專利名稱：一種由4-氯苯甲醛制備氯霉素的方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種由4-氯苯甲醛制備氯霉素的方法。
背景技術：
氯毒素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次體感染。盡管其具有諸多副作用如抑制骨髓造血機能，引起粗細胞及血小板減少癥或再生障礙性貧血，但仍是治療傷寒的首選藥物。氯霉素為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末。味苦。熔點 149 153°C。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，微溶于水。比旋度[α]/5 = +18. 5 +21.5° (無水乙醇)。關于氯霉素的合成路線報道有很多，但目前國內投入生產的主要合成工藝是以乙苯為起始原料，經氧化、硝化、溴化、氨化、乙酰化，羥醛縮合、異丙醇鋁還原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反應制得氯霉素。工藝路線如下
權利要求
1. 一種如結構式I所述的氯霉素的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟OH結構式Ia)(1R，2R) -2-氨基-1- (4-氯苯基)-1，3-丙二醇催化硝基取代，得到(1R，2R) -2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；b)由(lR，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3_丙二醇與二氯乙酸甲酯反應得到氯霉ο
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于(lR，2I )-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3_丙二醇經催化氫化還原得到(1R，2R) -2-氨基-1- (4-氯苯基)-1，3-丙二醇。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于以對氯苯甲醛與2-硝基乙醇為原料，在手性催化劑存在下合成得到(1R，2R) -2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于硝基取代反應以三(二亞芐基丙酮)二鈀 [Pd2(dba)3]為催化劑或者三氟乙酸鈀(Pd(OTFA)2)為催化劑，在磷配體參與下進行。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于催化氫化以鈀碳為催化劑。
6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于手性催化劑由銅鹽與手性催化劑配體在二氧六環中制備。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于銅鹽包括氯化銅和三氟甲磺酸銅 (Cu (OTf) 2)，手性催化劑配體是2，6-雙[(S) -4-異丙基-1-苯基-4，5- 二氫-1H-2-咪唑基]吡啶。
8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于磷配體包括2-(二叔丁基膦)-2’，4’， 6’ -三異丙基聯苯(t-BuXPhos)，2- 二叔丁基磷-3，4，5，6-四甲基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯，2-二叔丁基磷-3，5-二甲氧基_2，，4，，6，-三異丙基聯苯(t-BuBrettPhos)中的至少一種。
全文摘要
本發明涉及一種廣譜抗菌素氯霉素的制備方法，該方法是以4-氯苯甲醛與2-硝基乙醇作為原料，在手性催化劑存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇，再經催化氫化得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇，該中間體經硝基取代、二氯乙酰化得到氯霉素；利用本發明提供的方法可避免目前工業上常用的手性拆分及異丙醇鋁還原，減少了三廢，原料及試劑價廉易得，選用對氯苯甲醛為原料，合成步驟少，收率高，適宜工業化生產。
文檔編號C07C233/18GK102399163SQ201110432049
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月21日 優先權日2011年12月21日
發明者馮珂, 朱毅, 楊尚金, 潘季紅, 皮金紅, 謝國范, 郭婷婷 申請人:武漢武藥科技有限公司