專利名稱：選擇性合成蔗糖-6-酯的方法
技術領域：
本發明涉及選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，所制得的單酯具有很高 的純度，可用于制備高級甜味劑三氯蔗糖，屬于精細化工技術領域。
背景技術：
蔗糖酯廣泛應用于表面活性劑、食品添加劑、殺蟲劑等產品中。其 中6位羥基單獨保護的蔗糖是目前研究的熱點，它不僅是高效甜味劑三 氯蔗糖合成中的關鍵中間體，而且還具有良好的表面活性和生物活性。 因為蔗糖分子上八個羥基活性相近，而且蔗糖上的酰基易發生分子內遷 移，所以，通常合成的蔗糖酯都是由單酯、二酯和多酯組成的混合物， 同時還含有大量的同分異構體。要得到選擇性專一的單酯、特別是蔗糖 -6_酯的難度很大，總體來看，選擇性合成蔗糖-6-酯的方法有直接酯化 法、使用二烷基氧化錫、原酸酯法，此外還有酶化學聯合法。
早期的方法是控制蔗糖與酰化試劑的投料比。如US4380472，著重 控制溫度條件，用乙酸酐直接對蔗糖進行6位羥基的單酯化，然后再分 離出6位單保護的中間體——蔗糖-6-乙酸酯。該方法的缺點在于易產 生多乙酰化的蔗糖衍生物，產物難以分離，產率較低，難以工業化。
使用二垸基氧化錫能夠選擇性地與蔗糖的6位反應，生成絡合物， 然后采用酸酐進攻，從而高收率地得到蔗糖-6-酯，如US4950746、 US5023329、 US5089608、 US5470969等。此方法的缺點是過程復雜，操 作繁瑣，且高毒性的有機錫回收困難。
原酸酯法是用蔗糖與原乙酸三甲酯反應，保護4、 6位羥基，生成 蔗糖4，6-原乙酸酯，經開環得到4-酯和6-酯，然后再于堿性條件下使4-酯向6-酯遷移，最后高收率地得到6-酯，如US4889928、 US5449772、 US5440026。
發明內容
本發明的目的在于提供一種選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，旨在克 服現有技術的不足，為蔗糖-6-酯的合成開辟新的、更為有效的途徑， 進而為三氯蔗糖的制備提供新的技術支持。
本發明的技術解決方案是—— 選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于
① 首先，以五元環的仲胺或肟(R'H)與酰氯(RC0C1)、三乙胺在 非質子溶劑環境下進行反應，得到活性酰胺或活性酯，即——
二 7胺
RC0C1 + R'H ~一 RC0R'
其中，基團R是C1 C18的直鏈垸基、支鏈垸基或芳基；
② 然后，再以蔗糖為原料，以制得的活性酰胺或活性酯為酰化試劑， 以三乙胺為催化劑，在攪拌下室溫反應，酯化反應完畢后再加入分子內 遷移的堿催化劑進行分子內酰基遷移，即——
③最后采用硅膠柱色譜分離，得到6位單保護的蔗糖-6-都
進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步驟①中 的五元環的仲胺或肟，是2-噻唑硫酮、苯并三唑、N-羥基苯并三唑。
更進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步驟① 中的基團R是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、正戊基、 新戊基、正己基、苯基或對甲苯基。更進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步驟② 中所述酰化試劑是N-乙酰基-2-噻唑硫酮、N-丙酰基-2-噻唑硫酮、N-苯甲酰基-2-噻唑硫酮、N-乙酰基苯并三唑、N-丙酰基苯并三唑、N-苯 甲酰基苯并三唑、N-乙酰氧基苯并三唑、N-丙酰氧基苯并三唑或N-苯甲 酰氧基苯并三唑。
