專利名稱：3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種制備噁唑垸酮抗菌 劑利奈唑胺的關鍵中間體3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法
背景技術：
利奈唑胺是一種新型噁唑烷酮類抗菌劑，雖然國內外關于利奈唑胺的合成 報道路線很多，但是3-氟-4嗎啉基苯胺是合成所必需的中間體。
3_氟_4嗎啉基苯胺的制備方法，現有技術中是采用3，4-二氟硝基苯為原料， 經過嗎啉取代和硝基還原(參見[1Steven JB, Douglas KH， Michael RB， etal. JMedChem， 1996, 39(3): 673—679. [21:中國藥物化學雜，2003年 2月，總51期)，所述二步合成路線的方法之缺點有二
(1) 3，4-二氟硝基苯的價格較貴，20萬元/噸左右；
(2) 該路線中嗎啉取代反應中反應離去基團為氟離子，含氟廢水的后處理比 較復雜。
發明內容
本發明目的是提供一種3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法。
為達到上述目的，本發明采用的技術方案是3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方 法，包括以下步驟
(1) 還原鄰氟硝基苯得到鄰氟苯胺；
(2) 將鄰氟苯胺和脫酸劑加到有機溶劑中，然后在100 150C將雙取代乙 醚緩慢加入反應體系，加料完畢后，在100 200'C下攪拌反應制備鄰氟-嗎啉 基苯；
(3) 以質量分數65% 98%的硝酸為硝化劑，以乙酸為溶劑，將步驟(2)所得 鄰氟-嗎啉基苯進行硝化反應得到3-氟-4-嗎啉基硝基苯；
(4) 還原步驟(3)所得3-氟-4-嗎啉基硝基苯，得到3-氟-4嗎啉基苯胺。上述技術方案中，步驟(1)和步驟(4)所述還原反應涉及苯環上硝基還原成氨 基，還原方法可以選用催化加氫還原法或化學還原劑還原法。催化加氫還原 法中的催化劑選自雷尼鎳、鈀碳或氧化鉑中的一種，優選雷尼鎳；催化劑的 用量為反應物質量的1% 10°/。。化學還原劑還原法中的還原劑選自鐵粉、 鋅粉、硫化鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉中的一種，優選鐵粉或硫化鈉。因為鐵 粉催化反應完成后會生成鐵泥，后處理比較復雜，而雷尼鎳催化劑則可以方便 地循環利用，所以最優選的還原方法是催化加氫還原法，并且催化劑選用雷尼 鎳，催化劑的用量為反應物質量的1% 5°/。。
上述技術方案中，步驟(2)中，所述雙取代乙醚的化學結構式為-X/^Q/ X，其中X選自氯、溴、碘、甲磺酸酯(X=OS02CH3)、苯
磺酸酯(X=OS02C6H5)或對甲苯磺酸酯(X=OS02C6H4CH3-p)中的一種，X 為離去集團，因此，綜合考慮反應活性以及離去的難易程度，優選氯、甲苯磺 酸酯或甲磺酸酯中的一種；
上述技術方案中，步驟(2)中，鄰氟苯胺與雙取代乙醚的物質的量的比為 1:1 1:2，并且小于等于1:1.5,優選為1:1.5;工業生產中，可以通過髙位 槽將雙取代乙醚加入反應體系中。
上述技術方案中，步驟(2)中，所述有機溶劑選自乙二醇、丙二醇、二乙 二醇、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇甲 醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 四氫呋喃(THF)或二甲基亞砜(DMSO);優選乙二醇；所述有機溶劑的要 求為能夠溶解鄰氟苯胺和雙取代乙醚，但不溶解脫酸劑，反應過程中，反應在 有機溶液相中進行，脫酸過程是發生在有機溶液相和脫酸劑固相之間；所述溶 劑的用量根據本領域技術人員公知的常規用量， 一般為按照質量比，鄰氟苯 胺有機溶劑=1:4 1:6。
上述技術方案中，步驟(2)中，所述脫酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉或碳酸氫鉀中的一種；因為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀在脫酸過程中會產生水，會 影響反應的產率，所以所述脫酸劑優選碳酸鈉或碳酸鉀中的一種；脫酸劑的 用量應保證可以除去反應過程中產生的氫離子。
上述技術方案中，步驟(2)中，反應溫度優選130 160X:;可以使用相轉
5移催化劑，也可以不使用相轉移催化劑，所述相轉移催化劑選自季銨鹽相轉 移催化劑或烷基磺酸鹽催化劑中的一種。
上述技術方案中，步驟(3)中，所述硝化反應，如果使用本領域技術人員常 用的方法(以卣代烴為溶劑，以硝酸或者硝酸和硫酸的混酸為硝化劑)，無法 得到目標產物，因此，本發明人小組創造性地以乙酸為溶劑，以質量分數為 65%~98%的硝酸為硝化劑，才使硝化反應得以順利發生；現有技術中，硝化 劑的用量一般都需要大量過量，而本發明中，鄰氟-嗎啉基苯與硝酸的物質的 量的比大于等于1:0.8，優選為l:l。
因為硝化反應是放熱反應，為了更好的控制硝化反應，防止副產物大量生 成，所以優選的反應溫度為0 25C。
