專利名稱：17位甾體羧酸酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種重要的17羥基酰基化的皮質激素留體藥物中間體的合成方法，該方法能夠避免21位酯化副產物。
背景技術：
糖皮質激素(Glucocorticoid)是一類重要的留體藥物，它具有良好的消炎、退熱作用，可改善中毒癥狀，同時可抗休克。這使得它在小至過敏性炎癥、大到手術后傷口愈合等治療過程中具有廣泛應用。以治療過敏性鼻炎和哮喘的丙酸氟替卡松為例，目前每年的銷售額接近100億美元。
對第一代皮質激素氫化可的松的體內代謝過程的研究發現，通過在母體上進行改造在提高藥物的活性的同時，可以抑制一些藥物的副作用。如6位的氟代、9位的氟代、1，2位的脫氫等等。一個對藥物的重要改進是在17位羥基上引入酯基保護基，可以顯著的改變藥物的代謝過程，極大的抑制了副作用，同時可通過體外的方法給藥。
權利要求
1.一種17位留體羧酸酯的合成方法，其特征是采用如下方法獲得所述的17位羥基酯基保護的皮質激素的工藝，其特征是中間體(I)的水解過程中，使用強酸弱堿鹽作為催化劑，催化水解中間體(I)獲得17位留體羧酸酯(II): 中間體I溶于A類溶劑，再加入水和B類共溶劑，在-10° C 25° C溫度下，中間體(I)與強酸弱堿鹽催化劑反應O. 5 12小時； 所述的中間體(I)和強酸弱堿鹽催化劑的摩爾比為I :0. 01 10 ; 所述的中間體化合物(I)具有以下結構
2.如權利要求I所述的17位留體羧酸酯的合成方法，其特征是所述的催化劑為磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸銨、氯化銨或硝酸銨。
3.如權利要求I所述的17位留體羧酸酯的合成方法，其特征是所述的A類溶劑是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯汸類溶劑與中間體(I)的用量比例為I升O.Ol-Ikg0
4.如權利要求I所述的17位留體羧酸酯的合成方法，其特征是所述的B類溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；B類共溶劑與A類溶劑的體積比為I :0. 1-10。
5.如權利要求I所述的17位留體羧酸酯的合成方法，其特征是所述的產物經過分離、水洗干燥或濃縮純化處理。
全文摘要
本發明提供了一種17位甾體羧酸酯的合成方法，也是一種使用酯基高選擇性保護17,21-二羥基皮質激素中17位羥基的新方法。系中間體(I)使用強酸弱堿鹽作為催化劑，催化水解獲得17位甾體羧酸。所述的中間體化合物(I)具有以下結構所述的17位甾體羧酸酯具有以下如下結構式本發明提供的方法顯著減低了21位酯基化的副產物，提高了反應產率，同時這類催化劑在水中溶解性極佳，反應結束后水洗除去，簡化了合成工藝。
文檔編號C07J5/00GK102964414SQ20121054638
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月14日 優先權日2012年12月14日
發明者丁凱, 劉濤, 宮豐杰 申請人:中國科學院上海有機化學研究所