專利名稱：一種2-氟-5-烷氧基苯胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-氟-5-院氧基苯胺的制備方法，具體涉及一種含C「C,。烷 氧基的2-氟-5-垸氧基苯胺的制備方法。
背景技術：
2-氟-5-垸氧基苯胺是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成醫藥化 合物、農藥化合物以及電子化學品的中間體。
現有技術中， 一般是用有機金屬試劑使鄰氟苯胺在5-位上去質子化，然后 與親電試劑反應，或者通過氧化法，使5-位羥基化，然后在堿性條件下，用烷 基化試劑處理，得到相應的2-氟-5-烷氧基苯胺。
但是該方法所使用的大部分原輔料(特別是有機金屬試劑)價格比較昂貴， 而且反應條件苛刻。
美國專利US4， 006, 185中公開了一種2-氟-5-甲氧基苯胺的制備方法，以間 甲氧基硝基苯為原料，在42. 5atm壓力下與催化劑和無水氟化氫進行反應，一 步反應制得2-氟-5-甲氧基苯胺，收率29.4%。該方法雖然步驟不長，但是所用 的氟化試劑HF是高致癌高毒性化合物，不適合大規模工業化生產，且該方法需 要在較高的壓力下進行，也埋下了較大的安全隱患。
因此，本領域中希望開發一種制備2-氟-5-垸氧基苯胺的方法，其中所用
的原輔料價格低廉，且反應條件簡單溫和。
本發明的發明人經過大量的研究，發現以2-氟硝基苯為原料，依次通過取 代、還原和醚化反應，可以得到2-氟-5-垸氧基苯胺。該方法工藝簡單、反應條 件溫和。在上述發現的基礎上，完成了本發明。
發明內容
本發明的目的是提供一種2-氟-5-垸氧基苯胺的制備方法，該方法工藝簡 單、反應條件溫和。本發明的方法用于制備具有下述結構式的2-氟-5-烷氧基苯胺，其中R為 Ci-Cio直鏈或支鏈垸基，或者C,-C7直鏈或支鏈烷基，或者C,-Cs直鏈或支鏈烷基。
本發明的制備方法是以市售商品2-氟-硝基苯為原料，依次進行取代、還
原和醚化反應，得到2-氟-5-烷氧基苯胺，所述方法包括以下步驟
(1) 在溫度不低于-l(TC的條件下，2-氟硝基苯與溴化劑反應生成2-氟-5-溴硝基苯。
(2) 用還原劑與步驟(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯反應，將2-氟-5-溴 硝基苯還原成2-氟-5-溴苯胺。
(3) 在不低于6CTC的溫度下，在催化劑的存在下，2-氟-5-溴苯胺與通式 A0R表示的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽進行醚化取代反應得到2-氟-5-烷氧 基苯胺，其中通式AOR中，A為堿金屬或堿土金屬，R為C,-C]。直鏈或支鏈垸基， 優選d-C7直鏈或支鏈垸基，更優選d-Cs直鏈或支鏈烷基；或者在堿的存在下， 2-氟-5-溴苯胺與通式R0H表示的垸基醇進行取代反應得到2-氟-5-烷氧基苯 胺，其中R為C,-d。直鏈或支鏈垸基，優選d-C7直鏈或支鏈烷基，更優選C,-Cs直 鏈或支鏈烷基。
上述步驟(1)中，原料2-氟硝基苯以及溴化劑可為市售商品，也可用任 何已知方法制得。溴化取代反應如下進行將原料2-氟硝基苯加入濃H2S04中， 然后慢慢加入溴化劑，溫度在-10°C-5(TC，優選(TC-2CTC。
所用溴化劑為本領域通常所用的溴化劑，較好的是溴素、二溴海因、NBS (N-溴代丁二酰亞胺)、HBr (溴化氫)。
較好的是所述堿金屬或堿土金屬的垸基醇鹽或垸基醇的用量相當于2-氟 -5-溴苯的2-10倍摩爾量，即堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或烷基醇用量與2-氟-5-溴苯用量的摩爾比為2:1-10:1。
較好的是所述溴化劑的用量相當于2-氟-5-溴苯的O. 5-2倍摩爾量，即溴化 劑用量與2-氟-5-溴苯用量的摩爾比為0. 5:1-2:1。
可采用常規方法(如GC等)對反應的完成程度進行跟蹤監測。
上述步驟(2)中，還原的方式可以是金屬加酸或是加氫還原法。
可選用的金屬還原劑包括但不限于鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰或雷尼鎳，其中優選鐵粉。
所述酸可以采用鹽酸、硫酸或醋酸等。
加氫還原條件下，可以用鎳、鉑或鈀等常用加氫催化劑，如鈀/碳、鉑/碳 或雷尼鎳等。
為了促使還原反應在較短時間內完成，提高反應效率，還原劑的優選用量
相當于2-氟-5-溴硝基苯的1.0-3. 5倍摩爾量，即還原劑用量與2-氟-5-溴硝基 苯用量的摩爾比為1:卜3.5:1。
所述反應在溶劑中進行，可以使用對反應無不良影響的任何溶劑，如醇類、 醚類、腈類、芳香族化合物、酯類或非質子極性溶劑，其中優選的是水、乙醇 水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或MF，更優選的是乙醇水溶 液。
對溶劑的用量沒有特殊限制，只要不影響反應的穩定進行即可。優選的是 溶劑用量為2-氟-5-溴硝基苯的10-20倍摩爾量，即溶劑用量與2-氟-5-溴硝基 苯用量的摩爾比為10:1-20:1。