上述整個方法的反應過程如下所示:
由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點
1. 本發明以鄰氟硝基苯為起始反應物，該原料價格低廉(4 4.5萬元/ 噸)，因此，可以降低生產成本。
2. 本發明制備過程中不產生含氟廢水，環境污染小，對環境友好。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步描述，這些實施例僅是用于說明本發 明，而不是對本發明范圍的限制 實施例一
(1) 在裝有滴加和回流裝置的250ml反應瓶中加入lOOml水、質量分數36% 鹽酸1.44g(0.04mo1)、鐵粉22.3g(0.4mo1)，在回流下慢慢滴加鄰氟硝基苯 14.1g(0.1mo1),加畢回流2小時，冷卻于50'C,加入100ml甲苯，過濾，濾 餅用20ml甲苯洗漆一次，棄鐵泥。分層，水層用50ml甲苯萃取一次，合并 甲苯層，減壓濃縮、精餾得鄰氟苯胺10g，收率90%。
(2) 將步驟(1)所得鄰氟苯胺66g(0.6mo1)，溶解于300ml乙二醇中，然后加入99g (0.92mol)無水碳酸鈉，在140匯滴加127.5g(0.9mol)二氯乙醚，滴畢， 在150X:攪拌5小時使反應完全，冷卻于50'C，用2X100ml甲苯萃取，甲苯 層用3X100ml水洗滌，得到鄰氟-嗎啉基苯的甲苯溶液。減壓濃縮、精餾得到 81g鄰氟-嗎啉基苯，收率75%。
(3) 將步驟(2)所得鄰氟-嗎啉基苯54.3g (0.3mol)，溶在150ml冰醋酸中，在 冰浴冷卻下，滴加質量分數68%濃硝酸28g (0.3mol)，滴畢，在室溫攪拌2 小時使反應完全。加入700ml水，攪拌l小時，抽濾，水洗，得到固體48.5g， 收率71.5%。
(4) 在裝有回流冷凝管的250ml反應瓶中加入50ml水和34.5g (0.44mol) 工業硫化鈉(62~68%),攪拌加熱溶解，在90"慢慢加入步驟(3)所得3-氟-4-嗎 啉基硝基苯50g C0.22mo1),加畢，再加熱回流2.5小時使反應完全。冷卻于 30TC過濾，得粗品。將粗品溶在20。/。的乙醇水溶液中重結晶，得到純度為99.5%
(HPLC) 3-氟-4-嗎啉基苯胺36.8g，收率85%。 實施例二
(1) 在200ml的高壓釜中加入20g (0.142mol)鄰氟硝基苯、130ml甲醇、lg 雷尼鎳，調節氫壓為20個大氣壓，在室溫下攪拌10小時，使反應完全。過濾 得到反應液，濾液減壓濃縮、精館得到油狀物14.2g。收率在90%。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將乙二醇用二乙二醇二 甲醚溶劑代替，得到86g鄰氟-嗎啉基苯，收率80%。
(3) 按照實施例一步驟(3)制備鄰氟-嗎啉基硝基苯的方法，將質量分數68% 濃硝酸用質量分數98。/。發煙硝酸代替，得到固體57.7g，收率85%。
(4) 將步驟(3)所得3-氟-4- (l-嗎啉基)-硝基苯50g (0.22mol)， 500ml甲醇， 2g蘭尼鎳加到1000ml的髙壓釜中，調節氫壓到20個大氣壓，在室溫下攪拌 8小時，使反應完全。過濾得到反應液，濾液減壓濃縮，得到3-氟-4-嗎啉基苯 胺39g，收率90%。
實施例三
(1) 按照實施例二步驟(l)的催化加氫還原方法，將雷尼鎳用鈀碳代替。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將無水碳酸鈉用無水碳 酸鉀代替，得到80g鄰氟-嗎啉基苯，收率74.3%。(3) 同實施例一步驟(3)。
(4) 同實施例二步驟(4)。 實施例四
(1) 按照實施例一步驟(l)的化學還原劑還原法，
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將二氯乙醚用二乙二醇 雙對甲苯磺酸酯代替，得到85.9g鄰氟-嗎啉基苯，收率79.8%。
(3) 同實施例二步驟(3)。
(4) 同實施例一步驟(4)。 實施例五
(1) 按照實施例二步驟(l)的催化加氫還原方法，將雷尼鎳用氧化鉑代替，催 化劑用量為2g。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將二氯乙醚用二乙二醇 雙甲磺酸酯代替，得到88.3g鄰氟-嗎啉基苯，收率82%。
(3) 同實施例一步驟(3)。
(4) 同實施例一步驟(4)。 實施例六
(1) 同實施例一步驟(l)。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將無水碳酸鈉用碳酸氫 鈉代替，得到43g鄰氟-嗎啉基苯，收率40%。(收率低的原因碳酸氫鈉高溫 下會分解，產生等摩爾的水，對反應有影響)
(3) 同實施例二步驟(3)。
(4) 同實施例一步驟(4)。 實施例七
(1) 同實施例二步驟(l)。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將乙二醇用DMF代替， 得到84g鄰氟-嗎啉基苯，收率78.1%。
(3) 同實施例二步驟(3)。