更進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步驟② 中所述堿催化劑是1， 8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯(簡稱DBU)。
更進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步驟① 所述非質子溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氫呋喃。
更進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步驟② 中，先在50 8(TC條件下將蔗糖溶解在二甲基甲酰胺(DMF)當中，然 后再與酰化試劑進行反應。
再進一步地，上述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其主要步驟是 向五元環的仲胺或肟的二氯甲垸溶液中，加入三乙胺，再逐滴加入二氯 甲烷稀釋的酰氯，反應2 8小時后用鹽酸中和，得酰化試劑；將蔗糖 用DMF溶解，加入上述酰化試劑，以三乙胺為催化劑，蔗糖、酰化試劑 和三乙胺三者的摩爾比為2:1:3，在磁力攪拌下室溫反應12 48小時， 然后加入1， 8-二氮雜雙環[5. 4. O]i"^—碳-7-烯，繼續反應5 15小時， 最后用硅膠柱色譜分離，得蔗糖-6-酯，洗脫液梯度為"乙酸乙酯甲醇 =20:1 8:1"。
這樣，本發明利用活性酰胺或活性酯與蔗糖反應，選擇性保護蔗糖 的6位，從而選擇性地合成單一的蔗糖-6-酯，產品純度高，為制備三 氯蔗糖提供了新的技術支持，對于表面活性劑、食品添加劑、殺蟲劑等 領域具有很好的實際應用意義。本發明所提出的合成方法方便易行，制 備過程簡單，所用酰化試劑的雜環部分，如2-噻唑硫酮、苯并三唑等，可以循環利用，降低了蔗糖-6-酯的生產成本。
具體實施例方式
以下是幾項應用本發明技術方案的具體實例，它們僅作為例子給 出，不視為對本發明的應用限制。凡操作條件的等同替換或等效變換， 均落在本發明的保護范圍之內。
實施例l:以N-乙酰基-2-噻唑硫酮合成蔗糖-6-乙酸酯 1. 1 N-乙酰基-2-噻唑硫酮的合成
向150mL三口燒瓶中加入lOmmol 2-噻唑硫酮和25mL二氯甲烷，攪 拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下攪拌冷卻至0。C。然后將15mmo1 乙酰氯與5mL無水二氯甲烷的混合液，逐滴加入反應液中，滴加過程中 維持反應溫度在5。C以下。滴加完畢后升至室溫反應2h， TLC監測顯示 反應結束，加入0.5N的鹽酸溶液中和，再加入5%碳酸氫鈉溶液洗至中 性，分液得有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑得到淡黃色液 體狀的N-乙酰基-2-噻唑硫酮，粗產率達100% 。
1.2蔗糖-6-乙酸酯的合成
向250mL三口燒瓶中加入3. 42g(10mmol)蔗糖和25mL無水DMF，加 熱至8(TC下攪拌溶解，冰水浴冷卻至(TC，然后加入5mmo1淡黃色液體 的N-乙酰基-2-噻唑硫酮和2. lmL(15mmol)三乙胺。滴加完畢后升至室 溫反應，TLC監測反應進程，待N-乙酰基-2-噻唑硫酮反應完畢之后， 加入1.5mL(10腿ol)DBU進行分子內酰基遷移，當遷移反應結束，加入 乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黃色糖槳，加入20mL蒸餾水和20mL乙 酸乙酯，分液，將所得水相再用3X15mL有機相洗滌，分液得水相，蒸 干得淡黃色糖漿狀混合物，柱層析(洗脫液為"乙酸乙酯甲醇=20:1 8:1"的梯度)得白色固體蔗糖-6-乙酸酯，以酰化試劑計算，產率為73. 1 % 。
實施例2:以N-丙酰基-2-噻唑硫酮合成蔗糖-6-丙酸酯2. 1 N-丙酰基-2-噻唑硫酮的合成
