專利名稱：醛雜質精制的新方法
技術領域：
本發明涉及一種用于精制含有醛雜質的泊咯沙姆(poloxamer)，和特別涉及用于精制名稱為泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的泊洛沙姆的新方法。
在不同的組合物中泊咯沙姆可用作表面活性劑，乳化劑，加溶劑或潤濕劑。WO97/38675公開了包括一種或多種局部麻醉劑，水和一種或多種表面活性劑，優選泊咯沙姆的組合物。由于泊咯沙姆都具有疏水性區域結構和親水性區域結構，它們能和例如局部麻醉劑結合，提供具有熱致可逆凝膠化性能的組合物。
市售的泊咯沙姆通常含有相對高含量的醛。這些醛可和活性化合物，例如局部麻醉劑反應，形成必須從最終產品中分離的不希望的化合物。由于一些活性化合物和醛反應，因此在精制過程中損失掉，這樣也意味著要求更高含量的活性化合物。
這樣，需要改進精制過程以降低泊咯沙姆中醛的濃度。
根據本發明的方法適于精制含有醛雜質的泊咯沙姆，該泊咯沙姆具有HO-[C2H4O]a-[C3H6O]b-[C2H4O]a-H的通式，其中a和b表示親水性鏈和疏水性鏈的數目。根據本發明的方法特別適于精制Lutrol F68，它也具有泊咯沙姆188的名稱，并且其中a＝80和b＝27，或Lutrol F127，它也具有泊咯沙姆407的名稱，并且其中a＝101和b＝56，定義根源于USP(1995)HF18，p.2279。該方法也可用于精制泊咯沙姆的混合物，特別是泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的混合物，以及用于精制其它含有如環氧乙烷，環氧丙烷或相似單體的聚合物，該聚合物含有醛雜質。
用于溶解泊咯沙姆的溶劑可以是水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，或任何其它合適的溶劑。優選水作為溶劑。溶劑或溶劑和泊咯沙姆的混合物的溫度是不重要的，然而，在低于室溫的溫度下泊咯沙姆溶解更快。優選的溶劑溫度是從0到+10℃。
泊咯沙姆溶液中泊咯沙姆的濃度優選是5-21wt％。更優選的濃度是15wt％。
加入到泊咯沙姆溶液中的酸可以是任何酸，但優選是鹽酸，乙酸或檸檬酸的一種或兩種或多種的混合物。更優選酸是鹽酸或乙酸的一種或混合物，但最優選單獨使用乙酸。在加入酸之后溶液的pH值應當是1-7，優選是1-5。加入酸的量依賴于所需的pH值。
可以在將泊咯沙姆加入到溶劑中之前或之后將一種或多種酸加入到溶劑中。當泊咯沙姆和酸已經加入到溶劑中時，泊咯沙姆溶解，酸需要一些時間以交互作用，隨后通過干燥從溶液中除去醛。干燥可以是通過沸騰溶液而進行的蒸發，因此醛蒸發，在流化床上干燥溶液，噴霧干燥，冷凍干燥，真空蒸發或將如氦氣或氮氣的氣體物流通過溶液，噴霧結晶，噴霧造粒或任何其它的本領域技術人員已知的干燥方法。對于泊咯沙姆優選通過在流化床上和在＜47℃的溫度下干燥溶液而使醛蒸發。更高的溫度可以使溶液干燥更快，但由于在更高的溫度下泊咯沙姆可能熔化因此溫度不能太高。
根據本發明的方法特別適于從泊咯沙姆中除去甲醛，乙醛和丙醛。然而也可以通過使用根據本發明的方法除去其它醛雜質。本方法特別適于從泊咯沙姆中除去乙醛和丙醛。
同樣根據上述方法從醛精制而得到的泊咯沙姆也在本發明的范圍內。發明詳述已經根據以下描述的分析方法測定如下實施例中醛含量的降低。分析方法在水中將樣品溶解和稀釋。在泊咯沙姆中存在的任何醛會和2，4-二硝基苯肼或3-甲基-2-苯并噻唑酮腙在室溫下反應形成衍生物。以環己烷萃取衍生物隨后蒸發有機相。將殘余物溶于流動相和使用液相色譜分離衍生物和通過標準加入或外部標準標定對衍生物定量化。
通過以下非限制性實施例更詳細地描述本發明。
