) 122-123145 PHCH2H (CH2)3CO2Et146 PHCH2H CH2CH2O(Q28) 98.3-99.7147 3-CF3C6H4CH2H CH2[Q67-(Q1)-3]148 PhCH2H CH2CH2F 93.8-94.9
表2中的化合物№.14、22、30、41、51的NMR數據為如下所示。
化合物No.14NMR(CDCl3，δ値)1.19(6H，t，J＝7Hz)、3.58(2H，q，J＝7Hz)、3.62(2H，q，J＝7Hz)、3.86(2H，d，J＝5Hz)、4.70(1H，t，J＝5Hz)、5.14(2H，s)、6.02(1H，d，J＝2.4Hz)、7.0～7.4(5H，m)、7.60(1H，d，J＝2.4Hz).
化合物No.22NMR(DMSO-d6，δ値)4.58(2H，s)、5.27(2H，s)、6.15(1H，m)、7.37(5H，s)、7.70(1H，m)、9.8(1H，bs).
化合物No.30NMR(CDCl3，δ値)1.45(2H，bs)、3.05(2H，t)、3.92(2H，t)、5.25(2H，s)、6.10(1H，d)、7.35(5H，s)、7.60(1H，d).
化合物No.41NMR(CDCl3，δ値)3.5(1H，bs)、4.00(4H，s)、5.30(2H，s)、6.20(1H，d)、7.40(5H，s)、7.65(1H，d).
化合物No.51NMR(CDCl3，δ値)1.20(6H，t)、2.10(2H，m)、3.4～3.8(4H，m)、4.00(2H，t)、4.66(1H，t)、5.25(2H，s)、6.14(1H，d)、7.32(5H，s)、7.55(1H，d).
將本發明化合物作為害蟲防除劑使用時，一般與適當的載體混合使用。適宜的載體例如粘土、滑石粉、膨潤土、硅藻土等固體載體或者水，醇類(甲醇、乙醇等)、芳香烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、氯代烴類、醚類、酮類、酯類(乙酸乙酯等)、酰胺類(二甲基甲酰胺等)等液體載體。根據要求，可以添加乳化劑、分散劑、懸濁劑、滲透劑、鋪展劑、穩定劑等使其成為乳劑、油劑、水和劑、粉劑、粒劑、流動劑等任意的劑型使用。此外，還可根據需要與制劑或在噴灑時與其它除草劑、各種殺蟲劑、殺菌劑、植物生長調節劑、增效劑等混合使用。本發明化合物的施用藥量根據施用的地點、施用時期、施用方法、對象害蟲的種類、作物的種類等的不同而不同，但一般有效成分的施用量為每公頃0.005～50kg左右。
本發明的各種制劑的配合比例及種類如下所示。
有效成分載體表面活性劑其它成分(助劑)乳劑1～2552～953～200～20油劑1～3070～99流動劑1～7010～901～200～10水合劑1～7015～933～100～5粉劑0.01～3067～99.50～3粒劑0.01～3067～99.50～8粒狀水合劑1～905～901～500～30上表中的數據均為重量%。
使用時，乳劑，油劑，流動劑，水合劑及粒狀水合劑用一定量的水稀釋即可直接噴灑。此外，粒劑中還含有餌劑。
下面舉例說明上述各制劑中的各種成分。
乳劑有效成分本發明化合物載體二甲苯、二甲基甲酰胺、甲基萘、環己酮、二氯苯、異佛爾酮表面活性劑索爾玻爾2680、索爾玻爾3005X，索爾玻爾3353其它成分胡椒基丁醚、苯并三唑油劑有效成分本發明化合物載體二甲苯、甲基溶纖素、煤油流動劑有效成分本發明化合物載體水表面活性劑魯勒克斯1000C、索爾玻爾3353、索福爾發-FL、尼玻魯、亞克里索爾S-170、木質磺酸蘇打其它成分咕噸、福爾馬林、乙二醇、丙二醇水合劑有效成分本發明化合物載體碳酸鈣、高嶺土、齊格勒D、齊格勒PFP、硅藻土、滑石粉表面活性劑索爾玻爾5039、魯勒克斯1000C、木質磺酸鈣、十二烷苯磺酸蘇打、索爾玻爾5050、索爾玻爾005D、索爾玻爾5029-O其它成分克普萊克斯＃80粉劑有效成分本發明化合物載體碳酸鈣、高嶺土、齊格勒D、滑石粉其它成分二異丙基磷酸酯、克普萊克斯＃80粒劑(1)有效成分本發明化合物載體碳酸鈣、高嶺土、酸性白土、滑石粉其它成分木質磺酸鈣、聚乙烯醇粒劑(2)有效成分本發明化合物載體小麥粉、、玉米渣、齊格勒D其它成分石蠟、大豆油粒狀水合劑有效成分本發明化合物載體碳酸鈣、高嶺土、齊格勒、粘土、硫酸銨、尿素、白碳表面活性劑魯勒克斯1000C，萘磺酸的福爾馬林縮合物、聚氧乙烯壬基苯醚、木質磺酸鈉其它成分環氧化大豆油、抗氧劑等穩定劑下面舉例說明以本發明化合物為有效成分的除蟲劑制劑，但并不只局限于這些制劑。另外在以下的制劑例中“份”表示重量份。