對反應溫度沒有特殊限制，優選的是反應溫度為-l(TC-15(TC，更優選的 是反應溫度為30。C-90°C。在優選溫度下，可以得到更高的反應效率，還原反 應的產物收率可達到90%左右。
可采用常規方法(如GC等)對反應的完成程度進行跟蹤監測。
反應時間取決于反應溫度、溶劑和具體反應物， 一般在1-8小時左右即可 完成反應。
在步驟(3)中，進行醚化取代反應。步驟(3)中所用的堿金屬或土堿金
屬的烷基醇鹽優選烷基醇鈉或烷基醇鉀。
堿金屬或土堿金屬的烷基醇鹽的用量一般相當于2-氟-5-溴苯胺的1-5倍 摩爾量，即堿金屬或土堿金屬的烷基醇鹽用量與2-氟-5-溴硝基苯胺用量的摩 爾比為1:1-5:1，優選2-3倍摩爾量，即優選堿金屬或土堿金屬的烷基醇鹽用量 與2-氟-5-溴硝基苯胺用量的摩爾比為2:1-3:1。在上述用量下，可以提高起始 化合物2-氟-5-溴苯胺的反應效率，方便以后的處理操作。
步驟(3)的反應中所用的催化劑較好為含Cu2+的催化劑，優選的是CuI、 CuCl、 CuBr或CuCN，更優選的是CuI。
反應中催化劑的用量相當于2-氟-5-溴苯胺的0. 05-0. 2倍摩爾量，即催化 劑用量與2-氟-5-溴苯胺用量的摩爾比為O. 05:1-0. 2:1，優選O. 05:1-0. l:l倍摩爾量，即優選催化劑用量與2-氟-5-溴苯胺用量的摩爾比為0. 05:1-0. 1:1。
反應溫度過低影響反應速度，當溫度低于6(TC時，取代反應較難正常進行， 提高反應溫度能加快反應速度，但溫度過高會影響醚化反應的選擇性，引起二 次取代，并增加高沸點物的生成量，降低產品收率。因此，較好的是反應溫度 6(TC-12(TC，更好的是8(TC-10(TC。在優選的反應溫度下，取代反應的產物收 率可達到95%。
步驟(3)中所用的堿為有機堿或無機堿，有機堿可為堿金屬或堿土金屬 的垸基醇鹽，優選垸基醇鈉或烷基醇鉀；無機堿優選堿金屬或堿土金屬的氫氧 化物，較好的是氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更好的是氫氧化鋇。
醚化反應在溶劑中進行，可以使用對反應無不良影響的任何溶劑，如醇類、 醚類、腈類、芳香化合物、酯類、鹵代烴或非質子極性溶劑，其中較好的是乙 醇、甲醇、甲苯、DMF或二氯乙烷，更好的是甲醇。對溶劑沒有特殊要求，只 要不影響反應的穩定進行即可。優選的溶劑用量為2-氟-5-溴苯胺的4-8倍摩爾 量，即溶劑用量與2-氟-5-溴苯胺用量的摩爾比為4:1-8:1。
目標產物2-氟-5-烷氧基苯胺可以采用沸點測定、氣相質譜、檢磁共振等 方法來檢測證明。
各部反應完成后可以直接進行下一步反應，也可以采用萃取、抽濾、洗滌、 干燥、脫溶等后處理方式分離純化各步反應得到的中間產物，有利于提高下一
步反應的效率。
本發明的方法所使用的原料為便宜易得的商品化原料，具有副反應少、生 產能力大、反應條件溫和、成本低和易工業化生產等優點，用本發明的方法得 到的2-氟-5-垸氧基苯胺經純化后，純度可達99%以上，總收率可達到60%以上。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說 明本發明，而不是對本發明范圍的限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗 方法，按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件進行。除非另外說明，否 則所有的份數為摩爾份，所有的百分比為重量百分比。
在本申請中，術語"烷基"表示直鏈或支鏈垸基。術語"烷氧基"單獨或結合形式表示通式RO，其中R的定義同前述R的定義。
測試方法
1. 跟蹤檢測反應完成程度
反應完成程度的檢測是用GC方法完成的。具體方法是'
各產物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色譜法采用
GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰檢測器，柱 溫采用程序升溫第一階段初始溫度(°C) : 100，初溫保持時間(min) : 2， 升溫速率rC/min) : 20，終止溫度(°C ) : 280，終溫保持時間(min) : 6.5; 載氣為氮氣，載氣流量為0.01MPa，分流進樣器，分流比P二6MPa的1/10,進 樣量為O.lul。采用面積歸一法計算測定。
2. 目標產物的檢測確認
對目標產物的檢測是用沸點測定、氣相質譜或核磁共振等常規方法進行。 3測定產品的純度
產品純度的測定是按照以下方法進行的。
