專利名稱：咪唑并噠嗪及其制備和反用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型咪唑并噠嗪衍生物、其制備和應用。
本發明的咪唑并噠嗪衍生物是有抗變應性、消炎及抗PAF(血小板活化因子)活性，并且是一種通過消除支氣管痙攣和支氣管縮小來起作用的抗哮喘劑。
日本特開昭61-152684指出，咪唑并〔1，2-b〕噠嗪化合物是有抗血栓形成活性和心血管活性，特別是強心活性。但是，至今為止，還沒有任何是抗變應性、消炎及抗PAF活性的咪唑并〔1，2-b〕噠嗪被報道過。
另一方面，雖然有各種各樣的抗哮喘劑被投放市場，但是人們期望能開發出更有效的抗哮喘劑。
通過對在咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的6位進行化學性的仔細研究，本發明人發現了是有現有咪唑并〔1，2-b〕噠嗪化合物中還沒有報道過的抗變應性、消炎及抗PAF活性的咪唑并〔1，2-b〕噠嗪衍生物。同時也發現這種衍生物可以用來控制支氣管痙攣和支氣管縮小。發明人就這樣完成了本發明。
本發明提供了通式(Ⅰ)的化合物
(Ⅰ)式中，R1是氫或鹵原子，或根據情況可有取代基的低級烷基;R2和R3各自獨立地為氫，根據情況可有取代基的低級烷基，環烷基或根據情況可有取代基的苯基或者R2和R3與它們之間的N原子一起形成一個根據情況可具有取代基的雜環;X是氧原子或S(O)n(n是0～2);Alk是根據情況可有取代基的C1～10直鏈或支鏈亞烷基;但是當R1是H，R2和R3一個是H而另一個是H或低級烷基以及Alk是C2～4直鏈亞烷基時，X必須是氧原子。
另外，本發明提供了一種抗變應性組合物。它包括通式(Ⅰ′)的化合
式(Ⅰ′)中，R1是氫或鹵原子，或根據情況可有取代基的低級烷基;R2和R3各有獨立地為氫，根據情況可有取代基的低級烷基，環烷基或根據情況可有取代基的苯基或者R2和R3與它們之間的N原子一起形成一個根據情況可具有取代基的雜環;X是氧原子或S(O)n(n是0～2);Alk是根據情況可有取代基的C1～10直鏈或支鏈亞烷基;
進一步，本發明提供了一種制備通式(Ⅰ)或(Ⅰ′)的化合物或其鹽的方法。當通式(Ⅰ)或(Ⅰ′)的化合物含有非對稱碳原子時，它們的旋光異物體和外消旋混合物也包括本發明中。
本說說明書中的術語“低級烷基”是指C1～6的直鏈或支鏈烷基，其例子有甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
術語“環烷基”指C3～6的環烷基，其例子有環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語“C1～10直鏈或支鏈亞烷基”的例子有
根據情況可有取代基的低級烷基中取代基的例子是羥基，氨基，單低級烷基氨基，低級烷氧基和鹵原子。這種取代基的數目為1～4個。根據情況可有取代基的苯基中的取代基的例子是氨基，一或二低級烷基氨基，低級烷氧基和鹵原子，這種取代基的數目是1～5。根據情況有取代基的C1～10直鏈或支鏈亞烷基中的取代基的例子是羥基，氨基，鹵原子，苯基，芐基、單低級烷氨基，低級烷氧基或雜環。這種取代基的數目是1～5。這里的單低級烷氨基的例子是單一C1～4烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基。二低級烷基氨基的例子是二-C1～4烷基氨基如二甲基氨基和二乙基氨基。低級烷氧基的例子是C1～6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和己氧基。鹵原子為氟、氯、碘和溴。雜環包括5元或6元環如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嗎啉基或噻唑基。
當R2和R3與其之間的N形成雜環時所說的雜環是指具有至少一個N原子以及根據情況可具有氧和/或硫原子的4～7元雜環，其中5或6元環一般是較好的。這種5或6元雜環的例子是
啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、
嗪基和高
嗪基。這些5或6元環可以被1～5個在上述低級烷基和苯基的情況下例舉的取代基所取代。
R1最好是H之類，R2和R3最好是H之類。X最好是O或S。AlK最好是C1～6直鏈或支鏈亞烷基，如
令人感興趣的一組化合物(Ⅰ′)或其鹽包括通式(Ⅰa)的化合物或其鹽
式(Ⅰa)中，Alk1是C1～6)直鏈或支鏈亞烷基;通式(Ⅰb)的化合物或其鹽
式(Ⅰb)中，X1是O或S，Alk2是C2～6支鏈亞烷基;通式(Ⅰc)的化合物或其鹽
式(Ⅰc)中，X1定義如上，Alk3是C3～5直鏈或支鏈亞烷基。
具體地說，Alk1可以是如下列的C1～6直鏈或支鏈亞烷
Alk2可以是如下列的C2～6支鏈亞烷基
Alk3可以是如下列的C3～5直鏈或支鏈亞烷基
通式(Ⅱ)的化合物或其鹽與通式(Ⅲ)的化合物或其鹽在通常有堿存在下進行縮合。
通式(Ⅱ)中的R1和X的定義與通式(Ⅰ′)相同。通式(Ⅲ)中的R2、R3和Alk的定義與通式(Ⅰ′)相同，Y是反應性基團。
通式(Ⅲ)中的反應性基團Y的例子是鹵原子(如氯、碘或溴)C1～10芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)和C1～4烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。堿的例子是堿金屬氫化物(如氫化鈉或氫化鉀)，堿金屬烷氧化物(如甲鈉或乙醇鈉)，氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)和碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)。
