專利名稱：一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法
技術領域：
本發明屬于農藥中間體和醫藥中間體的制備技術領域，特別涉及 一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法。
背景技術：
4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯是茚蟲烕關鍵中間體(氯羰基)4-三氟甲氧基苯氨基甲酸甲酯合成的前驅體，也是生產其他重要的醫藥中間
體。目前，該產品的合成主要方法為
反應中氯甲酸甲酯是高毒性化合物，再加上此反應中一般用N，N-二 乙基苯胺作溶劑，并且反應中產生大量的副產物，不符合綠色化學要求。
發明內容
為了克服現有的4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法的不足， 本發明提供一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法，此方法所 用原料毒性低，污染小，反應容易控制，并且僅有的副產物甲醇又是氣相 氧化羰基化生產碳酸二甲酯的原料。
為了達到上述目的，本發明采用以下技術解決方案 一種4-三氟甲
氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法，其反應步驟如下碳酸二 甲酯4-三氟甲 氧基苯胺
t卜加碳酸
—甲l旨
反應
催化劑
力口熱
繼續反應
萃取
蒸干
產物
在惰性氣氛中，將4-三氟甲氧基苯胺與碳酸二甲酯溶劑在醋酸鋅催化劑 的存在下，在一定的溫度條件下，進行甲氧羰基化反應，經萃取、蒸干， 得到4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯。
選用碳酸二甲酯作為甲氧羰基化試劑兼作溶劑，碳酸二甲酯需進行無 水處理，4-三氟甲氧基苯胺在反應前用氫氧化鉀干燥。
發明人發現，本發明所采用的技術方法，其操作條件如催化劑的選用、 反應溫度控制、反應試劑的摩爾比調配和反應時間控制對產品質量和產率 是十分關鍵的。
發明人通過比較硬脂酸鋅、二氧化鋯/二氧化硅、甲醇鈉、醋酸鋅等 催化劑催化活性實驗，發現鋅類催化劑表現良好的催化效果，其中用醋酸 鋅作催化劑在同等條件下產率能達到83%以上。
所述的惰性氣氛可采用氮氣。
所述的甲氧羰基化反應的溫度為150-190°C，其最佳值為18(TC。
一般認為溫度越高越容易發生分子的碰撞運動，但反應效果隨溫度的 變化并非如此簡單，其選擇性隨著溫度的升高有一個先增大后降低的變化 規律。在溫度為120—17(TC范圍內，隨著溫度的不斷升高，轉化率是逐 漸上升，溫度升至18(TC時轉化率達到最高值，而18(TC以后溫度升高則轉化率和選擇性均降低了，原因是溫度偏高時， 一方面碳酸二甲酯易發生 汽化或自身發生分解，另一方面4-三氟甲氧基苯胺自身聚合生成二苯脲
的緣故，從而導致產物收率低。優化溫度是18(TC。
所述的添加的催化劑為醋酸鋅，添加量為4-三氟甲氧基苯胺質量的 25%。
發明人發現，反應物4-三氟甲氧基苯胺與碳酸二甲酯的摩爾比對產 率和轉化率也有很大的影響，當4-三氟甲氧基苯胺與碳酸二甲酯的摩爾 比為1 : 6 (碳酸二甲酯分兩次加入，反應前加入4-三氟甲氧基苯胺四倍 量的碳酸二甲酯，反應7小時后再加入4-三氟甲氧基苯胺二倍量的碳酸 二甲酯)時，反應后測得產率為86. 7%。
發明人發現，催化劑的用量對合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯 也有很大的影響。在催化劑為醋酸鋅，4-三氟甲氧基苯胺與碳酸二甲酯摩 爾比為1 : 6，在18(TC下反應10h，室溫下靜置24h后研究催化劑的量對 合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的影響，發現當催化劑為4-三氟甲 氧基苯胺質量的25%時為最佳；且隨著催化劑的增加，4-三氟甲氧基苯基 氨基甲酸甲酯的收率雖有所增加，但增加的幅度較小，成本會大大增加， 反應不經濟。。
所述的甲氧羰基化反應的反應產物用二氯甲垸萃取提純。 發明人同時也發現，反應產物用二氯甲烷萃取比用乙酸乙酯效果好，
而且二氯甲烷毒性小，易揮發。但用二氯甲烷萃取后需靜置一段時間后旋
