用作RAF激酶抑制劑的嘧啶衍生物的制作方法

本申請是中國申請號為201410466320.6、發明名稱為“用作raf激酶抑制劑的嘧啶衍生物”且申請日為2008年06月30日的專利申請的分案申請。相關申請的交叉參考本發明要求2007年6月29日提交的美國臨時專利申請序列號60/947,291的優先權，其全部內容并入本文作為參考。發明
技術領域：
：本發明涉及用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發明也提供包含本發明化合物的藥學上可接受的組合物以及在多種病癥的治療中應用所述組合物的方法。發明背景癌癥由控制細胞分裂、分化和凋亡性細胞死亡的正常過程的失調而引起。蛋白激酶在此調節過程中起重要作用。這些激酶的部分非限制性列舉包括ab1、atk、bcr-ab1、blk、brk、btk、c-kit、c-met、c-src、cdk1、cdk2、cdk4、cdk6、craf1、csf1r、csk、egfr、erbb2、erbb3、erbb4、erk、fak、fes、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、fgfr5、fgr、flk4、flt-1、fps、frk、fyn、hck、igf-1r、ins-r、jak、kdr、lck、lyn、mek、p38、pdgfr、pik、pkc、pyk2、ros、tie1、tie2、trk、yes和zap70。在哺乳動物生物學中，這些蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(mapk)信號傳導途徑。mapk信號傳導途徑通過多種常見的疾病相關機制而被不適當地激活，所述機制如ras基因突變和生長因子受體下調(magnusonetal.,seminarsincancerbiology；1994(5),247-252)。此外，蛋白激酶作為靶標已經牽涉在中樞神經系統疾病(如阿爾海默茨病)、炎性疾病(如牛皮癬、關節炎)、骨疾病(如骨質疏松癥)、動脈硬化、再狹窄、血栓癥、代謝性疾病(如糖尿病)和感染性疾病(如病毒和真菌感染)中。被最通常研究的涉及激酶調節的途徑之一是從細胞表面到受體到細胞核的細胞內信號傳導。這一途徑的一個實例包括激酶級聯，其中生長因子受體酪氨酸激酶的成員(如egf-r、pdgf-r、vegf-r、igf1-r、胰島素受體)通過磷酸化為其它激酶如src酪氨酸激酶以及raf、mek和erk絲氨酸/蘇氨酸激酶家族輸送信號。這些激酶中的每一種由幾個家族成員表示，其起相關但功能上不同的作用。生長因子信號傳導途徑調節的丟失是癌癥以及其它疾病狀態中的常見事件。也已示出，由激酶介導的信號通過調節細胞周期過程來控制細胞的生長、死亡和分化。經由真核細胞周期的進程通過被稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)的激酶家族來控制。cdk激活的調節是復雜的，但要求cdk與調節亞基的細胞周期蛋白家族的成員結合。進一步水平的調節通過激活和失活cdk亞基磷酸化而發生。不同細胞周期蛋白/cdk復合體的協調激活和失活是經由細胞周期的正常進程所需的。關鍵的g1-s和g2-m轉變都通過不同細胞周期蛋白/cdk活性的激活來控制。在g1中，認為細胞周期蛋白d/cdk4和細胞周期蛋白e/cdk2都介導s-期的開始。經由s-期的進程要求細胞周期蛋白a/cdk2的活性，而細胞周期蛋白a/cdc2(cdk1)和細胞周期蛋白b/cdc2的激活是中期的開始所需的。因此，cdk調節控制的丟失是高增殖性疾病和癌癥中的常見事件，這并非是令人驚訝的。raf蛋白激酶是特定細胞外刺激引起哺乳動物細胞中精確細胞應答的信號轉導途徑的關鍵成分。激活的細胞表面受體激活質膜內面的ras/rap蛋白，這進而募集并激活raf蛋白。激活的raf蛋白磷酸化并激活細胞內蛋白激酶mek1和mek2。進而，激活的meks催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(mapk)的磷酸化和活化。激活的mapk的多種細胞質和細胞核底物是已知的，其直接或間接地有助于對環境改變的細胞應答。編碼raf蛋白——a-raf、b-raf和c-raf(也稱為raf-1)——的三種不同基因已在哺乳動物中得以鑒定，以及mrna差別剪接產生的同種型變體是已知的。raf激酶的抑制劑已被建議用于破壞腫瘤細胞生長并從而用于癌癥治療，所述癌癥例如組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌以及胰腺癌和乳腺癌；并且也用于與缺血事件引起的神經元變性有關的病癥的治療和/或預防，所述病癥包括心搏停止后的腦缺血、中風和多發梗塞癡呆，并且也在腦缺血事件后，如頭部損傷、手術和/或分娩期間引起的那些病癥。因此，對開發用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在巨大需求。具體而言，開發用作raf抑制劑的化合物將是期望的。發明概述現在已發現，本發明化合物及其藥學上可接受的組合物作為一種或更多種蛋白激酶的抑制劑是有效的。這些化合物具有式i：或是其藥學上可接受的鹽，其中rx、ry、r1、l1、l2、cy1和cy2中的每一個如本文的類型和亞類中所限定，以及其藥物組合物，如一般性地描述的和在本文的亞類中描述的，所述化合物用作蛋白激酶(例如raf)的抑制劑，并且因此用于例如治療raf-介導的疾病。在某些其它實施方式中，本發明提供包含本發明化合物的藥物組合物，其中所述化合物以有效抑制raf活性的量存在。在某些其它實施方式中，本發明提供包含本發明化合物并且任選地進一步包含另外的治療劑的藥物組合物。在另外其它實施方式中，另外的治療劑是用于治療癌癥的藥劑。在又一方面中，本發明提供抑制患者或生物樣品中激酶(例如，raf)活性的方法，包括給予所述患者有效抑制量的本發明化合物或使所述生物樣品與有效抑制量的本發明化合物接觸。在又一方面中，本發明提供治療涉及raf活性的任何病癥的方法，包括給予需要的對象治療有效量的本發明化合物。本發明某些實施方式的詳述1.本發明化合物的一般描述：在某些實施方式中，本發明提供式i化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：cy1是任選取代的苯基，或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環、部分不飽和環或芳香環(aromaticring)；cy2是任選取代的5-14元飽和、部分不飽和或芳香單環、雙環或三環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；l1是直接的鍵或任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈；l2是直接的鍵或任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈，其中l2的1或2個亞甲基單元任選地和獨立地被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-、-c(o)o-或3-6元環亞烷基置換；每一r獨立為氫或任選取代的c1-6脂族基；r1是氫或任選取代的c1-6脂族基；rx和ry的每一個獨立地選自-r2、-鹵、-no2、-cn、-or2、-sr2、-n(r2)2、-c(o)r2、-co2r2、-c(o)c(o)r2、-c(o)ch2c(o)r2、-s(o)r2、-s(o)2r2、-c(o)n(r2)2、-so2n(r2)2、-oc(o)r2、-n(r2)c(o)r2、-n(r2)n(r2)2、-n(r2)-c(＝nr2)n(r2)2、-c(＝nr2)n(r2)2、-c＝nor2、-n(r2)c(o)n(r2)2、-n(r2)so2n(r2)2、-n(r2)so2r2或-oc(o)n(r2)2；和每一r2獨立為氫或任選取代的基團，所述基團選自c1-6脂族、c6-10單環或雙環芳環(arylring)、或5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環——具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或同一氮上的兩個r2與該氮一起形成任選取代的5-8元飽和環、部分不飽和環或芳香環，其具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。本發明化合物包括上文一般列出的和本文具體描述的那些化合物，并且部分通過本文公開的多種類型、亞屬和種類進行說明。此外，本發明提供本發明化合物的藥學上可接受的衍生物，和應用這些化合物、其藥物組合物、或其中之一聯合一種或更多種另外的治療劑來治療對象的方法。2.化合物和定義：具體官能團和化學術語的定義在下文更詳細描述。對于本發明的目的，化學元素按照handbookofchemistryandphysics,75thed.,封面內頁的元素周期表cas版本來確定，并且具體官能團一般性地如其中所述而定義。此外，有機化學的一般原則以及具體官能部分和反應性在organicchemistry,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito,1999；smithandmarchmarch’sadvancedorganicchemistry,5thedition,johnwiley&sons,inc.,newyork,2001；larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,1989；carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,3rdedition,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987中描述，每一文獻的全部內容都并入本文作為參考。本發明的某些化合物可以包含一個或更多個非對稱中心，并且因而可以以多種異構體形式存在，例如，立體異構體和/或非對映異構體。因此，本發明化合物及其藥物組合物可以是單獨的對映體、非對映異構體或幾何異構體的形式，或可以是立體異構體混合物的形式。在某些實施方式中，本發明化合物是對映體純的化合物。在某些其它實施方式中，立體異構體或非對映異構體的混合物被提供。而且，如果沒有另外指出，如本文所述，某些化合物可以具有能夠作為z或e異構體存在的一個或更多個雙鍵。本發明另外包括這樣的化合物，其作為基本不含其它異構體的單獨異構體，和可選地作為多種異構體的混合物，例如，立體異構體的外消旋混合物。除上述化合物本身外，本發明也包括這些化合物的藥學上可接受的衍生物以及包含一種或更多種化合物的組合物。在一些實施方式中，在優選特定對映體的情況下，其可以基本不含相應對映體而被提供，并且也可以被稱為“旋光富集的”。如本文所用，“旋光富集的(optically-enriched)”意味著化合物由明顯較大部分的一種對映體組成。在某些實施方式中，化合物由按重量計至少約90％的優選對映體組成。在其它實施方式中，化合物由按重量計至少約95％、98％或99％的優選對映體組成。優選對映體可以通過本領域技術人員已知的方法從外消旋混合物分離，所述方法包括手性高壓液相色譜(hplc)以及手性鹽的形成和結晶，或通過不對稱合成制備。參見，例如，jacques,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilen,etal.,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。術語“雜原子”意味著氧、硫、氮、磷或硅中的一種或更多種(包括氮、硫、磷或硅的氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或雜環的可取代氮，例如n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中))。如本文所用，“直接的鍵(directbond)”或“共價鍵”是指單鍵、雙鍵或三鍵。在某些實施方式中，“直接的鍵”是指單鍵。如本文所用，術語“鹵”和“鹵素”是指選自氟(氟基，-f)、氯(氯基，-cl)、溴(溴基，-br)和碘(碘基，-i)的原子。如本文所用，術語“脂族(aliphatic)”或“脂族基(aliphaticgroup)”指烴部分，其可以是直鏈(即，不飽和)、支鏈或環狀的(包括稠合、橋連和螺稠合的多環)，并且可以是完全飽和的或可以包含一個或更多個不飽和單元，但不是芳香的。如果沒有另外指出，脂族基包含1-6個碳原子。在一些實施方式中，脂族基包含1-4個碳原子，以及在又一實施方式中，脂族基包含1-3個碳原子。適當的脂族基包括但不限于線性或分支的烷基、鏈烯基和炔基基團，以及其雜化物如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)鏈烯基。如本文所用，術語"不飽和"意味著具有一個或更多個不飽和單元的部分。術語“環脂族”、“碳環”、碳環基”、“碳環-”或“碳環的”單獨應用或作為較大部分的一部分應用，是指如本文所述的飽和或部分不飽和環狀脂族單環或雙環環系統，其具有3至10個成員，其中脂族環系統如上文所限定并如本文所述被任選取代。環脂族基非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環已基、環已烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基和環辛二烯基。在一些實施方式中，環烷基具有3-6個碳。術語“環脂族”、“碳環”、碳環基”、“碳環-”或“碳環的”也包括與一個或更多個芳香環或非芳香環如十氫萘基或四氫萘基稠合的脂族環，其中連接基團或連接點在脂族環上。如本文所用，術語“環亞烷基”是指二價環烷基基團。在某些實施方式中，環亞烷基基團是1,1-環亞烷基基團(即，螺-稠環)。