這一反應可以在一種惰性溶劑中進行，這種惰性溶劑例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二烷或四氫呋喃)，芳烴(如苯、甲苯或二甲苯)，腈(如乙腈)，酰氨(如二甲基甲酰氨或二甲基乙酰胺)和亞砜(如二甲亞砜)。反應溫度是10～200℃，最好是50～100℃。反應時間是30分鐘～24小時，最好是1～6小時。反應的產物可通過已知方法如溶劑提取，堿性變換，重分配(redistribution)，鹽析，結晶，重結晶或層析來分離出來并提純。
另外，本發明的通式(Ⅰ′)的化合物可用方法B)來得到，該方法包括使通式(Ⅳ)的化合物或其鹽與通式(Ⅴ)的化合物或其鹽在通常有堿存在下進行縮合。
通式(Ⅳ)中的R1的定義與通式(Ⅰ′)中相同，Z是反應性基團。通式(Ⅴ)中R2、R3、X和Alk的定義與通式(Ⅰ′)中相同。
上述A)中提到的反應性基團和堿亦分別適用于本反應。
這一反應在10～200℃，較好50～150℃，更好50～100℃下進行。反應時間為30分鐘～24小時，最好為1～10小時。反應在惰性溶劑中進行，該惰性溶劑例如醇(如甲醇或乙醇)，醚(如二烷、四氫呋喃)，芳烴(如苯、甲苯或二甲苯)，腈(如乙腈)，酰胺(如二甲基酰胺或二甲基乙酰胺)或亞砜(如二甲亞砜)。反應產物可通過A)中敘述的已知方法來分離提純。
另外，化合物(Ⅰ′)可用方法C)來制備，方法C)包括使通式(Ⅵ)的化合物或其鹽與通式(Ⅶ)的化合物或其鹽反應，
通式(Ⅵ)中的R1，AlK和X的定義與通式(Ⅰ′)中相同，W是鹵原子。通式(Ⅶ)中的R2和R3的定義與通式(Ⅰ′)中相同。
該反應在A)或B)中敘述的惰性溶劑中進行，這些溶劑如醇(如甲醇、乙醇)，醚(如二烷，四氫呋喃)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿)，腈(如乙腈)，或亞砜(如二甲亞砜)。反應的溫度為-20～100℃，最好為-10～50℃。反應時間為30分鐘～5小時，最好為1～3小時。反應產物可用A)或B)中提及的已知方法分離和提純。
如需要可將如此得到的化合物(Ⅰ′)通過傳統方法轉化為其對應鹽。
本發明的化合物(Ⅰ)或(Ⅰ′)的鹽宜為醫藥學上或生理上可接受的鹽。這種鹽的例子是與無機酸(如鹽酸、硫酸或磷酸)或與有機酸(如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸)生成的鹽。這些酸也可以與化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)形成鹽，從而用作原料來制備化合物(Ⅰ′)。
用在制備化合物(Ⅰ′)或其鹽的方法中的諸原料可如下制備。化合物(Ⅱ)可用后面參考實施例1的方法或類似方法制備;化合物Ⅲ可通過在Chem.Ber.91，2130(1958)，J.Org.Chem.5212162(1987)和日本特開昭62-48687公開的方法或類似方法來制備;化合物(Ⅳ)可通過在Tetrahedron24，239(1968)和J.HeterocyclicChem2，53(1965)上敘述的方法或類似方法來制備，化合物(Ⅴ)可以通過用傳統的方法將化合物(Ⅲ)中的反應性基團Y轉化為疏基或羥基來制備。X為O的化合物(Ⅴ)可通過下列反應式或類似方法來制備
在上述通式中，Alk、Y、R2和R3的定義如上述，Ac是乙酰基。另外，化合物(Ⅵ)可以用下列方法得到，即使通式(Ⅱ)的化合物或其鹽與通式(ⅩⅢ)的化合物反應，然后再鹵化得到的化合物，
其中Y和Alk的定義同上;或者通過使化合物(Ⅳ)或其鹽與式(ⅩⅣ)化合物反應，再鹵化的方法制備，
式(ⅩⅣ)中，X和Alk定義如上。化合物(Ⅶ)可以用例如ComprehensiveOrganicChemistryVol.2(1979)中的方法或類似方法制備。
當化合物(Ⅰ′)或其生理上可接受的鹽作為抗哮喘劑而對動物如人給藥時，劑量根據年齡、體重、病況、給藥方式、給藥頻度等而變化，但是一般為0.1～100毫克/千克/天，較好為0.1～50毫克/千克/天，更好是0.5～10毫克/千克/天。每天可2～3次給藥。
給藥方式可為口服或非腸道給藥。
本發明的化合物(Ⅰ′)可以直接給藥，但是一般以其與藥理上可接受的載體或稀釋劑一起制成的藥物制劑的形式給藥。藥物制劑的例子是片劑，囊劑，丸劑，粒劑，粉劑，糖漿劑，注射劑或吸入劑。這些制成物可以用傳統的方法制備。用于口服制劑的載體的例子是淀粉，甘露糖醇，結晶纖維素，和羧甲基纖維素鈉，這些載體都常用制藥物制劑中。用于注射劑中的載體的例子有蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖液和輸注劑。常用于藥物制劑中的其他添加劑也可加于上述制劑中。
參考實施例16-疏基咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪(13.5g)，28W/W%甲醇鈉-甲醇溶液(17.5g)和硫代乙酸(7.0g)溶在70ml甲醇中，該溶液在一個封閉管中在150℃下加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫并且蒸除有機溶劑。殘余物用氯仿洗滌3次，不溶物用50ml氯仿-甲醇(1∶1)溶液提取6次。蒸除合并可的萃取液中的有機溶劑。通過過濾將某沉淀的結晶，得到3.7g6-疏基咪唑并〔1，2-b〕噠嗪元素分析C6H5N3S計算(%)C，47.11;H，3.43;N，27.47實際(%)C，46.97;H，3.25;N，27.25參考實施例23-羥基-2，2-二甲基丙基磺酰胺的制備a)將16.7g3-溴-2，2-二甲基-1-丙醇，14.6g硫代氰酸鉀和60ml二甲基甲酰胺的混合物在130～140℃下攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫(以下指5～20℃)，間其中加入200ml乙醚和200ml水。收集醚層。水層用150ml乙醚提取。合并的醚層用飽和鹽水洗，用無水硫酸干燥并蒸除溶劑。減壓蒸餾殘余物，得到12.4g3-羥基-2，2-二甲基丙基硫代氰酸酯。