制劑例1乳劑本發明化合物5份二甲苯70份N，N-二甲基甲酰胺20份索爾玻爾26805份(試劑商品名，非離子性表面活性劑和陰離子表面活性劑的混合物，東邦化學工業株式會社產)將以上物質均一混合之后作為乳劑。使用時將其稀釋50～20000倍后噴灑，噴灑量為使每公頃含有效成分0.005～50Kg。
制劑例2水合劑本發明化合物25份齊格勒PFP66份(商品名，高嶺石和絹云母的混合物，齊格勒工業株式會社產)索爾玻爾50394份(商品名陰離子表面活性劑，東邦化學工業株式會社產)克普萊克斯＃803份(商品名，白炭，鹽野義制藥株式會社產)木質磺酸鈣2份將以上物質粉碎后均勻混合作為水合劑。使用時將其稀釋50～20000倍后噴灑，噴灑量為使每公頃含有效成分0.005～50Kg。
制劑例3油劑本發明化合物10份甲基溶素90份將以上物質均勻混合作為油劑。使用時使其油劑有效成分量為每公頃0.005～50Kg進行噴灑。
制劑例4粉劑本發明化合物3.0份克普萊克斯＃800.5份(商品名，白炭，鹽野義制藥株式會社產)粘土95份二異丙基磷酸酯1.5份將以上物質均勻混合、粉碎后作為粉劑。使用時使其粉劑有效成分量為每公頃0.005～50Kg進行噴灑。
制劑例5粒劑本發明化合物5份膨潤土54份滑石40份木質磺酸鈣1份將以上物質均勻混合、粉碎后，加入少量水而后攪拌、混合，用擠壓式造粒機造粒，干燥后即可作為粒劑。使用時使其粒劑有效成分量為每公頃0.005～50Kg進行噴灑。
制劑例6流動劑本發明化合物35份索爾玻爾335310份
(商品名，非離子性界面活性劑，東邦化學工業株式會社產)魯勒克斯1000C0.5份(商品名，陰離子表面活性劑，東邦化學工業株式會社產)1%咕噸膠水溶液20份(天然高分子)水34.5份將除有效成分(即本發明化合物)之外的物質均勻混合溶解，而后加入本發明化合物，充分攪拌后，用混砂機進行濕式粉碎便得到了流動劑。使用時將其稀釋50～20000倍后使其有效成分量為每公頃0.05～50Kg進行散布。
制造例7粒狀水合劑本發明化合物50份粘土10份硫酸銨20份木質磺酸鈉10份萘磺酸的福爾馬林縮合物10份將以上物質均勻混合、粉碎，加入水捏合之后，用裝有φ0.5mm篩網的擠壓造粒機造粒，將水分干燥之后便得到粒狀水合劑。使用時使粒狀水合劑有效成分量為每公頃0.005～50Kg進行散布。
下面以試驗例具體說明本發明化合物作為害蟲防治劑的用途。
試驗例1對于雙葉蟬的殺蟲試驗將本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同也使用25%的水合劑)用含有鋪展劑的水稀釋，調制為500ppm的藥液。
將足夠量的此藥液噴灑于種植在1/20，000公畝的花盆中的稻子的莖葉上，風干后，每盆里放入20個對于有機磷殺蟲劑和氨基甲酸酯殺蟲劑有抗藥性的雙葉蟬2令幼蟲，而后罩上鐵絲網籠，保存于恒溫室。
經過30天后，對于寄生于稻苗上的雙葉蟬的寄生蟲數(生存蟲數)進行了調查，由下式計算了死蟲率。試驗在1區中反復進行了2次。
死蟲率(%)＝(1- (生存蟲數)/(放蟲數) )×100%其結果，以下的化合物顯示了死蟲率100%的高效殺蟲力本發明化合物№.2、3、5、6、11、19、20、31、66。
試驗例2對于稻褐飛虱的殺蟲試驗以稻褐飛虱的2令幼蟲代替對有機磷殺蟲劑和氨基甲酸酯殺蟲劑有抗藥性的雙葉蟬2令幼蟲，進行了與試驗例1同樣的試驗。
其結果，以下的化合物顯示了死蟲率100%的高效殺蟲力本發明化合物№.5、6、19、20、31、32、33、34、35、38、39、40、42、43、44、52、53、54、56、57、59、61、65、66。
試驗例3對于赤擬谷盜的殺蟲試驗用透明量管量取本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同也使用25%水合劑或20%油劑)，向其加入丙酮，得到了濃度為500ppm的丙酮溶液。將10cc的此丙酮溶液加到放置于直徑為9Cm的玻璃皿中的9g小麥粉中，攪拌之后餾去丙酮。而后向此玻璃皿中放入各10只赤擬谷盜的雌性和雄性成蟲，并存放于恒溫室中。