各產物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色譜法采用 GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰檢測器，柱 溫采用程序升溫第一階段初始溫度(。C) : 100，初溫保持時間(min) : 2， 升溫速率(。C/min) : 20，終止溫度(。C ) : 280，終溫保持時間(min) : 6.5; 載氣為氮氣，載氣流量為0.01MPa，分流進樣器，分流比P-6MPa的l/10'進 樣量為O.lul。采用面積歸一法計算測定，液相色譜采用Agilentl200型液相色譜 儀測定，色譜柱為vp-ods柱'4.6* 150mm ' 5um ' 流動相60% 0.05M KH2PO4:40Q/。ACN，流速lml/min,檢測器254nm，溫度25。C'采用面積歸 一法計算測定。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制 造廠商所建議的條件進行。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內容相似或 均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。
以下分別對三步反應進行詳細說明。 實施例l
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lraol)和濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，在冰 鹽浴下，降溫至0-l(TC，慢慢分批加入二溴海因132克，保持溫度在0-l(TC。 加完后，使其溫度慢慢回升至室溫25'C，同時用GC跟蹤至原料含量小于淺，倒 入冰水中，加入200ml二氯乙垸萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯146. 5克(0. 67mol)，純度98. 16%，收率67%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克水，112克Fe粉加入lL四口瓶中，加入12ml 30。/。濃HC1，升溫至80 'C活化，待瓶壁上有金黃色固體出現即為己經活化，慢慢滴入上述(1)中得 到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續反應30分鐘，用GC跟蹤至原料含量小 于1%，停止反應。過濾，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯胺 108. 6克(0. 57mol)，純度95%，原料轉化率為100%，產率為85. 3%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制備
將CuI 2克加入250ml四口瓶中，在^保護下，加入上述(2)中得到的2-氟-5-溴苯胺20克(0. llmol) ， CH掘a (30%) 96克加熱至90。C，用GC跟蹤至原 料含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5 克(0. llmol)，純度97. 56%，轉化率為100%，產率100%。
實施例2 (1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)，濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，在冰 鹽浴下，降溫至-l(TC，慢慢分批加入溴素132克，保持溫度在-l(TC，加完后， 可將其溫度慢慢回到室溫(25°C)，同時GC跟蹤至原料小于1。/。，倒入冰水中，加入200ml二氯乙垸萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得2-氟-5-溴硝基苯145. 8 克(0.66mol)，純度97. 19%，收率66%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克水，112克Fe粉加入lL四口瓶中，加入12ral 30。/。濃HC1，升溫至95 。C活化，待瓶壁上有金黃色固體出現即為已經活化，慢慢滴入上述(1)中得 到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續反應30分鐘，用GC跟蹤至原料含量小 于1%，停止反應。過濾，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯胺 IOO克(0. 53mol)，純度90%，原料轉化率為100%，產率為80. 2%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制備 將CuI2克加入250ml四口瓶中，在&保護下，加入上述(2)中得到的2-氟
-5-溴苯胺20克(0. llmol) .，'C謂a (30%) 96克加熱至100。C， GC跟蹤至原料 含量小于1%。過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5克， 純度95. 52%，轉化率為100%，產率100%。
實施例3