將具有50％濃度的18.22g檸檬酸加入到2000g水中。將泊咯沙姆407溶于檸檬酸溶液中達到15％w/w的濃度。將溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液。乙醛和丙醛的濃度分別從358ppm降低到5ppm和從1.39×103ppm降低到＜6ppm。實施例6.流化床干燥-乙酸(泊咯沙姆188)將120g濃乙酸加入到2000g水中。將泊咯沙姆188溶于乙酸溶液中達到15％w/w的濃度。將溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液。乙醛的濃度從186ppm降低到8ppm和丙醛的濃度從297ppm降低到＜6ppm。實施例7.流化床干燥-乙酸(泊咯沙姆407)將120g濃乙酸加入到2000g水中。將泊咯沙姆407溶于乙酸溶液中達到15％w/w的濃度。將溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液，因此乙醛的濃度從358ppm降低到12ppm和丙醛的濃度從1.39×103ppm降低到9ppm。實施例8-10.在工業裝置(fulLscale)上精制泊咯沙姆188將泊咯沙姆溶于水中，隨后加入乙酸。在至少24小時的相互作用之后，使用流化床干燥器干燥溶液。為加速該過程，在流化床干燥器中使用精制的泊咯沙姆作為原材料。然而生產第一批時沒用精制的泊咯沙姆作為原材料。在以下的實施例中使用以前的批次作為原材料。
設備和工藝參數流化床干燥器Glatt GVW 32”過濾器振蕩 2015噴霧嘴 1*6頭，中心，1.8mm噴霧嘴位置 4v朝下泵 膜式泵
分析結果根據具有以上給定的工藝參數的工藝精制3批泊咯沙姆188。下表列出醛的濃度。
實施例11-13.在工業裝置上精制泊咯沙姆407將泊咯沙姆溶于水中，隨后加入乙酸。在至少24小時的交互作用之后，使用流化床干燥器干燥溶液。為加速工藝過程，在流化床中使用精制的泊咯沙姆作為原材料。然而生產第一批時沒有精制的泊咯沙姆作為原材料。在以下的實施例中使用以前的批次作為原材料。
設備和工藝參數流化床干燥器 Glatt GVW 32”過濾器振蕩2015噴霧嘴1*6頭，中心，1.8mm噴霧嘴位置4v朝下泵膜式泵
分析結果根據具有以上給定的工藝參數的工藝精制3批泊咯沙姆407。下表列出醛的濃度。
實施例顯示通過使用根據本發明的方法泊咯沙姆407和泊咯沙姆188兩者中醛，特別是乙醛和丙醛的濃度都可以降低。此外已經顯示在本發明中可以使用所有酸如鹽酸，乙酸和檸檬酸。此外實施例也顯示可以用許多不同的方式，如使用氦氣的凈化，通過使用氮氣的蒸發，真空蒸發或流化床干燥而進行溶液的干燥。
權利要求
1.一種用于精制含有醛雜質的泊咯沙姆的方法，因此(i)將泊咯沙姆溶于溶劑中，該溶劑可選擇性地含有酸或酸的混合物，(ii)如果其中泊咯沙姆已經溶解的溶劑中沒有酸，加入酸；隨后(iii)除去醛。
2.根據權利要求1的方法，其中泊咯沙姆是泊咯沙姆188或泊咯沙姆407之一，或其混合物。
3.根據權利要求1或2的方法，其中溶劑是水或醇。
4.根據權利要求3的方法，其中溶劑是水。
5.根據權利要求1-4任一項的方法，其中在溶劑中溶解的泊咯沙姆的濃度是5-21wt％。
6.根據權利要求5的方法，其中泊咯沙姆的濃度是15wt％。
7.根據權利要求1-6任一項的方法，其中溶劑和泊咯沙姆混合物的溫度低于室溫。
8.根據權利要求7的方法，其中混合物的溫度是從0到+10℃。
9.根據權利要求1-8任一項的方法，其中酸選自鹽酸，乙酸或檸檬酸。
10.根據權利要求9的方法，其中酸是乙酸。
11.根據權利要求1-10任一項的方法，其中在向溶液中加入酸之后pH值是1-7。
12.根據權利要求11的方法，其中pH值是1.3-6。
13.根據權利要求1-12任一項的方法，其中通過將氦氣或氮氣的物流通過溶液除去醛。
14.根據權利要求1-12任一項的方法，其中通過真空蒸發除去醛。
15.根據權利要求1-12任一項的方法，其中通過流化床干燥除去醛。
16.根據權利要求1-12任一項的方法，其中通過沸騰溶液除去醛。
17.根據權利要求1-16任一項的方法，其中除去的醛是甲醛，乙醛和丙醛。
18.根據權利要求17的方法，其中除去的醛是乙醛和丙醛。
19.根據權利要求1中描述的方法從醛精制的泊咯沙姆。
全文摘要
一種用于精制含有醛雜質的泊咯沙姆,特別用于精制名稱為泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的泊咯沙姆的新穎方法,該方法包括將泊咯沙姆溶于溶劑中,該溶劑可選擇性地含有酸或酸的混合物,如果其中泊咯沙姆已經溶解的溶劑中沒有酸,加入酸;隨后除去醛。
文檔編號C08G65/00GK1357019SQ0080930
公開日2002年7月3日 申請日期2000年6月19日 優先權日1999年6月21日
發明者M·伯格, A·德尤勒, M·麥林, P·尼曼 申請人:梅勒菲爾器械貿易公司