bp133-134℃/4mmHgNMR(CDCl3)δ1.03(6H，s)，1.72(1H，t，J＝5Hz)，3.46(2H，d，J＝5Hz)b)將58.7g3-羥基-2，2-二甲基丙基硫代氰酸酯，400ml乙酸酐和400ml吡啶的混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應溶液。使殘余物溶在500ml乙醚中。溶液依次用1N-鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑后，減壓蒸餾以純化殘余物，得到53.2g3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基硫代氰酸酯。
bp126-128℃/3mmHgNMR(CDCl3)δ1.09(6H，s)，2.07(3H，s)，3.02(2H，s)，3.90(2H，s)c)在室溫下在71.3g3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基硫代氰酸酯和550ml水的混合物中用氯氣鼓泡6小時，同時劇烈攪拌。反應溶液用乙醚(400ml×2)提取，提取液用飽和鹽水洗滌(300ml×5)，并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑后，減壓蒸餾以純化殘余物，得到54.6g3-乙酰基-2，2-二甲基丙基磺酰氯。
bp125-126℃/0.4mmHgNMR(CDCl3)δ1.27(6H，s)，2.10(3H，s)，3.86(2H，s)，3.98(2H，s)
d)在20.3g3-乙酰基-2，2-二甲基丙基磺酰氯在300ml二氯甲烷中的溶液中中氨氣鼓泡1小時，同時在冰冷和攪拌條件下保持反應溫度于13℃或更低。濾除沉淀，并且濃縮濾液，并用硅膠色譜柱層析，用甲醇氯仿(1∶20)洗脫。對應的餾分在減壓下濃縮，得到10.8g3-乙酰基-2，2-二甲基丙基磺酰胺。
mp106-109℃NMR(CDCl3)δ1.19(6H，s)，2.08(3H，s)，3.22(2H，s)，3.99(2H，s)e)在室溫攪拌下，向10.0g3-乙酰氧基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺的80ml甲醇溶液中加9.2g28%(重量)甲醇鈉的甲醇溶液。攪拌30分鐘后，濃縮此反應混合物至干。殘留物經硅膠柱色譜提純，氯仿-甲醇(9∶1)洗脫。濃縮相應的結份，得到6.2g3-羥基-2，2-二甲基丙基磺酰胺，M.P57-59℃NMR(CDCl3)δ1.00(6H，S)，2.97(2H，S)，3.17(2H，d，J＝5H2)，4.64(1H，t，J＝5H2)，6.69(2H，br)元素分析C5H13NO3S計算值(%)C，35.91;H，7.84;N，8.38實例值(%)C，35，97;H，8.02;N，8.08以參考例2同樣的辦法，制得以下烷基磺酰胺衍生物。
3-羥基丙基磺酰胺NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ2.07(2H，M)，3.22(2H，m)，
3.71(2H，m)，3.99(1H，t)，6.04(2H，S)(R)-(-)-3-羥基-2-甲基丙基磺酰胺NMR(CDCl3+d6-DMSO)δ2.07(2H，m)，3.22(2H，m)，3.71(2H，m)，3.99(1H，t)，6.04(2H，S)(R)-(-)-3-羥基-2-甲基丙基磺酰胺〔d〕24D-25.1°(C＝1.0，甲醇)NMR(d6-DMSO)δ1.01(3H，d)，2.10(1H，m)，2.71(1H，q)，3.16(1H，q)，3.32(2H，m)，4.70(1H，t)，6.77(2H，S)3-羥基-2-乙基丙基磺酰胺NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，1.47(2H，q)，1.7-2.0(1H，m)，2.7-3.2(2H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.59(1H，t)，6.77(2H，S)參考實例33-巰基-2，2-二甲基丙基磺酰胺的制備a).在冷浴冷卻和攪拌下，向5.0g3-羥基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺的18ml吡啶溶液中加6.3g對一甲苯磺酰氯。2小時后，將反應混合物傾倒于300ml氯仿和100ml冰水的混合物中。分出氯仿層并依次用稀鹽酸和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，得到8.5g3-甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基丙基磺酰胺。
M.P，59-61℃元素分析C12H19NO5S5計算值(%)C，44.84;H，5.96;N，4.36