干得到產物。
本發明克服了現有技術存在的缺點，原料易得，操作簡單，收率較好，且小分子副產物甲醇可以回收利用，符合綠色合成的要求。
下面結合附圖和實施例對本發明進行進一步詳細說明。
圖1為4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的高效液相色譜圖。 圖2為4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的紅外譜圖。 圖3為4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的^譜圖。 圖4為4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的13C譜圖。
圖5為4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的質譜圖。
具體實施方式
實施例1:
在常壓下，先將10. 80mL(0. 12mol)的碳酸二甲酯和0. 8856g的醋酸 鋅催化劑加入到50mL三頸燒瓶，燒瓶接冷凝回流柱，向體系中通人N2， 磁力攪拌并升溫至170。C左右并維持一段時間后，再加入2.71mL (0.02mol)的4-三氟甲氧基苯胺升溫并恒定至18(TC后，開始計時。其
中"(4 -三氟甲氧基苯胺) A碳酸二甲酯)=1 : 6。反應10小時后，靜置2小時，濾液用 15mLCH2Cb在55'C下回流一段時間后，萃取，萃取液在室溫下靜置24 小時后，旋干，再用柱層析分離進一步純化(300-400目硅膠作固定相)，
以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液(F (石《): K&酸乙酷尸3 : 1)，分離得到淡黃 色固體，收率達83.5%， m.p. 87±0.7°C。
實施例2:
在常壓下，先將7. 20mL(0. 08mol)的碳酸二甲酯和0. 8856g的醋酸鋅催化劑加入到50mL三頸燒瓶，燒瓶接冷凝回流柱，向體系中通人N2，磁 力攪拌并升溫至170。C左右并維持一段時間后，再加入2.71mL(0. 02mol) 的4-三氟甲氧基苯胺升溫并恒定至18(TC后，開始計時。其中/ (4-三《申氧基苯 胺)A碳酸二甲制=1:4。反應7小時后，補加3.60mL(0.04mol)的碳酸二甲 酯，使4-三氟甲氧基苯胺與碳酸二甲酯摩爾比最終為1 : 6。繼續反應至 IO小時停止反應，靜置2小時，濾液用15mLCH2Cl2在55'C下回流一段 時間后，萃取，萃取液在室溫下靜置24小時后，旋干，再用柱層析分離 進一步純化(300-400目硅膠作固定相)，以石油醚和乙酸乙酯作淋洗液
(「(石油醚)K乙酸乙酯尸3 : 1)，分離得到淡黃色固體，收率達86.7%， m.p. 87士0.5。C。
此外，本發明還進行硬脂酸鋅、二氧化鋯/二氧化硅、甲醇鈉、醋酸
鋅等催化劑催化活性的比較實驗，結果見表l，發現鋅類催化劑表現良好
的催化效果，其中用醋酸鋅作催化劑在同等條件下產率能達到83%以上。 表1:不同催化劑對合成4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸曱酯(TFMPC)的催化活性比較
催化劑.反應循 環次數4-三氟甲氧基苯胺 的轉化率(％)二苯脲的 產率(％)4-三氟甲氧基苯基氨基 甲酸甲酯的產率(％)
ZrC102/Si02183.263.9573.66
ZrC102/Si02269.634.5663.21
ZrC102/Si02353.477.9441.55
Zn(OAc)2/Si02188.583.2478.97
Zn(OAc)2/Si02253.214.7940.21
Zn(OAc)2191.253.6883.78
Zn(OAc)2242.315.2310.73
ZrC102175.364.7856.23
ZrC102256.286.4731.26
CH3ONa148.465.6220.38
(C17H35COO)2Zn185.144.2374.16
7同時，本發明還將上述實施例的產物進行高效液相色譜、紅外光譜、 核磁共振波譜和質譜分析，其分析情況如下
高效液相色譜分析如圖1所示，色譜條件柱溫室溫，流速為
lmL/min，流動相K(甲醇):r(水"80:20,進樣量為20pL，檢測波長為 254nm。其保留時間為5.782min，其純度為98.4%。
