專利名稱：一種含溴甲基、羥甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法
一種含溴甲基、羥甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法技術領域
本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種含溴甲基、羥甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法。
背景技術：
瑞舒伐他汀f丐(rosuvastatin calcium), CAS No : 147098-20-2,化學名 雙_[(E)-7[4-(4-氟基苯基)-6_異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基] (3R, 5S) -3, 5-二羥基-6-庚烯酸]鈣鹽(2:1)，分子式(C22H27FN3O6S) 2Ca，分子量1001. 15， 是由日本Shionogi公司研發的全合成單一對映異構體的新一代他汀類血脂調節藥，屬于氨基嘧啶衍生物，能強力抑制HMG-CoA還原酶，并具有肝細胞作用選擇性。降低低密度脂蛋白膽固醇(LDC-C)、升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用在已上市的他汀類藥物中最優。結構式如下
權利要求
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應制備化合物V，再與碘甲烷反應合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應得到式III 化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應制備式II化合物，最后與NBS反應得到式 I化合物，其過程為
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯在惰性氣體保護及氫化鈉的作用下于60 90°C進行反應制備化合物V ;其中對氟基苯乙酮、異丁酸乙酯和氫化鈉的摩爾比為I :1 I. 5 :1. 5 4 ;該反應溶劑選自1，4-二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正丙醚、異丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚。
3.根據權利要求I所述的方法，其特征在于化合物V在惰性氣體保護及碳酸鉀的存在下與碘甲烷進行反應得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸鉀與碘甲烷的摩爾比為I :1 I. 5 :1 2 ;該反應的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或 I, 2-二氯乙烷。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于化合物IV與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫在 60 80°C下反應得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍鹽酸鹽與碳酸銫的摩爾比為I : I I. 5 :1. 5 3 ;該反應的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃或1，4- 二氧六環。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯在惰性氣體保護下于-10 10°C反應制備式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩爾比為I :3 5 :2 3 ;該反應的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。
6.根據權利要求I所述的方法，其特征在于式II化合物與NBS在光反應器中于20 40°C下光照攪拌反應得到式I化合物；其中式II化合物與NBS的摩爾比為I :2 2. 5 ;該反應的溶劑選自四氯化碳或乙腈。
7.一種式I-I化合物的制備方法，其特征在于先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應制備化合物V，再與碘甲烷反應合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應得到式 III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應制備式II化合物，隨后與NBS反應得到式I化合物，最后與水反應獲得式I-I化合物；其過程為
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于式I化合物先溶于有機溶劑中，再加入水進行反應制備式I-I化合物；所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。
9.一種式1-2化合物的制備方法，其特征在于先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應制備化合物V，再與碘甲烷反應合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應得到式 III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應制備式II化合物，隨后與NBS反應得到式I化合物，最后分別與碘化鈉和乙酸酐反應合成式1-2化合物，其過程為
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于式I化合物先在惰性氣體保護及碳酸氫鈉存在下與碘化鈉于10 30°C反應，再升溫至60 80°C與乙酸酐反應，得到式1-2化合物；其中式I化合物、碳酸氫鈉、碘化鈉與乙酸酐的摩爾比為I :2 2. 5 :0. I O. 2 :3 4 ; I化合物與碘化鈉反應的溶劑選自二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。
全文摘要
本發明公開了一種含溴甲基、羥甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法。其先以對氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應制備化合物V，再與碘甲烷反應合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應得到式III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應制備式II化合物，最后與NBS反應得到式I化合物。進而再制備式I-1化合物和式I-2化合物。該方法與已有方法相比，反應條件較溫和，所使用的試劑比較便宜，產率較高。
文檔編號C07D239/42GK102936225SQ20121046001
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月15日 優先權日2012年11月15日
發明者尹曉龍, 劉媛媛, 徐春濤, 吉民, 萬新強, 龐小召 申請人:江蘇阿爾法藥業有限公司