專利名稱：奧沙拉秦鈉的制備方法和甲磺化反應的后處理方法
技術領域：
本發明涉及一種奧沙拉秦鈉的制備方法和甲磺化反應的后處理方法。 技術背景
奧沙拉秦鈉是以水楊酸為原料，經硝化、酯化、甲磺化、還原、重氮化偶合、以及水解反應制備得到。據公開文獻《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19 (16) :1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) 161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007，30 (12) :47-48) 等文獻中提供的內容，在制備奧沙拉秦鈉涉及甲磺化反應這步反應時，均采用加鹽酸處理后，再用三氯甲烷等有機溶劑提取，該方法毒性大、操作繁瑣、成本很高。
針對在甲磺化這步反應中，據公開文獻《磺胺合成工藝的改進》中有采用全碎冰處理的方式(李志裕等，中國現代應用藥學雜志，1999. 10，16 (5) :25)。但該方法并不適用于制備奧沙拉秦鈉的甲磺化反應中，其主要原因是在于最終獲得的產品雜質較多。發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服了現有技術的制備奧沙拉秦鈉中的甲磺化反應步驟需要使用三氯甲烷、甲苯等有機溶劑存在毒性大、操作繁瑣、成本很高的缺陷，或者使用全碎冰處理的方式也存在最終獲得的產品雜質較多的缺陷，提供了一種奧沙拉秦鈉的制備方法和甲磺化反應的后處理方法，該方法簡單無毒，制得產品雜質較少，產率大于 85%，效果顯著。
本發明提供的奧沙拉秦鈉的制備方法，以水楊酸為原料，經硝化反應、酯化反應、 甲磺化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應制備得到，其中，所述的甲磺化反應步驟中甲磺化反應結束后在反應液中加入冰水混合物處理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，其中，所述的冰水混合物中冰與水的質量比為0.1 1 10 1。
本發明中，所述的冰水混合物中冰與水的質量比較佳的為0.3 1 5 1，更佳的為1 1 3 1。
本發明中，所述的冰水混合物與反應液的質量比較佳的為0.1 1 5 1，更佳的為0.5 1 2 1，進一步更佳的為1 1 1.5 1。
本發明中，所述的處理的次數較佳的為1 5次，更佳的為2 4次，進一步更佳的為2 3次。
本發明中，所述的處理的時間較佳的為0. 5 3小時。更佳地，當處理次數大于1 次時，第一次處理時間優選1 2小時，后續處理的時間優選0. 5 1小時。
本發明中，所述的奧沙拉秦鈉的制備方法中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應均可按照本領域常規進行，可參見《奧沙拉嗪合成工藝的改進》 (陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19 (16) :1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂， 當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007，30 (12) 47-48)等現有技術文獻。
本發明中，所述的甲磺化反應為本領域常規所說的反應，一般為將反應物5-硝基水楊酸甲酯與吡啶反應，控制溫度升至38°C 42°C，較佳的為40°C，反應物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反應溫度在58°C 62°C，較佳的為60°C，保溫1 2小時，較佳的為1小時，即可。
其中，所述的5-硝基水楊酸甲酯、吡啶和甲磺酰氯的用量一般按反應配比進行， 較佳的為質量比200 130 150。
本發明中，所述的收集的2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯一般按照本領域常規處理方式處理，離心、晾干即可。
本發明還提供一種甲磺化反應的后處理方法，所述的甲磺化反應結束后在反應液中加入冰水混合物處理收集產物即可，其中，所述的冰水混合物中冰與水的質量比為 0. 1 1 10 1。
其中，所述的冰水混合物中冰與水的質量比、冰水混合物與反應液的質量比、處理的次數和時間、甲磺化反應及具體反應條件參數的各優選條件均如前所述。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
在符合本領域常識的基礎上，本發明中上述的各技術特征的優選條件可以任意組合得到本發明較佳實例。
本發明的積極進步效果在于本發明的奧沙拉秦鈉的制備方法中的甲磺化反應和所述的甲磺化反應的后處理方法，均步驟簡單無毒，產品雜質少，產率得到很大提高，收率大于85%，保證了產品質量，效果顯著。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。
實施例1
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007，30 (1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌，直到加完；繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入48份的冰水混合物，冰與水的質量比為10 1，攪拌2小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出，重復上述操作5次(攪拌時間為0. 5小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯241份，收率為86. 3%，熔點57. 5 58. 7°C，一般2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯的熔點為55. 0 60. 0°C，本實施例產品較純。