向150mL三口燒瓶中加入lOmmol 2-噻唑硫酮和25mL 二氯甲烷，攪 拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下攪拌冷卻至0。C。然后將15mmo1 丙酰氯與5mL無水二氯甲烷的混合液，逐滴加入反應液中，滴加過程中 維持反應溫度在5。C以下。滴加完畢升至室溫反應2h， TLC監測顯示反 應結束，加入0. 5N的鹽酸溶液中和，再加入5%碳酸氫鈉溶液洗至中性， 分液得有機相，用無水硫酸鎂千燥，過濾，蒸去溶劑得到淡黃色液體狀 的N-丙酰基-2-噻唑硫酮，粗產率達100% 。
2. 2蔗糖-6-丙酸酯的合成
向250mL三口燒瓶中加入3.42g(10腿ol)蔗糖和25mL無水DMF，加 熱至8(TC下攪拌溶解，冰水浴冷卻至0°C ，然后加入5mmo1淡黃色液體 的N-丙酰基-2-噻唑硫酮和2. lmL(15mmol)三乙胺。滴加完畢后升至室 溫反應，TLC監測反應進程，待N-丙酰基-2-噻唑硫酮反應完畢之后， 加入1.5mL(10mmol)DBU進行分子內酰基遷移，當遷移反應結束，加入 乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黃色糖漿。加入20mL蒸餾水和20mL乙 酸乙酯，分液，將所得水相再用3Xl5mL有機相洗滌，分液得水相，蒸 干得淡黃色糖漿狀混合物，柱層析(洗脫液為"乙酸乙酯甲醇=20:1 8:l"的梯度)得白色固體蔗糖-6-丙酸酯，以酰化試劑計算，產率為62.9
實施例3:以N-乙酰基苯并三唑合成蔗糖-6-乙酸酯
3. 1 N-乙酰基苯并三唑的合成
向150mL三口燒瓶中加入lOmmol苯并三唑和25mL二氯甲烷，攪拌 溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下攪拌冷卻至0。C。然后將15腿ol乙 酰氯與5mL無水二氯甲垸的混合液，逐滴加入反應液中，滴加過程中維 持反應溫度在5"C以下。滴加完畢升至室溫反應2h， TLC監測顯示反應 結束，加入0.5N的鹽酸溶液中和，再加入5%碳酸氫鈉溶液洗至中性，分液得有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑得到淡黃色液體狀 的N-乙酰基苯并三唑，粗產率達100% 。
3. 2蔗糖_6-乙酸酯的合成
向250mL三口燒瓶中加入3. 42g(10mmol)蔗糖和25mL無水DMF，加 熱至8(TC下攪拌溶解，冰水浴冷卻至0"C，然后加入5mmo1淡黃色液體 的N-乙酰基苯并三唑和2. lmL(15腿ol)三乙胺。滴加完畢后升至室溫反 應，TLC監測反應進程，待N-乙酰基苯并三唑反應完畢，加入 L5mL(10mmol)DBU進行分子內酰基遷移，當遷移反應結束，加入乙酸中 和，真空下蒸除DMF得淡黃色糖漿。加入20mL蒸餾水和20mL乙酸乙酯， 分液，將所得水相再用3X15mL有機相洗滌，分液得水相，蒸干得淡黃 色糖漿狀混合物，柱層析(洗脫液為"乙酸乙酯甲醇=20:1 8:1"的 梯度)得白色固體蔗糖-6-乙酸酯，以酰化試劑計算，產率為26% 。
實施例4:以N-丙酰基苯并三唑合成蔗糖-6-丙酸酯
4. 1 N-丙酰基苯并三唑的合成
向150mL三口燒瓶中加入lOmmol苯并三唑和25mL二氯甲烷，攪拌 溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下攪拌冷卻至0。C。然后將15腿ol丙 酰氯與5mL無水二氯甲垸的混合液，逐滴加入反應液中，滴加過程中維 持反應溫度在5。C以下。滴加完畢升至室溫反應2h， TLC監測顯示反應 結束，加入0.5N的鹽酸溶液中和，再加入5%碳酸氫鈉溶液洗至中性，
分液得有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑得到淡黃色液體狀 的N-丙酰基苯并三唑，粗產率達100% 。 4.2蔗糖-6-丙酸酯的合成