示例性1,1-環亞烷基基團包括在其它實施方式中，環亞烷基基團是1,2-環亞烷基基團或1,3-環亞烷基基團。示例性1,2-環亞烷基基團包括如本文所用，術語“烷基”是指飽和直鏈或支鏈烴基，其通過去除一個氫原子而衍生自包含1至6個碳原子的脂族部分。在一些實施方式中，本發明中應用的烷基基團包含1-5個碳原子。在另一實施方式中，所應用的烷基基團包含1-4個碳原子。在又一實施方式中，烷基基團包含1-3個碳原子。在又一實施方式中，烷基基團包含1-2個碳原子。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、仲戊基、異戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正已基、仲已基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一基、十二基等。如本文所用，術語“鏈烯基”指通過去除一個氫原子而衍生自具有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈脂族部分的單價基團。在某些實施方式中，本發明中應用的鏈烯基基團包含2-6個碳原子。在某些實施方式中，本發明中應用的鏈烯基基團包含2-5個碳原子。在一些實施方式中，本發明中應用的鏈烯基基團包含2-4個碳原子。在另一實施方式中，所應用的鏈烯基基團包含2-3個碳原子。鏈烯基基團包括，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。如本文所用，術語“炔基”是指通過去除一個氫原子而衍生自具有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈脂族部分的單價基團。在某些實施方式中，本發明中應用的炔基基團包含2-6個碳原子。在某些實施方式中，本發明中應用的炔基基團包含2-5個碳原子。在一些實施方式中，本發明中應用的炔基基團包含2-4個碳原子。在另一實施方式中，所應用的炔基基團包含2-3個碳原子。代表性炔基基團包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。術語“芳基”單獨應用或作為較大部分中的一部分應用——如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中，是指具有總共5至10個環成員的單環和雙環系統，其中系統中的至少一個環是芳香的并且其中系統中的每一環包含3至7個環成員。術語“芳基”可以與術語“芳環”互換應用。在本發明的某些實施方式中，“芳基”是指芳香環系統，包括但不限于：苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可以帶有一個或更多個取代基。如本文所用，術語“芳基”范圍內也包括這樣的基團，其中芳香環與一個或更多個非芳香環稠合，如茚滿基、鄰苯二甲酰亞胺基、萘亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氫萘基等。術語“雜芳基”和“雜芳-”單獨應用或作為較大部分例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”中的一部分應用，是指這樣的基團：其具有5至10個環原子，優選5、6或9個環原子；具有環排列中共享的6、10或14個電子；并且除碳原子外還具有至個雜原子。術語“雜原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及堿性氮的任何季銨形式。雜芳基基團非限制性地包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所用，術語“雜芳基”和“雜芳-”也包括這樣的基團：其中雜芳香環與一個或更多個芳環、環脂族環或雜環基環稠合，其中連接基團或連接點在雜芳香環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-嗪-3(4h)-酮。雜芳基基團可以是單環的或雙環的。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”、“雜芳基基團”或“雜芳香基的”互換應用，所述術語中的任一個包括被任選取代的環。術語“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的烷基基團，其中烷基和雜芳基部分獨立地是任選取代的。如本文所用，術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基團”和“雜環環”可互換應用，并且是指穩定的4至7元單環或7-10元雙環雜環部分，其或是飽和的或是部分不飽和的，并且除碳原子外還具有一個或更多個、優選1至4個如上限定的雜原子。當涉及雜環的環原子應用時，術語"氮"包括取代的氮。作為一個實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可以是n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。雜環環可以在得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基連接，并且任何環原子可以被任選取代。這種飽和或部分不飽和雜環基團的實例非限制性地包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、唑烷基、哌嗪基、二烷基、二氧戊環基、二氮雜基、氧氮雜基、硫氮雜基、嗎啉基和奎寧環基。術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基環”、“雜環基團”、“雜環部分”和“雜環基團”在本文中可替換應用，并且也包括這樣的基團，其中雜環基環與一個或更多個芳基、雜芳基或環脂族環如二氫吲哚基、3h-吲哚基、苯并二氫呋喃基、菲啶基或四氫喹啉基稠合，其中連接基團或連接點在雜環基環上。雜環基基團可為單環或雙環。術語“雜環基烷基”是指被雜環基取代的烷基基團，其中烷基和雜環基部分獨立為任選取代的。如本文所用，術語“部分不飽和”是指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵的環部分。術語“部分不飽和”意圖包括具有多個不飽和位點的環，但是不意圖包括如本文所限定的芳基或雜芳基部分。術語“亞烷基”是指二價烷基基團。“亞烷基鏈”是聚亞甲基基團，即，-(ch2)n-，其中n是正整數，優選從1至6、從1至4、從1至3、從1至2或從2至3。取代的亞烷基鏈是聚亞甲基基團，其中一個或更多個亞甲基氫原子用取代基置換。合適的取代基包括下文針對取代的脂族基描述的那些取代基。如本文所限定，亞烷基鏈也可以任選地被官能團置換。當內部亞甲基單元被官能團置換時，亞烷基鏈被該官能團“置換”。合適的“中斷(interrupting)官能團”的實例描述在本文的說明書和權利要求書中。如本文所述，本發明化合物可包含“任選取代的”部分。一般地，術語“取代的”——不論在前有無術語“任選地”——意味著所指部分的一個或更多個氫被合適的取代基所置換。如果沒有另外指明，“任選取代的”基團可在該基團的每一可取代位置具有合適的取代基，并且在任何給定結構中的多于一個位置可用選自指定基團的多于一個取代基取代時，取代基在每一位置可相同或不同。本發明預期的取代基的組合優選為導致形成穩定的或化學上可行的化合物的那些。如本文所用，術語“穩定的”是指在經歷允許其產生、檢測以及在某些實施方式中其回收、純化和用于本文公開的一個或更多個目的的應用的條件時基本不改變的化合物。“任選取代的”基團的可取代碳原子上的合適的單價取代基獨立為：鹵素；-(ch2)0-4ro；-(ch2)0-4oro；-o-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4ch(oro)2；-(ch2)0-4sro；-(ch2)0-4ph，其可用ro取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可用ro取代；-ch＝chph，其可用ro取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0-4n(ro)2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)ro；-n(ro)c(s)ro；-(ch2)0-4n(ro)c(o)nro2；-n(ro)c(s)nro2；-(ch2)0-4n(ro)c(o)oro；-n(ro)n(ro)c(o)ro；-n(ro)n(ro)c(o)nro2；-n(ro)n(ro)c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)ro；-c(s)ro；-(ch2)0-4c(o)oro；-(ch2)0-4c(o)sro；-(ch2)0-4c(o)osiro3；-(ch2)0-4oc(o)ro；-oc(o)(ch2)0-4sr-,sc(s)sro；-(ch2)0-4sc(o)ro；-(ch2)0-4c(o)nro2；-c(s)nro2；-c(s)sro；-sc(s)sro,-(ch2)0-4oc(o)nro2；-c(o)n(oro)ro；-c(o)c(o)ro；-c(o)ch2c(o)ro；-c(noro)ro；-(ch2)0-4ssro；-(ch2)0-4s(o)2ro；-(ch2)0-4s(o)2oro；-(ch2)0-4os(o)2ro；-s(o)2nro2；-(ch2)0-4s(o)ro；-n(ro)s(o)2nro2；-n(ro)s(o)2ro；-n(oro)ro；-c(nh)nro2；-p(o)2ro；-p(o)ro2；-op(o)ro2；-op(o)(oro)2；siro3；-(c1-4直鏈或支鏈亞烷基)o-n(ro)2；或-(c1-4直鏈或支鏈亞烷基)c(o)o-n(ro)2，其中每一ro可如下文所限定被取代，并且獨立為氫、c1-6脂族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的4-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環，或盡管存在上面的限定，兩個獨立出現的ro與它們的間插(intervening)原子(一個或更多個)一起形成具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的3-12-元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環，其可如下文所限定被取代。ro(或兩個獨立出現的ro與它們的間插原子一起形成的環)上的合適的單價取代基獨立為鹵素、-(ch2)0-2r●、-(鹵r●)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or●、-(ch2)0-2ch(or●)2；-o(鹵r●)、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r●、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or●、-(ch2)0-2sr●、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr●、-(ch2)0-2nr●2、-no2、-sir●3、-osir●3、-c(o)sr●、-(c1-4直鏈或支鏈亞烷基)c(o)or●或-ssr●，其中每一r●是未取代的或在在前存在“鹵”的情況下只用一個或更多個鹵素取代，并且獨立地選自c1-4脂族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的5-6元飽和環、部分不飽和環或芳環。ro的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括＝o和＝s。“任選取代的”基團的飽和碳原子上的合適的二價取代基包括下列：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-3o-或-s(c(r*2))2-3s-，其中每一獨立出現的r*選自氫、c1-6脂族——其可如下文所限定被取代、或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的未取代的5-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環。與“任選取代的”基團的鄰近可取代碳連接的合適的二價取代基包括：-o(cr*2)2-3o-，其中每一獨立出現的r*選自氫、c1-6脂族——其可如下文所限定被取代、或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的未取代的5-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環。r*的脂族基上的合適的取代基包括鹵素、-r●、-(鹵r●)、-oh、-or●、-o(鹵r●)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or●、-nh2、-nhr●、-nr●2或-no2，其中每一r●是未取代的或在在前存在“鹵”的情況下只用一個或更多個鹵素取代，并且獨立為c1-4脂族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的5-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環。