經過90天后，對于后代成蟲的出現數目進行了觀察。試驗在1區中反復進行了2次。其結果，在以下化合物的試驗中完全沒有觀察到新羽化的成蟲。
本發明化合物№.1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、19、20、21、31、32、33、34、35、38、39、40、42、43、44、45、46、47、50、54、56、57、63、64、65、66。
試驗例4對于庫蚊屬的殺蟲試驗用水稀釋本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同也使用25%水合劑或20%油劑)，調配了濃度為10ppm的藥液。
將200ml此藥液放入直徑為9Cm，高為6Cm的玻璃皿中，向其中投放了10只庫蚊屬終令幼蟲。而后將其存放于25℃的恒溫室中，7天后對羽化的成蟲數進行了調查。試驗在1區中反復進了2次。其結果，在以下化合物的試驗中完全沒有觀察新羽化的成蟲。
本發明化合物№.1、3、5、6、7、8、9、10、11、20、21、24、26、27、28、42、43、45、46、47、50、54、57、63、64、65、66。
試驗例5對于干果螟的殺蟲試驗用透明量管量取本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同也使用25%水合劑或20%油劑)，向其中加入丙酮，得到了濃度為500ppm的丙酮溶液。將10cc的此丙酮溶液到置于直徑為9Cm的玻璃皿中的10g米糠中，攪拌之后餾去丙酮。而后向此玻璃皿中放入10只干果螟幼蟲，并存放于恒溫室中。
30天后對成蟲的出現數目進行了觀察。試驗在1區中反復進行了2次。其結果，在以下化合物的試驗中完全沒有觀察到新羽化的成蟲。
本發明化合物№.1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、19、20、21、31、32、33、34、35、36、37、38、39、42、43、44、45、46、47、49、50、52、53、54、56、57、63、64、65、66。
試驗例6對菜螟的殺蟲試驗將本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同，也使用25%水合劑)用含有鋪展劑的水進行稀釋，調制了濃度為500ppm的藥液。將橄欖葉浸漬于此藥中，風干后放入直徑為7Cm的玻璃皿中，向皿中放入10只菜螟的3令幼蟲，而后放于恒溫室中。
20天后調查了羽化成蟲數(即生存蟲數)，用與試驗例1同樣的計算式計算了死蟲率。試驗在1區中反復進行了2次。其結果，以下的化合物顯示了死蟲率100%的高效殺蟲力本發明化合物№.1、2、3、4、5、6、11、19、20、21、31、32、33、34、35、36、37、38、39、42、43、44、45、46、47、49、50、52、53、54、56、57、63、64、65、66。
試驗例7對于米象的殺蟲試驗將本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同，也使用25%水合劑)用含有鋪展劑水稀釋，調制了濃度為500ppm的藥液。將盛于直徑為9Cm的玻璃皿中的10g帶殼大米浸漬于此藥中，風干后放入雌性和雄性米象成蟲各10只，而后放于恒溫室中。經90天后，觀察了后代成蟲的出現數目。試驗在1區中反復進行了2次。其結果，在以下化合物的試驗中完全沒有觀察到新羽化的成蟲。
本發明化合物№.1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、20、21、31、32、34、35、36、38、42、43、44、45、46、47、56、57、63、64、65、66。
試驗例子對于小蠊屬的殺蟲試驗用透明量管量取本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同也使用25%水合劑或20%油劑)，向其中加入丙酮，得到了濃度為500ppm的丙酮溶液。將10cc的此丙酮溶液加到放置于直徑為9Cm的玻璃皿中的小動物用粉末飼料中，攪拌后餾去了丙酮，而后將此玻璃皿放入直徑為20Cm的大型玻璃皿中，作為毒餌。向該大型玻璃皿中放入10只小蠊屬5令幼蟲，放于恒溫室中。同時，在該大型玻璃皿中放入置有吸水脫脂棉的玻璃皿，以提供水分。經60天后，觀察了成蟲的出現數目。試驗在1區中反復進行了2次。其結果，在以下化合物的試驗中完全沒有觀察到成蟲的出現。