(4) 同實施例二步驟(4)。 實施例八(1) 同實施例一步驟(l)。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將乙二醇用THF代替， 將二氯乙醚用二乙二醇雙甲磺酸酯代替，得到80g鄰氟-嗎啉基苯，收率74.3y。。
(3) 同實施例一步驟(3)。
(4) 同實施例一步驟(4)。 實施例九
(1) 同實施例二步驟(l)。
(2) 按照實施例一步驟(2)制備鄰氟-嗎啉基苯的方法，將滴加溫度保持在100 X:，保溫反應也保持在100"，得到37.7g鄰氟-嗎啉基苯，收率35%。(收率 低的原因原料反應不完，沒有足夠的熱能。)
(3) 按照實施例一步驟(3)制備3-氟-4-嗎啉基硝基苯的方法，將硝化溫度提髙 到60TC，得到固體28.5g，收率42%。(收率低的原因髙溫下多硝化產物多。 且高溫硝化有一定的危險性)。
(4) 同實施例二步驟(4)。
實施例十
(1) 同實施例一步驟(l)。
(2) 同實施例五步驟(2)。
(3) 同實施例二步驟(3)。
(4) 同實施例二步驟(4)。
權利要求
1.一種3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)還原鄰氟硝基苯得到鄰氟苯胺；(2)將鄰氟苯胺和脫酸劑加到有機溶劑中，然后在100～150℃將雙取代乙醚緩慢加入反應體系，加料完畢后，在100～200℃下攪拌反應制備鄰氟-嗎啉基苯；(3)以質量分數65％～98％的硝酸為硝化劑，以乙酸為溶劑，將步驟(2)所得鄰氟-嗎啉基苯進行硝化反應得到3-氟-4-嗎啉基硝基苯；(4)還原步驟(3)所得3-氟-4-嗎啉基硝基苯，得到3-氟-4嗎啉基苯胺。
2. 根據權利要求l所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述雙取代乙醚的化學結構式為x^^Q^ X,其中X選自氯、溴、碘、甲磺酸酯、苯磺酸酯或對甲苯磺酸酯中的一種。
3. 根據權利要求l所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(2)中，鄰氟苯胺與雙取代乙醚的物質的量的比為1:1 1:2。
4. 根據權利要求1所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(2)中，所述有機溶劑選自乙二醇、丙二醇、二乙二醇、乙二醇甲醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇甲醚、二乙二醇二甲醚、二 乙二醇乙醚、二乙二醉二乙醚、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二甲基亞砜。
5. 根據權利要求4所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(2)中，所述溶劑為乙二醇。
6. 根據權利要求l所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(2)中，所述脫酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種。
7. 根據權利要求1所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(2)中，反應溫度為130 160匸。
8. 根據權利要求1所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(3)中，鄰氟-嗎啉基苯與硝酸的物質的量的比大于等于1:0.8。
9. 根據權利要求8所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步 驟(3)中，鄰氟-嗎啉基苯與硝酸的物質的量的比大于等于1:0.8，并且小于等 于1:1.5。
10. 根據權利要求9所述3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，鄰氟-嗎啉基苯與硝酸的物質的量的比為1:1。
全文摘要
本發明屬于一種藥物中間體的制備方法，公開了一種3-氟-4嗎啉基苯胺的制備方法，包括以下步驟(1)還原鄰氟硝基苯得到鄰氟苯胺；(2)將鄰氟苯胺和脫酸劑加到有機溶劑中，然后在100～150℃將雙取代乙醚緩慢加入反應體系，加料完畢后，在100～200℃下攪拌反應制備鄰氟-嗎啉基苯；(3)以質量分數65％～98％的硝酸為硝化劑，以乙酸為溶劑，將步驟(2)所得鄰氟-嗎啉基苯進行硝化反應得到3-氟-4-嗎啉基硝基苯；(4)還原步驟(3)所得3-氟-4-嗎啉基硝基苯，得到3-氟-4嗎啉基苯胺。由于本發明以鄰氟硝基苯為起始反應物，該原料價格低廉因此，可以降低生產成本。同時本發明制備過程中不產生含氟廢水，環境污染小，對環境友好。
文檔編號C07D295/135GK101659645SQ20091018240
公開日2010年3月3日 申請日期2009年9月14日 優先權日2009年9月14日
發明者吳和明, 朱崇泉, 沈建偉 申請人:蘇州敬業醫藥化工有限公司