“任選取代的”基團的可取代氮上的合適的取代基包括或其中每一獨立為氫、c1-6脂族——其可如下文所限定被取代、未取代的-oph或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的未取代的5-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環，或盡管存在上面的限定，兩個獨立出現的與它們的間插原子(一個或更多個)一起形成具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環。的脂族基上的合適的取代基獨立為鹵素、-r●、-(鹵r●)、-oh、-or●、-o(鹵r●)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or●、-nh2、-nhr●、-nr●2或-no2，其中每一r●是未取代的或在在前存在“鹵”的情況下只用一個或更多個鹵素取代，并且獨立為c1-4脂族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有獨立地選自氮、氧、或硫的0-4個雜原子的5-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環。3.示范性化合物描述：:如上文一般性地限定的，rx和ry中的每一個獨立地選自-r2、-鹵、-no2、-cn、-or2、-sr2、-n(r2)2、-c(o)r2、-co2r2、-c(o)c(o)r2、-c(o)ch2c(o)r2、-s(o)r2、-s(o)2r2、-c(o)n(r2)2、-so2n(r2)2、-oc(o)r2、-n(r2)c(o)r2、-n(r2)n(r2)2、-n(r2)-c(＝nr2)n(r2)2、-c(＝nr2)n(r2)2、-c＝nor2、-n(r2)c(o)n(r2)2、-n(r2)so2n(r2)2、-n(r2)so2r2或-oc(o)n(r2)2，其中r2如上文所限定和如本文所述。在某些實施方式中，rx和ry中的每一個獨立地選自-r2、鹵、-or2、-n(r2)2、-oc(o)r2、-n(r2)c(o)r2、-n(r2)n(r2)2、-n(r2)c(o)n(r2)2、-n(r2)so2n(r2)2、-n(r2)so2r2或-oc(o)n(r2)2；其中r2如上文所限定和如本文所述。在一些實施方式中，rx和ry中的每一個獨立地選自-r2、鹵、-or2、和-n(r2)2。在其它實施方式中，rx和ry中的每一個獨立為氫、鹵、-or2、-n(r2)2或任選取代的基團，所述任選取代的基團選自c1-6脂族或具有獨立地選自氮、氧、或硫的1-4個雜原子的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環。在某些實施方式中，rx選自-r2、-鹵、-cn或-co2r2。在某些實施方式中，rx是r2或鹵。在一些實施方式中，rx是氫、cn、任選取代的c1-6脂族基或鹵。在某些實施方式中，rx是氫。在某些實施方式中，rx是氟基、氯基或溴基。在其它實施方式中，rx是氯基。在某些實施方式中，rx是任選取代的c1-6脂族基。在一些實施方式中，rx是任選取代的c1-6烷基基團。在其它實施方式中，rx是任選取代的c1-3烷基基團。在某些實施方式中，rx是任選取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基基團。根據一個實施方式，rx是任選取代的甲基基團。根據另一實施方式，c1-6脂族、c1-6烷基、c1-3烷基、正丙基、異丙基、乙基或甲基基團上出現的一個或更多個取代基包括-n(r2)2，其中r2如上文所限定和如本文所述。在某些實施方式中，rx是-cf3。示范性rx基團包括下文實施例部分中的表1、3、4和5中列出的那些。在某些實施方式中，ry選自-r2、-or2或-n(r2)2。在某些實施方式中，ry獨立地選自氫、-or2、-n(r2)2或任選取代的基團，所述任選取代的基團選自c1-6脂族或具有獨立地選自氮、氧、或硫的1-4個雜原子的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環。在某些實施方式中，ry是氫。在一些實施方式中，ry是任選取代的c1-6脂族基。在其它實施方式中，ry是任選取代的c2-6脂族基。在某些實施方式中，ry是任選取代的c2-6鏈烯基基團。在某些實施方式中，ry是任選取代的c2-6炔基基團。根據一個實施方式，ry是任選取代的c2-5炔基基團。根據另一實施方式，c1-6脂族、c2-6脂族、c2-6鏈烯基、c2-6炔基或c2-5炔基ry基團上出現的取代基包括-(ch2)0-4oro或-(ch2)0-4n(ro)2基團，其中ro如上文和本文所限定。在某些實施方式中，ry是任選取代的c6-10單環或雙環芳環。在某些實施方式中，ry是任選取代的c8-10雙環芳環。在一些實施方式中，ry是任選取代的苯環。根據一個實施方式，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-10元飽和單環或雙環。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5,6-或6,6-稠合飽和雙環。在一些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-6元飽和單環。在其它實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5-6元飽和單環。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5-元飽和單環。在一些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的5-元飽和單環。在其它實施方式中，ry是具有獨立地選自氮或氧的2個雜原子的任選取代的5-元飽和單環。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的6-元飽和單環。在一些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的6-元飽和單環。在其它實施方式中，ry是具有獨立地選自氮或氧的2個雜原子的任選取代的6-元飽和單環。示范性ry基團包括任選取代的八氫吖辛因基、硫代環戊基、硫代環已基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫噻喃基、四氫噻吩基、二硫戊環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二烷基、噻烷基、嗎啉基、氧硫雜環戊基(oxathiolanyl)、咪唑烷基、氧硫雜環戊基、唑烷基或噻唑烷基基團。在某些實施方式中，ry是任選取代的咪唑烷基、氧硫雜環戊基、唑烷基或噻唑烷基基團。在一些實施方式中，ry是任選取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基基團。在其它實施方式中，ry是任選取代的嗎啉基基團。在某些實施方式中，ry是具有選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。在一些實施方式中，ry是具有選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。在其它實施方式中，ry是具有選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。根據一方面，ry是具有選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。在某些實施方式中，ry是具有1個氮原子和選自硫或氧的另外的雜原子的任選取代的5-元雜芳環。示范性ry基團包括任選取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基基團。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的6-元雜芳環。在一些實施方式中，ry是具有1-3個氮原子的任選取代的6-元雜芳環。在其它實施方式中，ry是具有1-2個氮原子的任選取代的6-元雜芳環。根據一方面，ry是具有2個雜原子氮原子的任選取代的6-元雜芳環。示范性ry基團包括任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基基團。在某些實施方式中，ry是任選取代的吡啶基基團。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-10元部分不飽和單環或雙環。在一些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5-6元部分不飽和單環。在其它實施方式中，ry是任選取代的四氫吡啶基基團。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的8-10元芳族雙環雜芳環。在一些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在其它實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在某些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。在一些實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。在其它實施方式中，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。根據一方面，ry是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。示范性ry基團包括任選取代的苯并呋喃基、硫茚基、吡咯烷基(pyyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噌啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、萘啶基或喹喔啉基基團。在一些實施方式中，ry是吡咯基吡啶基、咪唑并吡啶基或嘌呤基基團。在其它實施方式中，ry是吡咯基吡啶基基團。在某些實施方式中，ry是-or2，其中r2在上文限定和在本文描述。在某些實施方式中，ry是-or2，其中r2是氫或任選取代的c1-6脂族基。在一些實施方式中，ry是-or2，其中r2是任選取代的c1-6脂族基。在其它實施方式中，ry是-or2，其中r2是任選取代的c1-6烷基基團。根據一個方面，ry是-or2，其中r2是任選取代的c1-3烷基基團。在其它實施方式中，ry是-or2，其中r2是任選取代的c1-2烷基基團。在一些實施方式中，ry是-och3。在其它實施方式中，ry是-oh。在另外其它的實施方式中，ry是-or2，其中r2是-(ch2)0-3ch2n(ro)2并且其中每一ro在本文中限定和描述。在某些實施方式中，ry是-n(r2)2，其中r2在上文限定和在本文描述。在其它實施方式中，ry是-n(r2)2，其中每一r2是獨立為氫或任選取代的c1-6脂族基。在某些實施方式中，ry是-nh2。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的c1-6脂族基。在一些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的c1-6烷基基團。在其它實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的c1-3烷基基團。根據一方面，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的甲基或乙基。示范性ry基團包括-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2或-nh(c3h5)、nhch2ch2ch2oh和-n(ch2ch2)2o、-nhch2ch2ch2nh(ch3)2。在某些實施方式中，ry是-n(r2)2，其中每一r2獨立為氫或任選取代的c6-10單環或雙環芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的c6-10單環或雙環芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的c6單環芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的c8-10雙環芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-10元單環或雙環雜芳環。在一些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-6元雜芳環。在其它實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5-6元雜芳環。在某些方面，ry是-nhr2，其中r2是具有1-2個氮原子的任選取代的5-6元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5元雜芳環。在一些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的5元雜芳環。