本發明化合物№.1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、19、20、21、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、43、44、45、46、47、49、50、52、53、54、56、57。
試驗例9對于家蠅的殺蟲試驗用水稀釋本發明化合物的5%乳劑(根據化合物的不同，也使用25%水合劑)，調制了濃度為500ppm的藥液。
將1cc的該藥液滴入置于直徑為9Cm的玻璃皿的濾紙上，而后向此玻璃皿中放入10只家蠅終令幼蟲，并置于恒溫室中，2周后對羽化成蟲的數目進行了調查。試驗在1區中反復進行了2次。其結果，在以下化合物的試驗中完全沒有觀察到成蟲的出現。
本發明化合物№.8、9、21、42、43、45、46、47、63、65。
權利要求
1.新型的由通式[1]
表示的3(2H)-四氫噠嗪酮衍生物式中，R代表被碳原子數是3～8的環烷基取代的碳原子數為1～4的烷基，被可取代的苯基取代的碳原子數為1～4的烷基，或被可取代的雜環基取代的碳原子數為1～4的烷基。R1代表氫原子、鹵素原子、碳原子數為1～4的烷氧基或羥基J代表
或者碳原子數是1～3的鹵代烷基。其中R2、Rc、Rd及Re分別獨立代表氫原子或者碳原子數為1～4的烷基，Rf代表氫原子、碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為2～8的鏈烯基、碳原子數為3～8的環烷基、可被取代的苯基或者可被取代的雜環基X代表-O-、-S-、-NH-或
基(Rg代表碳原子數為1～4的烷基)，Hal代表鹵素原子、Q代表可取代苯基、可取代的萘基或可被取代的雜環基)
2.權利要求1所述的由通式〔1〕
所表示的3(2H)四氫噠嗪酮衍生物，其中，R代表被碳原子數為3～8的環烷基取代的甲基、被可取代的苯基取代的碳原子數為1～4的烷基或被可取代的吡啶基取代的甲基，R1代表氫原子，J為<p>
</p>或者-CH2CH2F，其中Rc、Rd及Re分別獨立代表氫原子或碳原子數為1～4的烷基，Rf代表氫原子、碳原子數為1～4的烷基、碳原子數為2～8的鏈烯基、碳原子數為3～8的環烷基或可取代的苯基。X代表-O-、-NH-或
基(Rg代表碳原子數為1～4的烷基)，Hal代表鹵素原子，Q代表可取代的苯基或可取代的吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、異唑基、二唑基或噻二唑基。
3.權利要求1所述的3(2H)四氫噠嗪酮衍生物，其中的化合物是下列化合物
4.權利要求1所述的3(2H)-噠嗪衍生物制造方法，其中是由一般結構式〔ⅠB〕
表示的四氫噠嗪酮化合物和通式〔ⅠC〕Y2-J 〔ⅠC〕表示的化合物進行反應而生成通式〔Ⅰ〕
表示的化合物，其中，R，R1，J的含義與權利要求1所述相同，Y1和Y2分別獨立代表鹵素原子或MO基(M代表氫原子或堿金屬)，當Y1為鹵素原子時，Y2為OM基而Y1為OM基時Y2為鹵素原子。
5.含有1種或2種以上的權利要求1所述的通式〔Ⅰ〕所示的3(2H)-四氫噠嗪衍生物作為有效成分的害蟲防治劑。
6.將1種或2種以上的權利要求1所述的通式〔Ⅰ〕表示的3(2H)-四氫噠嗪衍生物必要時與適當的載體一起施用于害蟲棲息之處的害蟲防治法。
全文摘要
以通式(I)表示的新型3(2H)-四氫噠嗪酮衍生物為有效成分的害蟲防除劑。通式(I)中各符號的意義如說明書所述。此類新型化合物具有阻止害蟲變態的作用，能夠有效地防除直翅、白蟻、半翅、鱗翅、鞘翅、膜翅、雙翅等屬種及螨蟲、虱類等害蟲。
文檔編號C07D237/14GK1047498SQ9010356
公開日1990年12月5日 申請日期1990年5月16日 優先權日1989年5月17日
發明者小倉有幸, 河村保夫, 沼田達雄, 梅原利之, 三宅敏郎, 春山裕史 申請人:日產化學工業株式會社