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)和濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，降溫 至-1CTC，慢慢分批加入N-溴代丁二酰亞胺132克，保持溫度在-l(TC。加完后， 使其溫度慢慢回升至5(TC，同時用GC跟蹤至原料含量小于W。，倒入冰水中，加 入200ml二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯144 克(0. 65mol)，純度92,46%，收率65. 4%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備 — 將336克乙醇水溶液，112克鋅粉加入1L四口瓶中，加入12ml30。/。濃HCl，升
溫至15(TC活化，待瓶壁上有金黃色固體出現即為已經活化，慢慢滴入上述(l) 中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續反應30分鐘，用GC跟蹤至原料含 量小于1%，停止反應。過濾，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴 苯胺101克(0. 53mol)，純度92%，原料轉化率為100%，產率為79. 8%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制備 將CuC12克加入250ml四口瓶中，在N2保護下，加入上述(2)中得到的2-氟-5-溴苯胺20克(0. llmol) ， CH3OKa (30%) 96克加熱至60。C，用GC跟蹤至原 料含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5 克(0. llmol)，純度91.56%，轉化率為100%，產率100%。
實施例4
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)和濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，、降溫 至-5。C，慢慢分批加入HBr(溴化氫)132克，保持溫度在-l(TC。加完后，使其 溫度慢慢回升至3(TC，同時用GC跟蹤至原料含量小于P/。，倒入冰水中，加入 200ml二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯142克 (0.65mol)，純度94. 12%，收率65%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克乙酸乙酯，112克氫化鋁鋰加入1L四口瓶中，加入12ml30y。濃HCl， 升溫至10(TC活化，待瓶壁上有金黃色固體出現即為已經活化，慢慢滴入上述 (1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續反應30分鐘，用GC跟蹤至 原料含量小于1%，停止反應。過濾，，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯胺103克(0. 54mol)，純度94%，原料轉化率為100%，產率為83%。
(3) 2-氟-5-癸氧基苯胺的制備 將CuBr2克加入250ml四口瓶中，在^保護下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol)，癸醇鈉(30%) 96克加熱至120。C，用GC跟蹤至 原料含量小于1%,過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-癸氧基苯胺29.4 克(0. llmol)，純度92. 44%，轉化率為100%，產率100%。
實施例5 (1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)和濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，降溫 至0。C，慢慢分批加入HBr(溴化氫)132克，保持溫度在(TC 。加完后，使其溫度 慢慢回升至5(TC，同時用GC跟蹤至原料含量小于P/。，倒入冰水中，加入200ml 二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯149克(0. 68,1)，純度93. 16%，收率68%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克甲苯，112克雷尼鎳加入1L四口瓶中，加入12ml30。/。濃HCl，升溫至 12(TC活化，待瓶壁上有金黃色固體出現即為已經活化，慢慢滴入上述(1)中 得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續反應30分鐘，用GC跟蹤至原料含量 小于1%，停止反應。過濾，分液"水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯 胺101克(0. 53mol)，純度94%，原料轉化率為100%，產率為78.2%。