在其它實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的5元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有氮原子和選自硫或氧的其它雜原子的任選取代的5元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的6元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的6元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的6元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有選自氮的1個雜原子和選自氧或硫的1個雜原子的任選取代的6元雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在一些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在其它實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在某些方面，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。在一些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。在其它實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。在某些方面，ry是-nhr2，其中r2是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的6,6-稠合雜芳環。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基、吡咯烷基(pyyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吡咯基吡啶基、吲唑基、噌啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、萘啶基、喹喔啉基、噻吩基、噻吩基(thiepinyl)、硫茚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基基團。在其它實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的吡啶基、噻唑基、異噻唑基、唑基或異唑基基團。在某些實施方式中，ry是-nhr2，其中r2是任選取代的吡啶基、噻唑基或異唑基基團。在某些實施方式中，ry是-n(r2)2，其中同一氮上的兩個r2基團與該氮一起形成具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環。在一些實施方式中，ry是-n(r2)2，其中同一氮上的兩個r2與該氮一起形成任選取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、八氫吖辛因基或嗎啉基基團。在其它實施方式中，ry是-n(r2)2，其中同一氮上的兩個r2與該氮一起形成任選取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基基團。在某些方面，ry是-n(r2)2，其中同一氮上的兩個r2與該氮一起形成任選取代的嗎啉基基團。示范性ry基團包括下文實施例部分中列出的那些基團。在某些實施方式中，r1是氫。在其它實施方式中，r1是任選取代的c1-6脂族基。在某些實施方式中，r1是任選取代的c1-6烷基基團。在一些實施方式中，r1是任選取代的c1-3烷基基團。在某些方面，r1是任選取代的甲基或乙基基團。在某些實施方式中，r1是任選取代的甲基基團。如上文限定，l1是直接的鍵或任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈。在一些實施方式中，l1是直接的鍵。在某些實施方式中，l1是任選取代的直鏈或支鏈c1-5亞烷基鏈。在一些實施方式中，l1是任選取代的直鏈或支鏈c1-4亞烷基鏈。在其它實施方式中，l1是任選取代的直鏈或支鏈c1-3亞烷基鏈。根據一些實施方式，l1是任選取代的直鏈或支鏈c1-2亞烷基鏈。在某些實施方式中，l1是任選取代的直鏈或支鏈c1亞烷基鏈。在一些實施方式中，l1是任選取代的直鏈或支鏈c2亞烷基鏈。在其它實施方式中，l1是任選取代的直鏈或支鏈c3亞烷基鏈。根據一些實施方式，l1是任選取代的直鏈或支鏈c4亞烷基鏈。在某些方面，l1是任選取代的直鏈或支鏈c5亞烷基鏈。在某些方面，l1是任選取代的直鏈或支鏈c6亞烷基鏈。在某些實施方式中，l1是任選取代的直鏈c1-6亞烷基鏈。在一些實施方式中，l1是直鏈c1-6亞烷基鏈。在其它實施方式中，l1是任選取代的支鏈c1-6亞烷基鏈。在某些方面，l1是支鏈c1-6亞烷基鏈。在某些實施方式中，l1是-ch(c1-6烷基)-、-ch(c1-5烷基)-、-ch(c1-4烷基)-、-ch(c1-3烷基)-或-ch(c1-2烷基)-。在某些實施方式中，l1是-ch(ch3)-。示范性l1基團包括-ch2-、-c(ch3)2-、-ch(cf3)-、-ch(chf2)-、-ch(ch2f)-、-ch(ch2oh)-、-ch(ch2nh2)-、-ch(och3)-、-ch(nhch3)-、-ch(n(ch3)2)-、-ch(sch3)-、-ch(＝o)-和-c(＝ch2)-。示范性l1基團包括下文實施例部分中表2、3、4和5中列出的那些基團。如上文一般性地限定，cy1是任選取代的苯基或具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-6元飽和環、部分不飽和環或芳香環。在一些實施方式中，cy1是任選取代的苯基。在某些實施方式中，cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的6元飽和環、部分不飽和環或芳香環。在其它實施方式中，cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環。在某些方面，cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的2個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。在其它實施方式中，cy1是具有獨立地選自氮和氧的2個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。在一些實施方式中，cy1是具有獨立地選自氧和硫的2個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。示范性cy1基團包括任選取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基基團。在某些實施方式中，cy1是任選取代的噻唑基或異唑基基團。在其它實施方式中，cy1是任選取代的噻唑基基團。在一些實施方式中，cy1是未取代的噻唑基基團。在某些方面，cy1是任選取代的異唑基基團。根據另一方面，cy1是未取代的異唑基基團。在其它實施方式中，cy1是具有獨立地選自氮和氧的1-2個雜原子的任選取代的5-6元飽和環。在某些實施方式中，cy1是任選取代的哌啶基或吡咯烷基。在其它實施方式中，cy1是具有1-2個氮的任選取代的6-元飽和環、部分不飽和環或芳環。在某些實施方式中，cy1是任選取代的吡啶或嘧啶環。示范性cy1基團包括下文實施例中列出的那些基團。如上文一般性地限定，l2是直接的鍵或是任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈，其中l2的1或2個亞甲基單元任選地獨立地被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-、-c(o)o-或3-6元環亞烷基置換。在某些實施方式中，l2是直接的鍵。在某些實施方式中，l2是任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈，其中l2的1或2個亞甲基單元被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-置換；其中每一r如上文限定和本文所述。在一些實施方式中，l2是任選取代的直鏈或支鏈c1-4亞烷基鏈，其中l2的1或2個亞甲基單元被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-置換。在其它實施方式中，l2是任選取代的直鏈或支鏈c1-2亞烷基鏈，其中l2的1個亞甲基單元被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-置換。在某些方面，l2是-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-。在其它實施方式中，l2是-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-。在某些方面，l2是-c(o)n(r)-或-n(r)c(o)-。在某些實施方式中，l2是-c(o)n(h)-或-n(h)c(o)-。在某些實施方式中，l2是-c(o)n(h)-。示范性l2基團包括下文實施例中列出的那些基團。如上文一般性地限定，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的任選取代的5-14元飽和、部分不飽和或芳香單環、雙環或三環。在一些實施方式中，cy2是任選取代的苯基。在某些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環。在其它實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳香單環。在某些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和、部分不飽和或芳香單環。在一些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的5-元飽和、部分不飽和或芳香單環。在其它實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。在另外其它實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮的1-2個雜原子的任選取代的5-元雜芳環。示范性cy2基團包括任選取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基基團。在某些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的6-元飽和、部分不飽和或芳香單環。在一些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-2個雜原子的任選取代的6-元飽和、部分不飽和或芳香單環。在其它實施方式中，cy2是具有1-4個氮原子的任選取代的6-元雜芳環。在某些方面，cy2是具有1-3個氮原子的任選取代的6-元雜芳環。在一些實施方式中，cy2是具有1-2個氮原子的任選取代的6-元雜芳環。示范性cy2基團包括任選取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基或四嗪基基團。在一些實施方式中，cy2是任選取代的吡啶基、嘧啶基或噠嗪基基團。在某些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的8-10元飽和、部分不飽和或芳香雙環。在一些實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5,5-稠合、5,6-稠合或6,6-稠合的飽和、部分不飽和或芳香雙環。在其它實施方式中，cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5,5-稠合、5,6-稠合或6,6-稠合雜芳環。在某些方面，cy2是具有1-4個氮原子的任選取代的5,5-稠合、5,6-稠合或6,6-稠合雜芳環。在其它實施方式中，cy2是具有1-4個氮原子的任選取代的5,6-稠合雜芳環。示范性cy2基團包括任選取代的吡咯烷基(pyyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、噌啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、萘啶基(naphthridinyl)、喹喔啉基、硫茚基(thianaphtheneyl)或苯并呋喃基基團。在某些方面，cy2是任選取代的苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或嘌呤基基團。在某些實施方式中，cy2是任選取代的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環碳環。在一些實施方式中，cy2是任選取代的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環碳環。在其它實施方式中，cy2是任選取代的5-6元飽和、部分不飽和或芳香單環碳環。在某些方面，cy2是任選取代的5-元飽和或部分不飽和碳環。根據一個實施方式，cy2是任選取代的6元飽和環、部分不飽和環或芳香環。在另外其它實施方式中，cy2是任選取代的苯基基團。在某些實施方式中，cy2是任選取代的5,5-稠合-、5,6-稠合或6,6-稠合的飽和、部分不飽和或芳香雙環。在一些實施方式中，cy2是任選取代的5,5-稠合、5,6-稠合或6,6-稠合芳香雙環。在其它實施方式中，cy2是任選取代的萘基、茚滿基或茚基基團。在某些實施方式中，如上文和本文所述，cy2任選取代有一個或更多個基團，所述基團選自-ro、-鹵、-no2、-cn、-oro、-sro、-n(ro)2、-c(o)ro、-co2ro、-c(o)c(o)ro、-c(o)ch2c(o)ro、-s(o)ro、-s(o)2ro、-c(o)n(ro)2、-so2n(ro)2、-oc(o)ro、-n(ro)c(o)ro、-n(ro)n(ro)2、-c＝nn(ro)2、-c＝noro、-n(ro)c(o)n(ro)2、-n(ro)so2n(ro)2、-n(ro)so2ro或-oc(o)n(ro)2；其中ro如上文限定和本文所述。