實測值(%)C，44.84;H，6.01;N，4.27b).于130-140℃下攪拌6.2g3-甲苯磺酰氧基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺和3.75硫氰酸鉀的30ml二甲基甲酰胺溶液6小時，然后，濃縮至干。加二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物于殘留物中，然后，濾掉不溶物。濃縮濾液，殘留物經柱色譜分離，以氯仿-乙酸乙酯(2∶1)洗脫。濃縮相應流份，得到0.87g3-氰硫基-2，2-二甲基丙基磺酰胺，為黃色油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.33(6H，S)，3.27(2H，S)，3.31(2H，S)，5.23(2H，br)c).在攪拌和氮氣氛下于1小時內，向5.15g3-氰硫基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺的100ml乙醇溶液中分批加0.79g氫硼化鈉。迥流反應混合物1小時，然后，減壓濃縮。向此殘留物中加20ml水和30ml1N鹽酸。收集有機層，水層以，乙酸乙酯洗滌(50ml×3)。合并有機層，以，無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，以氯仿-甲醇(10∶1)洗脫，得到0.76g3-巰基-2，2-二甲基丙基磺酰胺。
M.P.83-86℃NMR(CDCl3)δ1.20(6H，S)，1.41(1H，t)，2.69(2H，d)，3.28(2H，S)，4.83(1H，br)參考例43-溴-2-乙基丙基磺酰胺的制備a).在冰浴冷卻和攪拌下，向4.2g2-乙基-1，3-丙二醇的60ml二氯甲烷溶液中加10.5g三苯膦，然后，分批加7.17gN-溴琥珀酰亞胺。在冰浴冷卻下攪拌反應混合物30分鐘，再于室溫下攪拌1小時，然后，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱色譜分離，以正己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脫。濃縮相應流份，得到5.19g3-溴-2-乙基-1-丙醇，為無色油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.43(2H，q)1.5-1.9(1H，m)，1.60(1H，br)，3.4-3.8(4H，m)b).在100℃下攪拌5.19g3-溴-2-乙基-1-丙醇和6.02g硫氰酸鉀的30ml二甲基甲酰胺70分鐘。加100ml冰水冷卻此反應溶液，并以乙酸乙酯提取此混合物(50ml×3)。用水洗提取物，干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，以正己烷-乙酸乙酯洗脫。濃縮相應流份，得到3.30g2-乙基-3-羥基丙基硫氰酸酯，為無色油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.50(2H，q)，1.6 (1H，br)，1.7-2.0(1H，m)，3.0-3.3(2H， )，3.5-3.9(2H，m)c).在冰浴冷卻和攪拌下，向3.3g2-乙基-3-羥基-1-丙基硫氰酸酯和5.96g三苯膦的40ml二氯甲烷溶液中加4.04gN-溴琥珀酰亞胺。在冰冷下攪拌此混合物10分鐘，再在室溫下攪拌1小時，然后，減壓濃縮。殘留物經硅膠柱色譜分離，以正己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫。濃縮相應流份，得到4.70g3-溴-2-乙基-1-丙基硫氰酸酯為無色油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，1.4-1.7(2H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-3.8(2H，m)d).在室溫和攪拌下，向2.09g3-溴-2-乙基丙基硫氰酸酯的30ml50%乙酸水溶液中鼓氯氣1小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以二氯甲烷提取(50ml×2)。提取物以，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘留物溶解于25ml二氯甲烷中，并向其中鼓氨氣30分鐘。向反應液中加50ml冰水，然后，用二氯甲烷提取(50ml×2)。提取物用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑。殘留物經硅膠色譜分離，以正己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脫。濃縮相應硫份，得到1.58g3-溴-2-乙基丙基磺酰胺，為無色油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，1.4-1.8(4H，m)，2.1-2.4(1H，m)，3.5-3.9(2H，m)，4.80(2H，S)以參考例4同樣的方法，制得3-溴-2-苯基丙基磺酰胺。
NMR(CDCl3)δ3.4-3.9(5H，m)，4.29(2H，S)，7.1-7.5(5H，m)參考例53，6-二氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備將7.68g6-咪唑并〔1，2-b〕噠嗪加到150ml四氯化碳中，在回流下2小時內向其中加7.0gN-氯琥珀酰亞胺。冷卻后，濾出結晶。濾液依次用1N氫氧化鈉水溶液，1N鹽酸和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑。殘留物以2醚洗滌，得到7.13g3，6-二氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪。
m.p.120-121℃NMR(CDCl3)δ7.12(1H，d)，7.75(1H，S)，7.92(1H，d)實施例16-(3-氨磺酰基丙基硫)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備