紅外光譜分析如圖2所示，其特征吸收峰(cm"): N-H鍵:3343, 1611; 苯環C-H鍵:3012， 773， 728;苯環骨架振動1548, 1411; C-O-C鍵1232.16， 1065.47， 1014.99;羰基1704;芳香C-N鍵1219; C-H鍵2957.34; 2851.60。
核磁共振分析iH譜如圖3所示，從核磁共振iH譜圖可以顯示 1H-NMR(CDC13)5: 3.782(s， 3H， OCH3); 6.785(S， 1H,麗)；7.109(d, 2H, /=9Hz, Ph-2,6畫H); 7.409(d, 2H， /:9Hz， Ph陽3，5-H)。
核磁共振分析"C譜如圖4所示，從核磁共振"C譜圖可以顯示
a) 位于121.80ppm的四重峰偶合常數很大，應為0^0-基團的碳共 振峰ac-!^264.6Hz)。
b) 位于52. 44ppm的峰是CH30-
c) 118. 708ppm、 119. 630ppm、 121. 810 ppm、 122. 113 ppm為CF30-的峰
d) 153. 822 ppm為-CO-的峰，77. 351 ppm、 76. 928 ppm、 76. 505卯m 為CDCl3峰。其余皆為苯環上碳的峰。
質譜分析如圖5所示，質譜條件ESI離子源，負離子檢測模式，鞘氣 (N2) 45流量單位(a. u.),輔助氣(N2)7流量單位(a. u.)，噴霧電壓4. 25 kV, 毛細管溫度175。C，毛細管電壓6.50 V，管透鏡補償電壓30V。由質譜圖顯示分子離子峰m/z234.3為[M-H]+，可以推斷4-三氟甲氧基 苯基氨基甲酸甲酯分子量為235.3，與理論值一致。
本實施例產物經上述高效液相色譜、紅外光譜、核磁共振波譜和質譜 分析，其純度為98.4%。分子量為235.3，與理論值一致。分子結構與4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯相符。
權利要求
1、一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法，其特征在于其反應步驟如下在惰性氣氛中，將4-三氟甲氧基苯胺與碳酸二甲酯溶劑在醋酸鋅催化劑的存在下，在一定的溫度條件下，進行甲氧羰基化反應，經萃取、蒸干，得到4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯。
2、 如權利要求1所述的一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制備方法，其特征在于所述的惰性氣氛可采用氮氣。
3、 如權利要求2所述的一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制備方法，其特征在于甲氧羰基化反應的溫度為150-190°C，其最 佳值為18(TC。
4、 如權利要求3所述的一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制備方法，其特征在于合成反應在常壓下進行；經反應優化所添加的 催化劑為醋酸鋅，添加量為4-三氟甲氧基苯胺質量的25%。
5、 如權利要求4所述的一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的 制備方法，其特征在于反應產物用二氯甲烷萃取提純。
全文摘要
本發明屬于農藥中間體和醫藥中間體的制備技術領域，特別涉及一種4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法。它以4-三氟甲氧基苯胺為起始原料，利用碳酸二甲酯作為甲氧羰基化試劑兼作溶劑，在常壓下，利用催化劑進行羰基化反應得到產物。其目的是為了提供一種所用原料毒性低，污染小，反應容易控制的4-三氟甲氧基苯基氨基甲酸甲酯的制備方法。與現有技術相比具有操作步驟簡單，產率較高，產品質量好，原料腐蝕性小，環境污染小等優點。
文檔編號C07C271/00GK101602694SQ20091005024
公開日2009年12月16日 申請日期2009年4月27日 優先權日2009年4月27日
發明者生 余, 朱玉青, 潘萬成, 胡新根, 帆 陳, 鋆 高 申請人:溫州大學;浙江宏元醫藥化工有限公司