在其它實施方式中，cy2任選取代有c1-6脂族或鹵素。在一些實施方式中，cy2任選取代有cl、f、cf3或c1-4烷基。cy2上的示范性取代基包括甲基、叔丁基和1-甲基環丙基。在其它實施方式中，cy2被單取代或雙取代。在某些方面，cy2在間位或對位用上述取代基中的任一個任選取代。在一些實施方式中，cy2取代有ro，其中ro是具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的4-6-元飽和環、部分不飽和環或芳環。示范性cy2基團包括下文實施例部分中表2、3、4和5中列出的那些基團。根據一方面,本發明提供式ii化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。根據另一方面，本發明提供式ii’化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；x、y和z中的每一個獨立為ch-、氮、氧或硫，其中x、y或z中的至少一個是雜原子并且在包含x、y和z的環中描述的圓圈表示所述環是芳香的；并且cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。本發明的又一方面提供式ii-a和ii-b化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。在某些實施方式中，本發明提供式ii-a’和ii-b’化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。在某些實施方式中，本發明提供式ii-a或ii-b化合物，其中cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的5-元雜芳環。這些化合物由式ii-c和ii-d表示：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；x、y和z中的每一個獨立為ch-、氮、氧或硫，其中x、y或z中的至少一個是雜原子并且在包含x、y和z的環中描述的圓圈表示所述環是芳香的；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。根據另一實施方式，本發明提供制備式ii-a’化合物的方法：或其藥學上可接受的鹽，其中：rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。其中所述方法包括下面方案ii中描述的步驟。方案ii其中每一cy1和cy2如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中，以及a-是合適的手性陰離子。在上面的步驟s-1，式ii-i化合物與式ii-ii化合物偶聯。羧酸基與胺的這種偶聯可以應用本領域普通技術人員公知的方法進行。在某些實施方式中，式ii-i的羧酸部分在偶聯前被激活。在一些實施方式中，羧酸部分在偶聯之前被轉變為酰鹵基團。在另一實施方式中，羧酸部分用合適的試劑處理以便形成其酰氯，其然后與化合物ii-ii的胺部分偶聯形成式ii-iii化合物。形成酰鹵的這種試劑是本領域普通技術人員公知的，并且包括草酰氯或亞硫酰氯等。在某些實施方式中，式ii-iii的酰鹵可以不經分離或純化而直接用于步驟s-2中。在步驟s-2，式ii-iii的酮部分被轉變成式ii-iv的肟部分。在一些實施方式中，式ii-iii化合物用羥胺處理，形成式ii-iv化合物。在某些實施方式中，式ii-iv化合物對于-c＝n-鍵e:z構型為約1:1。在一些實施方式中，本發明提供式ii-iv化合物，其對于-c＝n-鍵至少約50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％為e構型。在某些實施方式中，本發明提供式ii-iv化合物，其對于-c＝n-鍵至少約50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％為z構型。在步驟s-3，式ii-iv的肟部分被轉變為式ii-v的胺基團。在某些實施方式中，式ii-iv化合物用鋅粉和醇中的乙酸處理，以便形成式ii-v化合物。在某些實施方式中，醇是c4-6烷醇。在一些實施方式中，醇是1-丁醇或戊醇。在步驟s-4(a)，外消旋化合物ii-v用手性劑處理，形成式ii-vi-a的非對映體鹽。在某些實施方式中，手性酸具有兩個羧酸根部分，如例如，酒石酸或其衍生物。在一些實施方式中，手性酸是二甲苯酰酒石酸酯。術語“手性劑(chiralagent)”意味著對映體富集的基團，其可以離子或共價方式與式ii-v化合物的氮結合，形成式ii-vi-a。如本文所用，術語“對映體富集的”用在本文意味著一種對映體構成制備物的至少85％。在某些實施方式中，術語對映體富集的意味著至少90％的制備物是對映體之一。在其它實施方式中，該術語意味著至少95％的制備物是對映體之一。以離子方式與所述氮結合的手性劑包括例如手性酸。當手性劑是手性酸時，所述酸與氮形成非對映體鹽。形成的非對映體然后通過合適的物理方方法分離。手性酸的實例包括但不限于：酒石酸和酒石酸衍生物、扁桃酸、蘋果酸、樟腦磺酸和mosher’s酸等。在某些實施方式中，手性酸是二甲苯酰-d-酒石酸。在其它實施方式中，手性酸是二甲苯酰-l-酒石酸。可與氮共價結合的其它手性劑是本領域已知的。示范性的手性酸包括樟腦磺酸(-)；酒石酸(+)；蘋果酸(-)；n-乙酰基-l-亮氨酸(-)；二甲苯酰-l-酒石酸(-)；脫氧膽酸(+)；奎尼酸(-)；樟腦酸(+)；n-boc-丙氨酸(-)；酒石酸(-)；二甲苯酰-d-酒石酸(+)；樟腦磺酸(+)；二苯甲酰-d-酒石酸(+)；l(+)檸蘋酸；s-乙酰基扁桃酸(+)和boc-異亮氨酸(+)。在步驟s-4(b)，式ii-vi-b的非對映體鹽通過合適的物理方式獲得。在一些實施方式中，“合適的物理方式”是指上面步驟s-4(a)中形成的非對映體鹽的優先結晶、研制或成漿(slurry)。在某些實施方式中，式ii-vi-b的非對映體鹽通過成漿獲得。在其它實施方式中，結晶從質子溶劑獲得。在另外其它實施方式中，質子溶劑是醇。會知道的是，結晶可應用單一質子溶劑或一種或更多種質子溶劑的組合獲得。這些溶劑和溶劑混合物是本領域普通技術人員公知的，并且包括例如，一個或更多個直鏈或支鏈烷醇。在某些實施方式中，結晶從異丙醇和水獲得。在步驟s-4(a)，手性酸被加入式ii-v化合物以便形成式ii-vi-a化合物。在某些實施方式中，等摩爾量的手性酸被加入。在其它實施方式中，低于化學計量量的手性酸被加入。在一些實施方式中，約0.5至約0.75摩爾當量的手性酸被加入。如本文所用，術語“低于化學計量量”指手性酸以相對于式ii-v化合物少于1摩爾當量來應用。在某些實施方式中，式ii-vi的非對映體鹽包括等摩爾量的手性酸和胺。在其它實施方式中，式ii-vi的非對映體鹽包括低于化學計量量的手性酸。在一些實施方式中，式ii-vi的非對映體鹽是二水合物。本領域技術人員容易顯而易見的是，化合物ii-vi-b中的一個對映體的對映體富集(即，得自優先結晶、研制或成漿)引起其它對映體形式的母液中的對映體富集。因此，根據另一實施方式，本發明涉及增加式ii-vi-a的外消旋化合物或式ii-vi-b的對映體富集化合物的對映體過量百分數(“％ee”)的方法。在步驟s-5，式vi-vi-b的對映體鹽用合適的堿處理，得到式ii-vii化合物。根據本發明的游離堿也被制備，例如，通過使式vi-vi-b化合物與合適的堿在適于游離堿形成的溶劑存在下接觸。在某些實施方式中，合適的溶劑是任選地與質子溶劑混合的一種或更多種極性非質子溶劑。在一些實施方式中，合適的溶劑是與醇混合的醚。在其它實施方式中，合適的溶劑是叔丁基甲醚和甲醇或叔丁基甲醚和丙酮。這種合適的堿包括無機強堿，即，在形成氫氧根陰離子下在水中完全解離的那些堿。示范性的合適的堿包括金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。在一些實施方式中，堿是碳酸根堿，例如，碳酸氫鈉。在步驟s-6，式ii-vii化合物與式ii-viii化合物偶聯形成式ii-a化合物。這種偶聯反應是本領域公知的。在某些實施方式中，偶聯用合適的偶聯劑實現。這種試劑是本領域公知的并且包括例如，dcc、hatu和edc等。在其它實施方式中，碳酸部分被激活以用于偶聯反應中。這種激活包括形成酰鹵、應用mukaiyama試劑等。這些方法和其它方法是本領域普通技術人員已知的，例如，參見“advancedorganicchemistry,”jerrymarch,5thed.,pp.351-357,johnwileyandsons,n.y。根據另一實施方式，本發明提供了方法，用于制備式ii-a’化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，所述方法包括下列步驟，偶聯式ii-viii化合物：其中rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；與式ii-vii化合物：其中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，以便形成式ii-a’化合物。在某些實施方式中，式ii-vii化合物：其中：cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，制備自式ii-vi-b化合物：其中a-是合適的手性陰離子，其包括用合適的堿處理式ii-vi-b化合物以便形成式ii-vii化合物的步驟。在某些實施方式中，式ii-vi-b化合物：其中：a-是合適的手性陰離子；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，制備自式ii-v化合物：其包括下列步驟：(a)用手性劑處理式ii-v化合物以便形成式ii-vi-a化合物：和(b)通過合適的物理方式分離形成的非對映體，以便獲得式ii-vi-b化合物。在某些實施方式中，式ii-v化合物：其中：cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，制備自式ii-iv化合物：其包括使式ii-iv的肟部分轉變為式ii-v的胺基團的步驟。在一些實施方式中，本發明提供制備式ii-iv化合物的方法：其中：cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，其包括用羥胺處理式ii-iii化合物：的步驟，以便形成式ii-iv化合物。在某些實施方式中，式ii-iii化合物：其中：cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環，如下制備，偶聯式ii-i化合物：其中cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環，與式ii-ii化合物：其中cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。在某些實施方式中，本發明提供式ii-vi-a或ii-vi-b的化合物：其中cy1、cy2和a-的每一個如本文所限定。在一些實施方式中，本發明提供式ii-iv化合物：其中cy1和cy2的每一個如本文所限定。根據另一方面，本發明提供式iii化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的8-10元飽和、部分不飽和或芳香雙環。根據某些實施方式，本發明提供式iii’化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；x、y和z的每一個獨立為-ch-、氮、氧或硫，其中x、y或z的至少一個是雜原子，并且包含x、y和z的環中描述的圓圈表示所述環是芳香的；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。在某些方面，本發明提供化合物式iii-a和iii-b的化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的8-10元飽和、部分不飽和或芳香雙環。在某些實施方式中，本發明提供式iii-a或iii-b的化合物，其中cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的5-元雜芳環。這些化合物由式iii-c和iii-d：或其藥學上可接受的鹽來表示，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；x、y和z的每一個獨立為-ch-、氮、氧或硫，其中x、y或z的至少一個是雜原子，并且包含x、y和z的環中描述的圓圈表示所述環是芳香的；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。在在某些實施方式中，r1、rx、ry、l1、l2、cy1和cy2的每一個選自下文表1-5中描述的那些基團。根據一個方面，本發明提供式iv化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。本發明的又一方面提供式iv-a和iv-b化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：r1、rx和ry中的每一個如上文限定，并描述在本文的類型和亞類中；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是任選取代的苯基或具有1-3個氮原子的任選取代的6-元芳香環。在某些實施方式中，本發明提供式iv、iv-a或iv-b的化合物，其中cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的5-元雜芳環。