1.56-巰基咪唑并〔1，2-b〕噠嗪和28%(重量)甲醇鈉的甲醇溶液(2.1g)在30ml甲醇中，于50℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后向其中加3.0g3-氨磺酰基-1-碘代丙烷，于室溫下攪拌1.5小時。蒸餾混合物除去溶劑。殘留物經硅膠色譜分離，相繼以2%(體積)甲醇-氯仿，2.5%(體積)甲醇-氯仿和3.2%(體積)甲醇-氯仿洗脫。收集含題目化合物的流份并濃縮。過濾收集沉淀，得到1.6g6-(3-氨磺酰基丙基硫)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪。
m·p.147-148℃元素分析C9H12N4O2S2計算值(%)C，39.69;H，4.44;N，20.57實測值(%)C，39.62;H，4.42;N，20.50實施例26-(3-氨磺酰基丙基硫)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備在冰浴冷卻下，向25g3-氯丙磺酰氯的20ml乙醚溶液中鼓氨氣30分鐘。然后，向反應混合物中加50ml水。分出乙醚層，用100ml乙酸乙酯提取水層。合并乙醚層和乙酸乙酯層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至干。殘留物從正己烷中重結晶，得到21g3-氯丙磺酰胺。
m.p.64-65℃將產物溶解于150ml甲醇中并向該溶液中加150ml2N氫硫化鉀-乙醇溶液。于70℃加熱此混合物1小時，然后，減壓蒸餾除去溶劑。向殘留物中加200ml水。用鹽酸調節混合物至PH3，然后，用200ml氯仿提取。用無水硫酸鎂干燥氯仿層，蒸去溶劑，得到10.8g3-硫基丙磺酰胺。
將產物溶解于200ml甲醇中，加其中加入11.8g28%(重量)甲醇鈉-甲醇溶液和8.0g6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪。回流此混合物3小時，并減壓濃縮至干。向殘留物中加100ml乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)溶液提取該水溶液。用無水硫酸鎂干燥有機層，蒸去溶劑。殘留物經硅膠色譜分離，用4%(體積)甲醇-氯仿展開。濃縮相應流份。殘留物從甲醇中重結晶，得到5.6g題目化合物。
實施例3-24以實施例2的同樣方法，制得表1所示的實施例3-24的化合物。
實施例256-〔2-(N-環丙基氨磺酰基)乙硫基〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向1.35g6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的30ml甲醇溶液中加1.45g2-巰基乙磺酸鈉和1.80ml28%(重量)鈉-甲醇溶液，然后，回流5小時。過濾收集結晶沉淀，用甲醇洗滌，得到1.98g2-〔(咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-6-基〕硫〕乙磺酸鈉。
m.p.263-266℃。
將產物懸浮于10ml磷酰氯中。回流此混合物2小時，然后，減壓濃縮至干。向殘留物中加50ml二氯甲烷，再向其中滴加2.7g環丙胺。于室溫下攪拌此反應混合物30分鐘。反應完成后，向反應物中加50ml水。分出二氯甲烷層，并用50ml氯仿提取水層。合并二氯甲烷層和氯仿層，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經硅膠色譜分離，依次用20%(體積)乙酸-氯仿和乙酸乙酯洗脫。濃縮相應流份，殘留物從氯仿-乙醚中重結晶，得到0.30g題目化合物。
m.p.121-123℃元素分析C11H14N4O2S2計算值(%)C，44.28;H，4.73;N，18.78實測值(%)C，43.90;H，4.82;N，18.82實施例26-28以實施例25同樣的方法，制備表1所示實施例26-28的化合物。
表1
表1(續)
表1(續)
實例296-(5-氨磺酰基戊硫基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備。
向1.57g5-氯戊磺酰胺的40ml甲醇溶液中加40ml2N氫硫化鉀-乙醇溶液，接著，于70℃下加熱45分鐘。向反應混合物中加1.54g28%甲醇鈉-甲醇溶液和1.16g5-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪，回流此反應混合物1小時。減壓濃縮此反應混合物至干。殘留物用40ml氯仿和40ml0.1N鹽酸提取。水層用氯仿提取3次。合并有機層并以無水硫酸鎂干燥，並除溶劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，用甲醇-氯仿(1∶35)洗脫。濃縮相應流份，殘留物從甲醇中重結晶，得到0.62g題目化合物。
m.p，120-121℃元素分析C11H16N4O2S2計算值(%)C，43.98;H，5.37;N，18.65實測值(%)C，43.97;H，5.45;N，18.45按照實例2所述方法，6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪與參考例4方法所得的4-氯丁磺酰胺，3-氯-2-甲基-1-丙磺酰胺，3-溴-2-乙基(或2-苯基)丙基磺酰胺或由參考例4方法所得3-溴-3-苯基丙基磺酰胺反應，得到表2所示實例30-34的化合物。