向250mL三口燒瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL無水DMF，加 熱至8(TC下攪拌溶解，冰水浴冷卻至0'C，然后加入5mmo1淡黃色液體 的N-丙酰基苯并三唑和2. lmL(15mmol)三乙胺。滴加完畢后升至室溫反 應，TLC監測反應進程，N-丙酰基苯并三唑反應完后，加入1.5mL(10mmol)DBU進行分子內酰基遷移，當遷移反應結束，加入乙酸中 和，真空下蒸除DMF得淡黃色糖漿。加入20mL蒸餾水和20mL乙酸乙酯， 分液，將所得水相再用3X15mL有機相洗滌，分液得水相，蒸干得淡黃 色糖衆狀混合物，柱層析(洗脫液為"乙酸乙酯甲醇=20:1 8:1"的
梯度)得白色固體蔗糖-6-丙酸酯。
實施例5:以N-乙酰氧基苯并三唑合成蔗糖-6-乙酸酯 5. 1 N-乙酰氧基苯并三唑的合成
向150mL三口燒瓶中加入10mmo1 N-羥基苯并三唑和25mL四氫呋喃， 攪拌溶解，加入2. 4mL三乙胺，冰水浴下攪拌冷卻至0°C 。然后將15mmo1 乙酰氯與5mL無水四氫呋喃的混合液，逐滴加入反應液中，滴加過程中 維持反應溫度在5'C以下。滴加完畢升至室溫反應2h， TLC監測顯示反 應結束，蒸除四氫呋喃，加入20mL二氯甲烷。用0.5N的鹽酸溶液中和， 再加入5%碳酸氫鈉溶液洗至中性，分液得有機相，用無水硫酸鎂干燥， 過濾，蒸去溶劑得到淡黃色液體狀的N-乙酰氧基苯并三唑。
5. 2蔗糖-6-乙酸酯的合成
向250mL三口燒瓶中加入3. 42g(10腿o1)蔗糖和25mL無水DMF，加 熱至8(TC下攪拌溶解，冰水浴冷卻至0'C，然后加入5mmo1淡黃色液體 的N-乙酰氧基苯并三唑和2. lmL(15mmol)三乙胺。滴加完畢升至室溫反 應，TLC監測反應進程，N-乙酰氧基苯并三唑反應完畢，加入 L5mL(10腿ol)DBU進行分子內酰基遷移，當遷移反應結束，加入乙酸中 和，真空下蒸除DMF得淡黃色糖漿，柱層析(洗脫液為"乙酸乙酯甲 醇=20:1 8:1"的梯度)得白色固體蔗糖-6-乙酸酯，以酰化試劑計算， 產率為43. 1% 。
實施例6:以N-丙酰氧基苯并三唑合成蔗糖-6-丙酸酯
6. 1 N-丙酰氧基苯并三唑的合成
向150mL三口燒瓶中加入10mmo1 N-羥基苯并三唑和25mL四氫呋喃，攪拌溶解，加入2. 4mL三乙胺，冰水浴下攪拌冷卻至0°C 。然后將15mmo1 丙酰氯與5mL無水四氫呋喃的混合液，逐滴加入反應液中，滴加過程中 維持反應溫度在5"C以下。滴加完畢升至室溫反應2h， TLC監測顯示反 應結束，蒸除四氫呋喃，加入20mL二氯甲烷。用0.5N的鹽酸溶液中和， 再加入5%碳酸氫鈉溶液洗至中性，分液得有機相，用無水硫酸鎂干燥， 過濾，蒸去溶劑得到淡黃色液體狀的N-丙酰氧基苯并三唑。 6. 2蔗糖-6-丙酸酯的合成
向250mL三口燒瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL無水DMF，加 熱至8(TC下攪拌溶解，冰水浴冷卻至0r，然后加入5mmo1淡黃色液體 的N-丙酰氧基苯并三唑和2. lmL(15mmol)三乙胺。滴加完畢后升至室溫 反應，TLC監測反應進程，N-丙酰氧基苯并三唑反應完畢，加入 1.5mL(10mmol)DBU進行分子內酰基遷移，當遷移反應結束，加入乙酸中 和，真空下蒸除DMF得淡黃色糖漿，柱層析(洗脫液為"乙酸乙酯甲 醇=20:1 8:1"的梯度)得白色固體蔗糖-6-丙酸酯。
權利要求
1.選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于①首先，以五元環的仲胺或肟(R’H)與酰氯(RCOCl)、三乙胺在非質子溶劑環境下進行反應，得到活性酰胺或活性酯，即——其中，基團R是C1～C18的直鏈烷基、支鏈烷基或芳基；②然后再以蔗糖為原料，以制得的活性酰胺或活性酯為酰化試劑，以三乙胺為催化劑，在攪拌下室溫反應，酯化反應完畢后再加入分子內遷移的堿催化劑進行分子內酰基遷移，即——③最后采用硅膠柱色譜分離，得到6位單保護的蔗糖-6-酯。