本發明的示范性化合物在下文實施例中的表3、4和5中列出。在某些實施方式中，本發明提供選自表3中列出的那些化合物的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，本發明提供選自表4中列出的那些化合物的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在其它實施方式中，本發明提供選自表5中列出的那些化合物的化合物，或其藥學上可接受的鹽。4.應用、配制和給藥藥學上可接受組合物如上文所論述，本發明提供為蛋白激酶(例如，raf激酶)抑制劑的化合物，并且因而本發明化合物用于治療raf激酶介導的疾病、病癥和狀況。在某些實施方式中，本發明提供治療raf-介導的病癥的方法。如本文所用，術語“raf-介導的病癥”包括raf激酶介導的疾病、病癥和狀況。這些raf-介導的病癥包括黑素瘤、白血病或癌癥如結腸癌、乳腺癌、胃部癌、卵巢癌、肺癌、腦癌、喉癌、宮頸癌、腎癌、淋巴系統癌、泌尿生殖道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、胃癌、骨癌、淋巴癌、黑素瘤、神經膠質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、成神經細胞瘤和胰腺癌。raf-介導的病癥進一步包括影響哺乳動物的疾病，其特征在于細胞增殖。這些疾病包括，例如，血管增殖性病癥、纖維變性病癥、系膜細胞增殖性病癥和代謝性疾病。血管增殖性病癥包括例如，關節炎和再狹窄。纖維變性病癥包括例如，肝硬化和動脈粥樣硬化。系膜細胞增殖性病癥包括例如，腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬變、血栓性微血管病綜合征、器官移植排斥和腎小球病。代謝性病癥包括例如，牛皮癬、糖尿病、慢性創傷愈合、炎癥和神經變性疾病。在本發明的另一方面，提供藥學上可接受的組合物，其中這些組合物包括如本文所述的任一化合物，并任選地包括藥學上可接受的載體、輔助劑或運載體。在某些實施方式中，這些組合物任選地進一步包括一種或更多種另外的治療劑。也將知道，本發明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或在適當時為其藥學上可接受的衍生物。根據本發明，藥學上可接受的衍生物包括但不限于藥學上可接受的鹽、酯、這些酯的鹽、或任何其它加合物或衍生物——其在給予需要的患者時能夠直接或間接地提供本文另外描述的化合物或其代謝物或殘基。如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"是指這些鹽：其在合理的醫學判斷范圍內適合接觸人或動物組織進行應用，而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應等，并且提供以合理的益處/風險比。“藥學上可接受的鹽”意味著本發明化合物的任何至少基本上無毒的鹽或酯的鹽，其在給予受者后能夠直接或間接地提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘基。如本文所用，術語"其抑制代謝物或殘基(inhibitorymetaboliteorresiduethereof)"意味著其代謝物或殘基也是raf激酶抑制劑。藥學上可接受的鹽是本領域公知的。例如，s.m.bergeetal.在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1-19中詳細描述了藥學上可接受鹽，所述文獻并入本文作為參考。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自合適的無機和有機酸和堿的那些鹽。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的實例是氨基鹽，其用無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成，或用有機酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通過應用本領域中的其它方法如離子交換形成。其它藥學上可接受的鹽包括已二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和n+(c1-4烷基)4鹽。本發明也預期本文公開化合物的任何堿性含氮基團的季銨化。水或油溶性或可分散產物可通過這種季銨化得到。代表性堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當時，另外的藥學上可接受的鹽包括無毒銨、季銨和胺陽離子，其應用抗衡離子如鹵根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。如上所述，本發明的藥學上可接受組合物另外包括藥學上可接受的載體、輔助劑或運載體，如本文所用，適于期望的具體劑型，其包括任何和所有溶劑、稀釋劑或其它液體運載體、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘結劑、潤滑劑等。remington'spharmaceuticalsciences,sixteenthedition,e.w.martin(mackpublishingco.,easton,pa.,1980)公開了用于配制藥學上可接受組合物的多種載體和用于其制備的已知技術。任何常規載體介質的應用都考慮在本發明范圍內，除非其與本發明化合物不相容，如產生任何不期望的生物效應或另外地以有害方式與藥學上可接受的組合物的任何其它成分(一種或更多種)相互作用。可以作為藥學上可接受的載體的物質的一些實例包括但不限于：離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，緩沖物質如磷酸鹽、甘氨酸，山梨酸或山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽，或電解質如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、硫酸氫鉀、氯化鈉，鋅鹽，膠體二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；云母；賦形劑如可可脂和栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；甘醇如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無致熱原水；等張鹽水；林格液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒相容性潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香料，根據配制者的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可在組合物中存在。化合物和藥學上可接受的組合物的應用根據本發明，所提供的化合物可在本領域中已知用于鑒定具有激酶抑制活性的化合物的任何可用的試驗中進行檢測。例如，試驗可為細胞的或非細胞的，體內或體外的，高通量或低通量形式等。在某些示范性實施方式中，檢測本發明化合物抑制蛋白激酶的能力，更具體而言，檢測其抑制raf的能力。因此，一方面，特別感興趣的本發明化合物包括這樣的化合物，其：是蛋白激酶抑制劑；表現抑制raf激酶的能力；對于治療患有raf-介導的疾病或狀況的哺乳動物(例如，人)或動物是有用的，并且對于幫助預防或延遲這種疾病或狀況的發生是有用的；表現有利的治療性質(例如，安全性、有效性和穩定性)。在某些實施方式中，本發明化合物是raf激酶抑制劑。在某些示范性實施方式中，本發明化合物是raf抑制劑。在某些示范性實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤100μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤75μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤50μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤25μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤10μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤7.5μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤5μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤2.5μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤1μm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤800nm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤600nm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤500nm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤300nm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤200nm。在某些其它實施方式中，本發明化合物具有的細胞ic50值≤100nm。在又一實施方式中，提供治療或減輕raf-介導的疾病或狀況的嚴重性的方法，包括給予需要的對象有效量的化合物或包含化合物的藥學上可接受的組合物。在本發明的某些實施方式中，"有效量"的化合物或藥學上可接受的組合物是指有效治療或減輕raf-介導的疾病或狀況的嚴重性的量。根據本發明方法，化合物和組合物可應用有效治療或減輕raf-介導的疾病或狀況的嚴重性的任何量和任何給藥途徑來給予。所需的精確量將隨對象而不同，這取決于對象的物種、年齡和一般狀況，感染的嚴重程度，具體藥劑，其給藥方式等。在某些實施方式中，為了給藥便利性和劑量均一性，本發明化合物以劑量單位形式配制。如本文所用，表述"劑量單位形式"是指適于待治療患者的藥劑的物理不連續單位。但應知曉，本發明化合物和組合物的每日總應用將由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內決定。任何具體患者或有機體的具體有效劑量水平將取決于多種因素，包括待治療的病癥和病癥的嚴重程度；所應用的具體化合物的活性；所應用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所應用具體化合物的排泄率；治療持續時間；與所應用具體化合物聯合或同時應用的藥物以及醫學領域中公知的類似因素。如本文所用，術語“患者”意味著動物，優選哺乳動物，最優選人。本發明的藥學上可接受的組合物可以口服、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如通過粉末、軟膏或滴劑)、經口、作為口或鼻噴霧等給予人和其它動物，這取決于被治療的感染的嚴重程度。在某些實施方式中，本發明化合物可口服或胃腸外給予，劑量水平為每日每千克對象體重約0.01mg至約50mg和優選約1mg至約25mg，每日一次或更多次，以便獲得期望的療效。口服給藥的液體劑型包括但不限于：藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮劑、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型還可包含本領域常用的惰性稀釋劑如，例如，水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯、和它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物也可以包括佐劑如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。注射劑例如無菌注射水性或油性懸浮劑可根據已知技術應用合適的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來配制。無菌注射劑也可為無毒胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇中的溶液。可應用的可接受運載體和溶劑包含水、林格液、u.s.p.和等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油被常規用作溶劑或懸浮介質。對于此目的，任何溫和的不揮發油都可以應用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸在注射劑制備中被應用。注射劑可以被滅菌，例如，通過阻留細菌的濾器(bacterial-retainingfilter)過濾或通過將滅菌劑以無菌固體組合物形式摻入，其在應用前可以溶解或分散在無菌水或其它無菌注射介質中。為了延長本發明化合物的效用，常常需要從皮下或肌內注射減緩化合物的吸收。這可以通過應用水溶性差的晶體或無定型物質的液體懸浮劑來實現。那么，化合物的吸收速率取決于其溶解速率，溶解速率又可取決于晶粒大小和晶型。可選地，胃腸外給予的化合物形式的延遲吸收通過將化合物溶解或懸浮在油運載體中而實現。注射貯庫(depot)形式通過形成可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的化合物微包封基質而制備。