(3) 2-氟-5-辛氧基苯胺的制備 將CuCN2克加入250ml四口瓶中，在N2保護下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol),辛酸醇鋰(30%) 96克加熱至8(TC，用GC跟蹤 至原料含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-辛氧基苯胺 26.33克(0. llmol)，純度91. 22%，轉化率為100%，產率100%。
上述合成方法只是本發明部分化合物的合成路線，根據上述例子，本領域技 術人員可以通過調整不同的方法來合成本發明的其他化合物。合成的化合物可以進 一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結晶等方式進一步純化。
上面結合實施例對本發明進行了說明。應該理解上述的說明僅僅是例舉性 的，在不偏離所附權利要求精神和范圍的情況下，本領域的普通技術人員可對 本發明進行各種改進和變化，這些改進和變化也應該包括在本發明的范圍內。
權利要求
1. 一種制備具有下列結構式的2-氟-5-烷氧基苯胺的方法，式中R為C1-C10直鏈或支鏈烷基，所述方法包括以下步驟(1)在溫度不低于-10℃的條件下，使2-氟硝基苯與溴化劑及催化劑反應生成2-氟-5-溴硝基苯；(2)用還原劑與步驟(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯反應，將2-氟-5-溴硝基苯還原成2-氟-5-溴苯胺；(3)在不低于60℃的溫度下，在催化劑的存在下，2-氟-5-溴苯胺與通式AOR表示的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽進行醚化取代反應，得到2-氟-5-烷氧基苯胺，其中通式AOR中，A為堿金屬或堿土金屬，R為C1-C10直鏈或支鏈烷基，優選C1-C7直鏈或支鏈烷基，更優選C1-C5直鏈或支鏈烷基；或者在堿的存在下，2-氟-5-溴苯胺與通式ROH表示的烷基醇進行取代反應得到2-氟-5-烷氧基苯胺，其中R為C1-C10直鏈或支鏈烷基，優選C1-C7直鏈或支鏈烷基，更優選C1-C5直鏈或支鏈烷基。
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用的溴化劑選自 溴素、二溴海因、NBS或HBr，所述溴化劑用量與2-氟硝基苯用量的摩爾比為 0. 5:1-2丄
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述堿金屬或堿土金屬的烷基醇 鹽為烷基醇鈉或烷基醇鉀，所述堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或垸基醇用量與 2-氟硝基苯用量的摩爾比為2:1-10:1，較好的是所述摩爾比為3:1-5:1 。
4. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)的反應溫度為-io°c-5o°c，較好的是o。c-2trc。
5. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的還原方式為 金屬加酸或加氫還原法。
6. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中所述溶劑選自 醇類、醚類、腈類、芳香族化合物、酯類或非質子極性溶劑，優選的是水、乙醇水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或MF，更優選的是乙醇水溶液。
7. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中的反應溫度為 -1(TC-15(TC，更優選的是反應溫度為30'C-9(TC。
8. 如權利要求l所述的方法，.其特征在于步驟(3)中所述堿選自氫氧化 鋇、烷基醇鈉或烷基醇鉀。
9. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(3)的反應溫度為 60°C-120°C，優選80。C-100。C。
10. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用的催化劑選自 Cul、 CuCl、 CuBr或CuCN，優選CuI。
全文摘要
本發明涉及一種2-氟-5-烷氧基苯胺的制備方法。本發明方法以2-硝基苯為原料，依次經過取代、還原、醚化反應制得2-氟-5-烷氧基苯胺。本發明方法具有合成路線短、條件溫和、易實現工業化等優點，所得到的目標產物純度高、質量穩定、完全符合作為中間體的使用要求。
文檔編號C07C213/00GK101445460SQ20081020522
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月31日 優先權日2008年12月31日
發明者李功勇, 王云祥, 王學躍 申請人:濱海康杰化學有限公司;上海康鵬化學有限公司