2. 根據權利要求1所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在 于步驟①中的五元環的仲胺或肟，是2-噻唑硫酮、苯并三唑、N-羥基 苯并三唑。
3. 根據權利要求1所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在 于步驟①中的基團R是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、 正戊基、新戊基、正己基、苯基或對甲苯基。
4. 根據權利要求1所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在 于步驟②中所述酰化試劑是N-乙酰基-2-噻唑硫酮、N-丙酰基-2-噻唑 硫酮、N-苯甲酰基-2-噻唑硫酮、N-乙酰基苯并三唑、N-丙酰基苯并三 唑、N-苯甲酰基苯并三唑、N-乙酰氧基苯并三唑、N-丙酰氧基苯并三唑，或N-苯甲酰氧基苯并三唑。
5. 根據權利要求1所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在 于步驟②中所述堿催化劑是1， 8-二氮雜雙環[5. 4. O]十一碳-7-烯。
6. 根據權利要求1 5任意一項所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于步驟①所述非質子溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氫呋喃。
7. 根據權利要求1 5任意一項所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方 法，其特征在于步驟②中，先在50 80'C條件下將蔗糖溶解在DMF當 中，然后再與酰化試劑進行反應。
8. 根據權利要求1所述的選擇性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在 于向五元環的仲胺或肟的二氯甲垸溶液中，加入三乙胺，再逐滴加入二氯甲烷稀釋的酰氯，反應2 8小時后用鹽酸中和，得酰化試劑；將蔗糖用DMF溶解，加入上述酰化試劑，以三乙胺為催化劑，蔗糖、酰化 試劑和三乙胺三者的摩爾比為2:1:3，在磁力攪拌下室溫反應12 48小 時，然后加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]i"^—碳-7-烯，繼續反應5 15小 時，最后用硅膠柱色譜分離，得蔗糖-6-酯，洗脫液梯度為"乙酸乙酯 甲醇=20:1 8:1"。
全文摘要
本發明提供一種選擇性合成蔗糖-6-酯的方法。首先，以五元環的仲胺或肟(R’H)與酰氯(RCOCl)、三乙胺在非質子溶劑環境下進行反應，得到活性酰胺或活性酯；然后再以蔗糖為原料，以制得的活性酰胺或活性酯為酰化試劑，以三乙胺為催化劑，在攪拌下室溫反應，反應完畢再加入分子內遷移的堿催化劑進行分子內酰基遷移；最后采用膠柱色譜分離，得到6位單保護的蔗糖-6-酯。該合成方法方便易行，產品純度高，所用酰化試劑的雜環部分，如2-噻唑硫酮、苯并三唑等，可以循環利用，降低了蔗糖-6-酯的生產成本，對于表面活性劑、食品添加劑、殺蟲劑等領域具有很好的實際應用意義。
文檔編號C07H13/04GK101289475SQ20081012396
公開日2008年10月22日 申請日期2008年5月30日 優先權日2008年5月30日
發明者磊 葉, 方志杰, 王方大, 亞 蔡, 鄭保障, 凱 陳 申請人:常州市牛塘化工廠有限公司;南京理工大學