取決于化合物與聚合物的比例和所應用的具體聚合物的性質，化合物釋放的速率可以被控制。其它可生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。貯庫注射劑也通過將化合物夾陷在與機體組織可相容的脂質體或微乳劑中而制備。直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，其可以通過混合本發明化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟而制備，所述賦形劑或載體在周圍溫度下是固態的，但在體溫下是液態的，并且從而在直腸或陰道腔內融化和釋放活性化合物。口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘結劑如例如，羧酸甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解阻滯劑如石蠟，f)吸收促進劑如季銨化合物，g)濕潤劑如，例如，十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑如云母、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物混合。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包括緩沖劑。類似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填料，其中應用這樣的賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼制備，如腸衣和制藥領域中公知的其它包衣。它們可任選地包含遮光劑并且也可為這樣的組合物：其僅在腸道的某部分釋放活性成分(一種或更多種)，或優先地在腸道的某部分釋放活性成分(一種或更多種)，任選地以延遲方式釋放。可應用的包埋組分的實例包括聚合物質和蠟。類似類型的固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填料，其中應用這樣的賦形劑如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。活性化合物也可以是帶有上述一種或更多種賦形劑的微膠囊化形式。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼制備，如腸衣、控釋包衣和制藥領域中公知的其它包衣。在這些固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作為通常的實踐，這些劑型也可包括惰性稀釋劑外的另外的物質，例如，壓片潤滑劑和其它壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包括緩沖劑。它們可任選地包含遮光劑并且也可為這樣的組合物：其僅在腸道的某部分釋放活性成分(一種或更多種)，或優選地在腸道的某部分釋放活性成分(一種或更多種)，任選地以延遲方式釋放。可應用的包埋組分的實例包括聚合物質和蠟。本發明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。按照需要，活性成分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。眼制劑、滴耳劑和滴眼劑也考慮在本發明范圍內。此外，本發明考慮應用透皮貼劑，其具有提供控制輸送化合物至機體的附加優勢。這些劑型可以通過將化合物溶解或分散在適當介質中進行制備。吸收增強劑也可用于增加化合物跨皮膚的通量。速率可以通過提供速率控制膜或通過將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制。如上文一般性描述的，本發明化合物用作蛋白激酶抑制劑。在一個實施方式中，本發明化合物是raf激酶抑制劑，并且因而——不希望被任何具體理論所限——所述化合物和組合物特別用于治療疾病、狀況或病癥或減輕疾病、狀況或病癥的嚴重性，其中raf激酶的激活牽涉在所述疾病、狀況或病癥中。當raf激酶的激活牽涉在具體疾病、狀況或病癥中時，所述疾病、狀況或病癥也可被稱為“raf-介導的疾病”。因此，在另一方面，本發明提供治療疾病、狀況或病癥或減輕疾病、狀況或病癥的嚴重性的方法，其中raf激酶的激活牽涉在所述疾病狀態中。在本發明中用作raf激酶抑制劑的化合物的活性可在體外、體內、離體或在細胞系中檢測。體外檢測包括確定激活的raf的磷酸化活性或atp酶活性的抑制的檢測。可選的體外檢測對抑制劑結合raf的能力進行定量。抑制劑結合可這樣測定：在結合前放射性標記抑制劑(例如，合成包含放射性同位素的抑制劑)，分離抑制劑/raf復合體和確定結合的放射性標記的量。可選地，抑制劑結合可通過進行競爭試驗確定，其中新的抑制劑與結合到已知放射性配體的raf溫育。如本文所用，術語“可測量地抑制”意味著包含所述組合物和raf激酶的樣品以及包含raf激酶而無所述組合物的等價樣品之間的raf活性的可測量的變化。也將理解，本發明的化合物和藥學上可接受的組合物可以用于聯合治療中，即，化合物和藥學上可接受的組合物可以與一種或更多種其它期望的治療或醫學程序同時給予、在其之前給予或在其后給予。聯合療法中應用的具體的治療聯合(療法或程序)將考慮期望的療法和/或程序的相容性，以及期望要實現的療效。也將理解，所應用的治療可實現對同一病癥的期望的效果(例如，本發明化合物可與用于治療同一病癥的另一藥劑同時給予)，或者它們可實現不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常被給予以便治療或預防特定疾病或狀況的另外的治療劑被稱為"適于被治療的疾病或狀況"。例如，其它治療、化學治療劑或其它抗增殖劑可與本發明化合物聯合，以便治療增殖性疾病和癌癥。可與本發明的抗癌劑聯合應用的治療或抗癌劑的實例包括手術、放療(例如，γ-輻射、中子束放療、電子束放療、質子療法、近距離放射療法和全身放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如，干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(tnf))、過熱和冷凍療法、減弱任何副作用的藥劑(例如，止吐劑)和其它許可的化療藥。可用作與本發明化合物聯合的第二活性藥劑的化療抗癌劑的實例包括但不限于烷化劑(例如，氮芥、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、美法蘭、異磷酰胺)，抗代謝物(例如，甲氨喋呤)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(例如，6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)，紡錘體毒劑(例如，長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)，鬼臼毒素(例如，依托泊甙、依立替康、托泊替康)，抗生素(例如，阿霉素、柔紅霉素、博來霉素、絲裂霉素)，亞硝基脲(例如，卡莫司汀、羅莫司丁)，無機離子(例如，鉑復合體如順鉑、卡鉑)，酶(例如，天冬酰胺酶)，激素(例如，它莫西芬、亮丙瑞林、氟他米特和甲地孕酮)，拓撲異構酶ii抑制劑或毒劑，egfr(her1、erbb-1)抑制劑(例如，吉非替尼)，抗體(例如，利妥昔單抗)，imids(例如，沙立度胺、來那度胺)，多種靶向劑(例如，hdac抑制劑如伏林司他、bcl-2抑制劑、vegf抑制劑)；蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑和地塞米松。對更新的癌癥治療的更廣泛論述參見themerckmanual,seventeenthed.1999，其全部內容并入本文作為參考。也參見國立癌癥研究所(nationalcancerinstitute(cni))網站(www.nci.nih.gov)和食品藥品管理局(foodanddrugadministration(fda))網站，查找fda批準的腫瘤學藥物(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-參見appendix)。本發明抑制劑也可以與之聯合的藥劑的其它例子非限制性地包括：阿爾茨海默病的治療如和帕金森病的治療如l-dopa/卡比多巴、恩他卡朋、羅吡尼洛、普拉克索、溴麥角環肽、培高利特、trihexephendyl和金剛烷胺；治療多發性硬化(ms)的藥劑如β干擾素(例如，和)、和米托蒽醌；哮喘的治療如沙丁胺醇和治療精神分裂癥的藥劑如再普樂、維思通、思瑞康和氟派啶醇；抗炎劑如皮質激素、tnf阻滯劑、il-1ra、硫唑嘌呤、環磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫調節劑，包括免疫抑制劑如環孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸莫酯、干擾素、皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神經營養因子如乙酰膽堿酯酶抑制劑、mao抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森劑；治療心血管疾病的藥劑，如β-阻滯劑、ace抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣離子通道阻滯劑和他汀類；治療肝病的藥劑如皮質激素、消膽胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液病癥的藥劑如皮質激素、抗白血病劑和生長因子；以及治療免疫缺陷病癥的藥劑如γ球蛋白。這些另外的藥劑可作為多重給藥方案的一部分與包含本發明化合物的組合物分開給予。可選地，這些藥劑可為單一劑型的一部分、與本發明化合物在單一組合物中混合在一起。如果作為多重給藥方案的一部分給予，兩種活性劑可同時、相繼或在一段時間內彼此給予，通常在5小時內彼此給予。本發明組合物中存在的另外的藥劑的量將不多于在包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常給予的量。優選地，目前公開的組合物中的另外的藥劑的量的范圍將是在包含該藥劑作為唯一的治療活性劑的組合物中通常存在的量的約50％至100％。本發明化合物或其藥學上可接受的組合物也可摻入用于涂布可植入醫療設備的組合物中，所述設備如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架和導管。因此，本發明在另一方面包括用于涂布可植入設備的組合物，所述組合物包括上文一般性描述的和在本文的類型和亞類中的本發明化合物以及適于涂布所述可植入設備的載體。又一方面，本發明包括用組合物涂布的可植入設備，所述組合物包括上文一般性描述的和在本文的類型和亞類中的本發明化合物以及適于涂布所述可植入設備的載體。例如，血管支架已用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。然而，應用支架或其它可植入設備的患者具有血塊形成或血小板激活的風險。這些不希望的影響可通過用包含激酶抑制劑的藥學上可接受的組合物預涂布所述設備而防止或減輕。合適的涂層和涂布的可植入設備的一般制造在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述。涂層一般是可生物相容的聚合物材料如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚已酸內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯和它們的混合物。涂層可任選地進一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或它們的組合的合適表層(topcoat)覆蓋，以便在組合物中賦予控釋特性。本發明的另一方面涉及抑制生物樣品或患者中的raf活性，所述方法包括給予所述患者本發明化合物或包含所述化合物的組合物，或使所述生物樣品與本發明化合物或包含所述化合物的組合物接觸。如本文所用，術語“生物樣品”非限制性地包括細胞培養物或其提取物；得自哺乳動物的活組織檢查材料或其提取物；和血液、唾液、尿、便、精液、淚液或其它機體流體或其提取物。生物樣品中raf激酶活性的抑制對本領域技術人員已知的多種目的是有用的。這些目的的實例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣品儲存和生物試驗。治療試劑盒在其它實施方式中，本發明涉及用于便利和有效地實施根據本發明的方法的試劑盒。通常地，藥包或藥物試劑盒包括一個或更多個容器，所述容器填充本發明藥物組合物的成分中的一種或更多種。這種試劑盒特別適于輸送固體口服形式如片劑或膠囊。這種試劑盒優選包括許多單位劑量，并且也可包括具有按它們的意圖應用次序而排定的劑量的卡片。如果期望，可以提供記憶輔助工具(memoryaid)，例如，以數字、字母或其它標記的形式，或通過日歷插頁，指出該劑量可以被給予的治療時間表中的天數。可選地，安慰劑劑量或鈣飲食補充劑——其形式或是類似于或是不同于藥物組合物的劑量——可以被包含，以便提供其中劑量被每日服用的試劑盒。任選地與這種容器(一個或更多個)相連的可以是管理藥物產品生產、應用或銷售的政府機構規定的形式的布告(notice)，所述布告反映出得到用于人類給藥的生產、應用或銷售機構的批準。等價物下面的代表性實施例意圖幫助說明本發明，并且不意圖也不應被解釋為限制本發明的范圍。確實地，從本文件的全部內容看，包括下面的實施例和對本文引用的科學文獻和專利文獻的參考，除本文示出和描述的那些之外，本發明的各種修改和其許多進一步的實施方式對本領域技術人員都將是顯而易見的。