實施例2
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16)1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007，30 (1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌， 直到加完。繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入MOO份的冰水混合物， 冰與水的質量比為0.1 1，攪拌1小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出，重復上述操作5次(攪拌1小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯240份，收率為86. 0%，熔點57. 0 58. 5°C，本實施例產品較純。
實施例3
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌， 直到加完。繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入240份的冰水混合物，冰與水的質量比為5 1，攪拌1小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出， 重復上述操作4次(攪拌0. 5小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯246份，收率為88. 1%，熔點56. 5 57. 3°C，本實施例產品較純。
實施例4
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌， 直到加完。繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入960份的冰水混合物， 冰與水的質量比為0.3 1，攪拌2小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出，重復上述操作2次(攪拌1小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯244份，收率為87. 4%，熔點56. 8 58. 0°C，本實施例產品較純。
實施例5
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌， 直到加完。繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入480份的冰水混合物，冰與水的質量比為3 1，攪拌1小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出，重復上述操作3次(攪拌0. 5小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯249份，收率為89. 2%，熔點57. 5 59. 0°C，本實施例產品較純。
實施例6
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌， 直到加完。繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入720份的冰水混合物，冰與水的質量比為1 1，攪拌1小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出， 重復上述操作2次(攪拌0. 5小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯250g，收率為89. 5%，熔點57. 0 58. 4°C，本實施例產品較純。
實施例7
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌， 直到加完。繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入MOO份的冰水混合物， 冰與水的質量比為3 1，攪拌2小時，使結晶物析出，繼續攪拌15分鐘，將上層反應液吸出，重復上述操作1次(攪拌1小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯247g，收率為88. 5%，熔點56. 8 57. 1°C，本實施例產品較純。
對比例1
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌，直到加完，繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入960份的20°C水，攪拌3小時，結果無明顯結晶物析出；將上層反應液吸出，再加入MOO份的20°C水，無明顯結晶性析出；冷凍鹽水(-10°C )保溫并攪拌4小時，有少量結晶物析出；繼續保溫并攪拌至8 小時，結晶物也沒有明顯增加。
對比例2