實例35(f)-6-〔(2-(S)-甲基-3-氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向0.79g2-(S)-甲基-3-氯-1-丙磺酰胺的20ml甲醇溶液中加20ml2N氫硫化鉀-乙醇溶液中，并在氮氣氛下于70℃回流1小時。接著，向此混合物中加1.0g28%甲醇鈉-甲醇溶液和0.73g6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪并回流3小時。減壓濃縮反應混合物。向殘留物中加10ml水并以1N鹽酸調節至pH6.0，然后，以四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1)提取。以無水硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，以氯仿-甲醇(10∶1)洗脫。減壓濃縮相應的流份，得到0.29g題目化合物。將此產物溶解于2ml鹽酸-甲醇中并減壓濃縮。殘留物從甲醇-乙醚混合物中重結晶，得到0.2g題目化合物的鹽酸鹽。
M.P.154-157℃〔a〕24D+13.6°(C＝1.0水)元素分析C10H14N4O2S2.HCl.0.3H2O計算值(%)C，36.59;H，4.79;N，17.07實測值(%)C，36.80;H，4.74;N，17.21實例36(一)-6-〔(2-(R)-甲基-3-氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1、2-b〕噠嗪鹽酸的制備按照實例35所述方法，由2-(R)-甲基-3-氯-1-丙磺酰胺制得課題目化合物。
M、p.157-160℃〔a〕24D-13.2°(C＝1.0、水)實例37
6-〔(3-氨磺酰基-2，2-二甲基丙基)硫〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備在氮氣氛中和攪拌下，向1.67g2.2-二甲基-3-硫氰基-1-磺酰胺的50ml乙醇溶液中分批加入0.41g氫硼化鈉，接著，于80-85℃下加熱1.5小時。向此反應混合物中加0.62g6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪和0.81ml28%甲醇鈉-甲醇溶液，接著，回流2小時。濃縮反應液至干。向殘留物中加30ml水并以四氫呋喃-乙酸乙酯(1∶1)提取。以無水硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸除劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，以氯仿-甲醇(10∶1)洗脫。濃縮相應的流份，殘留物從乙醇中重結晶，得到0.32g題目化合物。
mP198-199℃元素分析C11H16N4D2S2計算值(%)C、43.98;H、5.73;N、18.65實測值(%)C、43.94;H、5.48;N、18.18實例386-〔(3-氨磺酰基-2，2-二甲基丙基)硫〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向0.37g3-硫基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺和0.37g28%甲醇鈉-甲醇溶液的50ml甲醇溶液中加0.31g6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪，接著，于80-85℃下回流3小時。減壓濃縮反應液，向殘留物中加30ml水并以四氫呋喃-乙酸(1∶1)提取。以無水硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸除溶劑。殘留物從乙醇中重結晶，得到0.4g題目化合物。
實例396-〔(2，2-二甲基-3-氨磺酰丙基)氧〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備在攪拌下，向3.5g3-羥基-2，2-二甲基-1-1丙磺酰胺的30mlDMF溶液中分批加入0.85g氫化鈉(60%，在油中)。向此混合物中加3.18g6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪和0.85g氫化鈉。反應液在攪拌下于70℃下加熱1.5小時，于100℃下加熱1小時，減壓濃縮反應液。將殘留物加到100ml水中，以乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)提取(100ml×4)，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘留物從乙醇中重結晶，得到5.18g題目化合物。
mP165-167℃元素分析C11H16N4O3S計算值(%)C，46.76;H，5.67;N，19.70實測值(%)C，46.20;H，5.75;N，19.44實例40(+)-6-〔(2-(R)-甲基-3-氨磺酰丙基)氧〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向0.93g2-(R)-甲基-3-羥基-1-丙磺酰胺的50mlDMF溶液中分批加入0.48g氫化鈉，接著，于70℃下攪拌30分鐘。向此混合物中加0.93g6-氯咪唑并〔1、-b〕噠嗪，回流5小時。冷卻后，以1N鹽酸將反應混合物調節至pH6.0并減壓濃縮至干。殘留物經硅膠柱色譜分離，以氯仿-甲醇(10∶1)洗脫。收集相應流份并濃縮，得到1.06g題目化合物。
〔a〕24D+8.7°(C＝1.0，甲醇)元素分析C10H14N4O3S計算值(%)C，44.43;H，5.22;N，20.73實測值(%)C，44.36;H，5.16;N，20.70按照實例40所述方法，以6-氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪與3-羥基-1-丙磺酰胺或2-乙基-3-羥基-1-丙磺酰胺反應，得到表2所示實例41和42的化合物。
實例433-氯-6-〔(3-氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向1.57g3-氯-1-丙磺酰胺的20ml甲醇溶液中加20ml2N氫硫化鉀-乙醇溶液，接著，于70℃下加熱50分鐘。然后，將1.48g28%甲醇鈉-甲醇溶液和1.32g3，6-二氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪加到此反應混合物中并于100℃下回流3小時。減壓濃縮反應混合物，向殘留物中加20ml水，并以1N鹽酸調節至pH7.0。過濾收集沉淀出結晶，并從甲醇和乙醚中重結，得到1.12g題目化合物。
mp136-137℃元素分析C9H11N4O2S2Cl計算值(%)C，35.23;H，3.61;N，18.26實測值(%)C，35.12;H，3.68;N，18.39實例442-氯-6-〔(氨磺酰丙基)硫〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向由20毫升甲醇和1.57克3-氯代丙基磺酰胺組成的溶液中加入20毫升2N氫硫化鉀，然后在70℃條件下加熱50分鐘。隨后向反應混合物中加入1.48克28%甲醇鈉-甲醇溶液和1.32克2，6-二氯咪唑并〔1，2-b〕噠嗪〔見日本未審查專利申請公開號昭-64(1989)-38092〕，并在100℃條件下回流3小時。減壓濃縮該混合物，向殘余物中加入20毫升水，并用1N鹽酸調節其pH值至7.0。用過濾法收集沉析出來的晶體，并用硅膠層析法處理之，洗脫液為氯仿和甲醇(50∶1)。將相應的混合餾分濃縮，使殘余物重結晶，得到1.1克標題化合物。
熔點117-118℃元素分析C9H11N4O2S2Cl計算(%)C，35.23;H，3.61;N，18.26實測(%)C，35.39;H，3.71;N，18.25實施例453-氯-6-〔(2，2-二甲基-3-氨磺酰基丙基)氧丁咪唑并〔1，2-b〕噠嗪的制備向由30毫升DMF和1.67克3-羥基-2，2-2甲基-1-丙基磺酰胺組成的溶液中加入0.8克氫化鈉，然后于70℃加熱1小時。向該混合物中加入1.88克6-氯代咪唑并〔1，2-b〕噠嗪，并加熱4.5小時。將反應混合物減壓蒸餾以除去溶劑，并向殘余物中加入50毫升冰水。用1N鹽酸將混合物的pH值調至6.0，并用四氫呋喃和乙酸乙酯(1∶1)萃取之。用無水硫酸鎂干燥萃取液，并減壓蒸除溶劑。用硅膠色譜柱層析法處理殘余物，洗脫液為氯仿和甲醇(20∶1)。使相應的合并的餾分濃縮，得到1.56克標題化合物。
熔點197-200℃元素分析C11H15N4O3SCl計算(%)C，41.45;H，4.74;N，17.58實測(%)C，41.21;H，4.65;N，17.57
實施例466-〔(2，2-二甲基-3-氨磺酰基丙基)氧〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪鹽酸鹽的制備向由100毫升甲醇和1.71克6-〔(2，2-二甲基-3-氨磺酰基丙基)氧〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪組成的溶液中加入5毫升30%鹽酸-甲醇溶液。使該混合物減壓濃縮至干。使殘余物在甲醇中重結晶，得到1.7克標題化合物。
熔點206-207℃元素分析C11H16N4O3S.HCl計算(%)C，41.18;H，5.38;N，17.46實測(%)C，41.10;H，5.30;N，17.30制劑實施例a).糖衣片實施例1化合物10.0毫克乳糖60.0毫克玉米淀粉35.0毫克明膠3.0毫克硬脂酸鎂2.0毫克使由實施例1化合物、乳糖和玉米淀粉組成的混合物與10%明膠溶液相混合，并使之通過一個過濾器(1毫米篩目)，得到顆粒產物。所得顆粒于40℃下干燥并再次過篩。將得到的顆粒與硬脂酸鎂相混合并壓片。按常用方法用一種由蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠組成的水分散體狀糖衣物質包覆所得到的藥片，再用黃色蜂蠟使之上光。
b)片劑實施例1化合物10.0毫克乳糖70.0毫克玉米淀粉50.0毫克可溶性淀粉7.0毫克硬脂酸鎂3.0毫克140.0毫克使由實施例1化合物和硬脂酸鎂組成的混合物與可溶性淀粉水溶液混合并造粒。使該顆粒干燥并與乳糖和玉米淀粉混合，再將該混合物壓片。
c)注射用溶液實施例1化合物5.0毫克氯化鈉20.0毫克蒸餾水加至2.0毫升將實施例1化合物和氯化鈉溶于蒸餾水中，并加蒸餾水至規定濃度。在無菌條件下，把得到的溶液過濾并裝入2毫升安瓿中，并封好。每個安瓿中含有5毫克實施例1化合物。
本發明有代表性的化合物的藥理試驗結果見下文。
測量方法血小板活化因子(PAF)誘導荷蘭豬支氣管縮小的效果試驗中使用雄性哈特利(Hartley)荷蘭豬(體重500克)。靜脈注射過PAF(1微克/千克體重)的荷蘭豬的支氣管縮小反應是用康澤-略斯勤方法(Konzett-ROssler)測定的。在用尿烷麻醉的條件下(靜脈注射1.50mg/kg)切開背部固定的荷蘭豬的氣管，并通過插管與一個人工呼吸器相聯。氣管插管的支管與一個換能器相聯(7020型，Ugobasile)。向氣管內送空氣，每次3～7毫升，每分鐘70次，對肺部負荷壓力為10厘米水柱，溢流的空氣的體積經換能器用Rectegraph(Reete-Hori-8s，SaneiSokuki)記錄。在用水鋅礦處理荷蘭豬之后(1毫克/千克，靜脈給藥)，將溶于生理食鹽水中的PAF(1微克/千克)經頸靜脈插管給藥，并記錄誘導的支氣管縮小反應15分鐘。在注射PAF之前1小時，給荷蘭豬口服5%阿拉伯樹膠溶液中的藥物懸浮液(30毫克/千克)。結果列于表Ⅲ中表Ⅲ用PAF誘導荷蘭豬支氣管縮小的效果實施例PAF誘導的支氣管縮小的抑制率(%)17134164795219412041254726422951