奧沙拉秦鈉的制備過程中的硝化反應、酯化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應參照《奧沙拉嗪合成工藝的改進》(陳小全，翟虎等，中國藥房，2008，19(16) 1222-1223)、《奧沙拉秦的合成改進》(杜海堂，當代化工，2006，35 (3) :161-162)、《奧沙拉秦的合成實驗研究》(張瑋，董月芬等，河北化工，2007,30(1 47-48)中記載的相應步驟。
甲磺化反應將200份(重量份)的5-硝基水楊酸甲酯、130份的吡啶投入到反應釜中，加熱使溫度升至38°C 42°C、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，邊加邊攪拌，直到加完，繼續升溫至58°C 62°C，保溫1小時。往反應釜中加入960份的碎冰，攪拌 2小時，有明顯結晶物析出；將上層反應液吸出，重復上述操作3次(攪拌0. 5小時)，收集析出物，離心，自然晾干，得結晶物206g，收率為73.8%。
測得產品熔點為53. 5 55. 7°C，而2_甲磺酰氧_5_硝基苯甲酸甲酯的熔點為 55. 0 60. 0°C，即該結晶物含有較多雜質。
對比例3-12
試驗中，曾在甲磺化反應后的反應液中加入大量的純碎冰(反應液的1倍、2倍、5 倍(重量倍數)，結果收率低于80%，測得的熔點與純品相差較大，雜質較多；也曾在甲磺化反應后的反應液中加入大量的不同溫度的水(反應液的1倍、2倍、5倍；溫度有0°C、10°C、 20°C等)，上述處理方法未提及均同實施例1，結果記錄于下表中，結果表明處理方法均不可行。
碎冰倍數情況
權利要求
1.一種奧沙拉秦鈉的制備方法，以水楊酸為原料，經硝化反應、酯化反應、甲磺化反應、 還原反應、重氮化偶合反應和水解反應制備得到，其特征在于所述的甲磺化反應步驟中甲磺化反應結束后在反應液中加入冰水混合物處理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，其中，所述的冰水混合物中冰與水的質量比為0.1 1 10 1。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的冰水混合物中冰與水的質量比為0.3 1 5 1，較佳的為1 1 3 1。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的冰水混合物與反應液的質量比為0.1 1 5 1，較佳的為0.5 1 2 1，更佳的為1 1 1. 5 1。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的處理的次數為1 5次，較佳的為2 4次，更佳的為2 3次；所述的處理的時間為0. 5 3小時，較佳地，當處理次數大于1次時，第一次處理時間為1 2小時，后續處理的時間為0. 5 1小時。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的甲磺化反應為將反應物5-硝基水楊酸甲酯與吡啶反應，控制溫度升至38°C 42°C，較佳的為40°C，反應物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反應溫度在58°C 62°C，較佳的為60°C，保溫1 2小時，較佳的為1小時，即可。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的5-硝基水楊酸甲酯、吡啶和甲磺酰氯的用量為質量比200 130 150。
7.一種甲磺化反應的后處理方法，其特征在于所述的甲磺化反應結束后在反應液中加入冰水混合物處理收集產物即可，其中，所述的冰水混合物中冰與水的質量比為 0. 1 1 10 1。
8.如權利要求7所述的后處理方法，其特征在于所述的冰水混合物中冰與水的質量比為0.3 1 5 1，較佳的為1 1 3 1 ；所述的冰水混合物與反應液的質量比為 0. 1 1 5 1，較佳的為0.5 1 2 1，更佳的為1 1 1. 5 1。
9.如權利要求7所述的后處理方法，其特征在于所述的處理的次數為1 5次，較佳的為2 4次，更佳的為2 3次；所述的處理的時間為0. 5 3小時，較佳地，當處理次數大于1次時，第一次處理時間為1 2小時，后續處理時間為0. 5 1小時。
10.如權利要求7所述的后處理方法，其特征在于所述的甲磺化反應為將反應物 5-硝基水楊酸甲酯與吡啶反應，控制溫度升至38°C 42°C，較佳的為40°C，反應物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反應溫度在58°C 62°C，較佳的為60°C，保溫1 2小時， 較佳的為1小時，即可；其中，所述的5-硝基水楊酸甲酯、吡啶和甲磺酰氯的用量為質量比 200 130 150。
全文摘要
本發明涉及一種奧沙拉秦鈉的制備方法和甲磺化反應的后處理方法。該方法以水楊酸為原料，經硝化反應、酯化反應、甲磺化反應、還原反應、重氮化偶合反應和水解反應制備得到，其中所述的甲磺化反應步驟中甲磺化反應結束后在反應液中加入冰水混合物處理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，所述的冰水混合物中冰與水的質量比為0.1∶1～10∶1。所述的甲磺化反應的后處理方法為甲磺化反應結束后在反應液中加入冰水混合物處理收集產物即可，所述的冰水混合物中冰與水的質量比為0.1∶1～10∶1。該方法簡單無毒，制得產品雜質較少，產率大于85％，效果顯著。
文檔編號C07C309/66GK102531955SQ20111027614
公開日2012年7月4日 申請日期2011年9月16日 優先權日2011年9月16日
發明者周益成, 朱菊紅, 王小松, 金鑫 申請人:浙江眾益藥業有限公司