3073317432803352343835793799397240534166425543544550由上面的表Ⅲ可見，本發明化合物(Ⅰ′)對氣管縮小有優良的控制效果，并可用做止喘藥。
權利要求
1.制備一種咪唑并[1，2-b]噠嗪化合物的方法，該方法包括使式(Ⅱ)的化合物或其鹽
與式(Ⅲ)化合物或其鹽反應，
得到式(Ⅰ)化合物或其鹽，
其中，R1為氫或鹵原子，或是低級烷基，其上可帶有一個或多個取代基；R2和R3分別為氫原子，可帶有一個或多個取代基的低級烷基，可帶有一個或多個取代基的環烷基或苯基，R2和R3亦可同與之相鍵接的氮原子一起形成一個可帶有一個或多個取代基的雜環；X為氧原子或S(O)n基團(n為0至2)；AlK為含1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，且其上可有一個或多個取代基；Y是一個反應活性基團；條件是當R1是氫原子、R2和R3之一是氫原子而另一個是氫原子或低級烷基、且AlK為含2-4個碳原子的直鏈亞烷基時，X為氧原子。
2.制備一種咪唑并〔1，2-b〕噠嗪化合物的方法，該方法包括使式(Ⅳ)化合物或其鹽
與式(Ⅵ)化合物或其鹽反應
得到式(Ⅰ′)化合物或其鹽
其中R1是氫或鹵原子，或低級烷基，其上可有一個或多個取代基;Z為反應活性基團;R2和R3分別為氫原子，可帶有一個或多個取代基的低級烷基，可帶有一個或多個取代基的環烷基或苯基，或者R2與R3和與之相鍵接的氮原子一起形成一個可帶有一個或多個取代基的雜環;X 為氧原子或S(O)n(n＝0-2);AlK為可帶有一個或多個取代基的含1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
3.制備一種咪唑并〔1，2-b〕噠嗪化合物的方法，該方法包括使式(Ⅵ)化合物或其鹽
與式(Ⅶ)化合物或其鹽反應
得到式(Ⅰ′)化合物或其鹽
其中，R1為氫或鹵原子，或可帶有一個或多個取代基的低級烷基，X 為氧原子或S(O)n(n＝0-2);AlK為可帶有一個或多個取代基的含1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;W是鹵原子;R2和R3分別為氫原子，可帶有一個或多個取代基的低級烷基，可帶有一個或多個取代基的環烷基或苯基，R2和R3和與之相鍵接的氮原子一起形成可帶有一個或多個取代基的雜環。
4.根據權利要求1至3中的任一方法，其中R1為咪唑并〔1，2-b〕噠嗪環上2-位取代基，且是氫原子或低級烷基，X為氧原子或硫原子，AlK為含1-6個碳原子的直鏈亞烷基。
5.根據權利要求1-3中的任一方法，其中(1)R1為咪唑并〔1，2-b〕噠嗪環上3-位取代基，且是低級烷基，或(2)R1為帶有一個或多個取代基的低級烷基或鹵原子，或(3)X為SO或SO2，或(4)AlK為帶有一個或多個取代基的含1-6個碳原子的直鏈亞烷基，可帶有一個或多個取代基的含7-10個碳原子的直鏈亞烷基，或是可帶有一個或多個取代基的含2-10個碳原子的支鏈亞烷基。
6.根據權利要求1-3中的任一方法，其中R1為氫原子。
7.根據權利要求1-3中的任一方法，其中X為氧原子。
8.根據權利要求1-3中的任一方法，其中AlK為含2-6個碳原子的支鏈亞烷基。
9.根據權利要求1-3中的任一方法，其中R2和R3均為氫原子。
10.根據權利要求1-3中的任一方法，其中AlK為含4或5個碳原子的支鏈亞烷基。
11.根據權利要求1-3中的任一方法，其中產物為下式化合物或其鹽，
其中AlK1為含1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
12.根據權利要求1-3中的任一方法，其中產物為下式化合物或其鹽，
其中AlK2為含2-6個碳原子的支鏈亞烷基，X1為氧原子或硫原子。
13.根據權利要求1-3中的任一方法，其中產物為下式化合物或其鹽，
其中AlK3為含3-5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，X′為氧或硫原子。
14.根據權利要求1-3中的任一方法，其中所述可帶有一個或多個取代基的低級烷基為有羥基取代基或沒有羥基取代基的含1-6個碳原子的烷基。
15.根據權利要求1-3中任一的方法，其中的環烷基為含3-6個碳原子的環烷基。
16.根據權利要求1-3中的任一方法，其中所述可帶有一個或多個取代基的苯基為未取代的苯基或者有1至3個鹵素或低級烷氧基取代基的苯基。
17.根據權利要求1-3中的任一方法，其中所述雜環為五員或六員雜環。
18.根據權利要求1-3中的任一方法，其中產物為6-〔(2，2-二甲基-3-氨基磺酰基丙基)氧〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪或其鹽。
19.根據權利要求1-3中任一項所述方法，其中產物為6-〔(2-甲基-3-氨基磺酰基丙基)硫〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪或其鹽。
全文摘要
具式(I′)的咪唑并(1，2-b)噠嗪化合物及其適于藥用的鹽具有抗過敏、消炎、抗pAF活性。式中R
文檔編號C07D487/04GK1047290SQ9010041
公開日1990年11月28日 申請日期1990年1月31日 優先權日1989年1月31日
發明者三宅昭夫, 桑原雅明, 栗木久 申請人:武田藥品工業株式會社