應當進一步理解，這些引用的參考文獻的內容并入本文作為參考，以便幫助說明技術狀態。下列實施例包含重要的附加信息、例證和指導，它們可以以其各種實施方式及其等價物適于本發明的實踐。實施例如下文的實施例所述，在某些示范性實施方式中，根據下列一般方法制備化合物。會理解的是，盡管合成方法和方案描述了本發明某些化合物的合成，但下列方法和本領域普通技術人員已知的其它方法可用于本文所述的所有化合物和這些化合物中的每一種的亞類和種類。稠合嘧啶(“左手側”)基團的合成方案1化合物1.1的合成。在室溫(rt)下，向二乙基乙炔二羧酸酯(20g,0.117mol)和甲脒鹽酸鹽(9.4g,0.117mol)在乙腈(400ml)中的攪拌溶液中滴加三乙胺(16.3ml,0.117mol)，并且在回流下加熱反應混合物16小時(hr)。冷卻反應混合物至0℃且過濾得到的固體并通過硅膠柱色譜純化，提供化合物1.1(11g,55.6％)。1hnmr(200mhz,dmso-d6):δ12.7(bs,1h),8.25(s,1h),6.85(s,1h),4.28(q,j＝7hz,2h),1.25(t,j＝7hz,3h)；lcms:m/z169[m+1]+。化合物1.2的合成。向化合物1.1(8g,0.047mol)在dmf(22ml)中的攪拌溶液中添加dmf(14.7ml)中的1,3-二氯-5,5-二甲基乙內酰脲(nddh；5.6g,0.028mol)，并且將反應混合物在室溫下攪拌1hr。通過tlc分析觀察到原料完全耗盡后，將反應混合物冷卻至0℃并滴加socl2(5.3ml,0.062)。冷卻至室溫并攪拌1hr后，用水(120ml)稀釋反應混合物并用醚萃取(3x200ml)。干燥合并的有機層(na2so4)，減壓下濃縮并通過柱色譜純化，產生化合物1.2(4.6g,40.7％)。1hnmr(200mhz,dmso-d6):δ9.15(s,1h),4.42(q,j＝7hz,2h),1.41(t,j＝7hz,3h).13cnmr(125mhz,dmso-d6):162.293,159.731,156.087,155.993,126.329,62.962和13.803.lcms:m/z:m/z221[m+1]+。化合物1.3的合成。向化合物1.2(500mg,0.0022mol)在1,4-二烷(5ml)中的攪拌溶液中添加乙醇胺(152mg,0.0024mol)，且將反應混合物在室溫攪拌過夜。反應進程通過tlc監測。原料耗盡后，將反應混合物在減壓下濃縮并通過柱色譜純化(5％meoh/dcm)，產生化合物1.3(220mg,40％)。1hnmr(200mhz,dmso-d6):δ8.40(s,1h),7.70(bs,n-h),4.78(bs,o-h),4.28(q,j＝7.4hz,2h),3.58-3.42(m,4h),1.25(t,j＝7.4hz,3h)；lcms:m/z246[m+1]+。化合物1a的合成。向酯1.3在thf(10equiv.)和水(30equiv.)中的溶液中添加lioh(2.0equiv.)。室溫下攪拌反應混合物1-3hr并通過lcms監測。減壓下去除thf，并且得到的水溶液用2nhcl中和。收集沉淀并干燥，產生相應的酸。在不發生沉淀的情況下，凍干混合物以產生粗產物，其不經進一步純化而用于偶聯。化合物1a-1t。應用不同的胺和化合物1.2，下列酸可以通過方案1中描述的通用方法合成：方案2化合物2.1的合成。95℃下、在密封管中攪拌化合物1.2(250mg,0.0011mol)和4-氨基吡啶(106mg,0.0011mol)在乙腈(2.5ml)中的混合物3hr。通過tlc分析判斷反應完成后，將反應混合物冷卻至0℃。過濾得到的固體并通過柱色譜純化(50％乙酸乙酯/已烷)，產生化合物2.1(100mg,33％)。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.78(s,1h),8.57(d,j＝7.0hz,2h),7.70(d,j＝6.0hz,2h),7.60(bs,n-h),4.50(q,j＝7.0hz,4h),1.43(t,j＝7.0hz,3h)；lcms:m/z279[m+1]+。化合物2a的合成。如對化合物1所述水解化合物2.1，提供2，其不經進一步純化而應用。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ10.50(bs,1h),8.88-8.36(m,5h).lcms:251[m+1]+。化合物2a-2g。應用不同的苯胺和化合物1.2，下列酸可以通過方案2中描述的通用方法合成：方案3化合物3.1的合成。將密封管中的化合物1.2(250mg,0.00113mol)的meoh(5ml)溶液于60℃攪拌過夜。原料耗盡后，減壓下去除meoh。得到的粗物質通過柱色譜純化(30％乙酸乙酯/已烷)，產生化合物3.1(78mg,31％)。1hnmr(200mhz,cd3od):δ8.69(s,1h),4.51(s,3h),3.99(s,3h)；lcms:m/z203[m+1]+。化合物3a的合成。如對化合物1所述水解化合物3.1，提供3a，其為粗產物，其不經進一步純化而應用。1hnmr(200mhz,dmso-d6):δ8.58(s,1h),3.98(s,3h)；lcms:188[m+1]+。化合物3a-3c。應用不同的醇和化合物1.2，下列酸可以如方案3中所示例而合成：方案4化合物4.1的合成。其應用方案1中示出的方法合成，只是省去了應用nddh的氯化步驟。化合物4a的合成。向微波管形瓶中添加6-氯-嘧啶-4-羧酸乙酯(250mg,0.0013mol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶(275mg,0.00134mol)、1,2-二甲氧基乙烷(5.0ml,0.048mol)、飽和碳酸氫鈉溶液(0.9ml,0.009mol)和四(三苯膦)鈀(0)(150mg,0.00013mol)。用氮清洗管形瓶，并用橡膠模密封。在微波(300watts,110℃)中加熱反應混合物2hr。lcms表明原料耗盡。發現主要產物是水解產物[通過lcms(m+1＝202)]。用50％meoh/ch2cl2(20ml)稀釋反應混合物，并通過過濾。減壓下濃縮濾液，且得到的殘渣用水研制(3x20ml)。收集水性混合物并用乙酸乙酯etoac洗滌(3x10ml)，以便去除殘余的配體。用1nhcl中和溶液并凍干，產生酸4，其為淺紫色粉末(160mg,50％)，其不經進一步純化而應用。lcms:m/z202[m+1]+。化合物4a-4z。應用不同的硼酸或酯和化合物1.4，下列酸可以通過方案4中描述的通用方法合成：方案5化合物5a-5eee。應用不同的胺和化合物4.1，下列酸可以如方案5中所示例而合成：方案6.化合物6a-6q。應用不同的苯胺和化合物4.1，下列酸可以如方案6中所示例而合成：方案7化合物7.1的合成。將thp-保護的高炔丙基醇(500mg,0.00324mol)和三乙胺(0.4ml,0.00324mol)在dmf(5ml)中的溶液脫氣30min。添加化合物4.1(600mg,0.00324mol)、pd(pph3)4(260mg,0.0002mol)和cui(20mg)，并室溫下攪拌反應混合物16hr。用水(100ml)稀釋反應混合物并用etoac萃取(3x50ml)。用冷水(100ml)洗滌合并的有機層，經na2so4干燥，減壓下濃縮并通過柱色譜純化，產生7.1(350mg,42％)。1hnmr(200mhz,cdcl3):δ9.30(s,1h),8.00(s,1h),4.70(t,j＝2.2hz,1h),4.52(q,j＝7.2hz,2h),4.02-3.75(m,2h),3.75-3.50(m,2h),2.82(t,j＝6.8hz,2h),1.82-1.41(m,4h)；lcms:m/z304[m+1]+。化合物7.2的合成。如對化合物1所述水解化合物7.1，提供7.2，其不經進一步純化而應用。1hnmr(200mhz,dmso-d6):δ9.07(s,1h),7.67(s,1h),4.66(s,1h),3.79-3.56(m,4h).lcms:m/z276[m+1]+。方案8化合物8.1的合成。將4-戊炔-1-醇(573mg,0.0068mol)和三乙胺(689mg,0.0068mol)在dmf(5ml)中的溶液脫氣30min。添加化合物1.2(1g,0.0045mol)、pd(pph3)4(367mg,0.0003mol)和cui(50mg)，且攪拌反應混合物20hr。原料耗盡后，用水(100ml)稀釋反應混合物并用etoac萃取(3x50ml)。用冷水(100ml)洗滌合并的有機層，經na2so4干燥，減壓下濃縮并通過柱色譜純化(20％乙酸乙酯/已烷)，產生化合物8.1(848mg,69％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.18(s,1h),4.60(t,j＝5.5hz,o-h),4.43(q,j＝7.5hz,2h),3.53(t,j＝6.5hz,2h),2.65(t,j＝6.5hz,2h),1.76-1.71(m,2h),1.32(t,j＝7.5hz,3h)；lcms:m/z268.9[m+1]+。化合物8b的合成。向化合物8.1(50mg,0.0011mol)在水(2ml)中的懸浮液添加三乙胺(56mg,0.0005mol)，并室溫下攪拌反應混合物16h。原料完全耗盡后(通過tlc)，減壓下去除水并與甲苯(2x5ml)共蒸餾，提供化合物8(200mg)，其不經任何進一步純化而應用。化合物8a-8g。應用不同的炔丙醇和化合物4.1，下列酸可以如方案8中所示例而合成。方案8方案9化合物9.1的合成。向化合物1.2(1250mg,0.00566mol)在dmf(4ml)中的溶液添加氰化鉀(520mg,0.0079mol)。攪拌反應混合物3天。添加另外的kcn(360mg)并再攪拌反應混合物24hr。用etoac(150ml)稀釋混合物并用水(100ml)洗滌。用etoac(100ml)萃取水相。合并有機相并用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥和濃縮，產生化合物9.1(650mg,54％)，其為深棕色油。lcms:m/z212[m+1]+。化合物9.2的合成。用化合物9.1(35mg,0.00016mol)、乙酸(0.7ml,0.01mol)和氨基乙醛二甲基乙縮醛(50mg,0.00047mol)填充管形瓶。用氮清洗反應混合物并于110℃攪拌過夜。去除溶劑，在gilson反相hplc上純化粗產物，產生化合物9.2(15mg,38％)，其為淺棕色油。lcms:m/z253/255[m+1/m+3]+。化合物9的合成。如對化合物1所述水解化合物9.2，產生9，其不經進一步純化而應用。方案10化合物10.1的合成。向化合物1.2(1.0g,0.0045mol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液添加三甲氧基芐胺鹽酸鹽(1.0g,0.0043mol,)和二異丙基乙胺(1.5ml,0.0086mol)。室溫下攪拌得到的混合物3hr。用二氯甲烷(80ml)稀釋反應混合物并用1nhcl(2x)和鹽水(1x)洗滌。有機層經mgso4干燥并濃縮，產生化合物10.1(1.6g,99％)，其為黃色固體，其不經進一步純化而應用。lcms:m/z382[m+1]+。化合物10.2的合成。向化合物10.1(1.6g,0.0042mol)在dcm(5ml)中的攪拌溶液添加tfa(15ml)。室溫下攪拌混合物24hr，隨之減壓下去除溶劑。向殘渣添加飽和nahco3水溶液，并用etoac(3x50ml)萃取得到的中性水性混合物。經mgso4干燥合并的有機層并在減壓下濃縮。粗物質通過柱色譜純化(0-60％乙酸乙酯/已烷)，產生化合物10.2(0.6g,70％)，其為灰白色晶體。化合物10的合成。化合物10.2如對化合物1所述水解，產生酸10，其不經進一步純化而應用。1hnmr(400mhz,甲醇-d4):δ8.21(s,1h)；lcms:174[m+1]+。方案11化合物11的合成。按照用于合成化合物10的方法(方案10)，應用酯4.1作為原料，根據方案11合成化合物11。方案12化合物12.1的合成。化合物12.1應用與化合物4.1類似的方法(方案4)合成。化合物12.2的合成。向甲苯(3ml)中的化合物12.1(0.16g,0.91mmol,1.0equiv)、異唑-3-基胺(92mg,1.1mmol,1.2equiv)、三(二亞芐基丙酮)-二鈀(21mg,0.023mmol,0.025equiv)、xantphos(39mg,0.068mmol,0.075equiv)和na2co3(133mg,1.4mmol,1.4equiv)添加h2o(16l,0.91mmol,1.0equiv)。加熱反應混合物至100℃并攪拌3hr，隨之其被冷卻至室溫。通過過濾混合物并吸附在sio2凝膠上。通過快速柱色譜(50-75-100％etoac/已烷)純化提供12.2(0.79mg,40％)。lcms:m/z:221[m+1]+。化合物12a的合成。向酯12.2(79mg,0.36mmol)在thf(1.5ml)中的溶液添加lioh(17mg,0.72mmol,2.0equiv)在h2o(0.50ml)中的溶液。室溫下攪拌反應混合物18hr。濃縮反應混合物，并將殘渣溶解在meoh(5ml)和水(10ml)中。冷凍和凍干溶液2天，提供12a(0.74g,100％,li鹽)，其為白色固體。lc-ms:m/z:207[m+1]+。化合物12a-12c。應用不同的芳香胺和化合物12.1，下列酸可以如方案12中所示例而合成：方案13化合物13a和13b可以通過化合物1.1的水解(方案1)和通過化合物1.1的氯化然后水解而合成。方案14-1化合物14a的合成。按照用于合成化合物10的方法(方案10)，應用酯1.1作為原料和1,3-二溴-5,5-n,n-二甲基乙內酰脲，根據方案14-1合成化合物14a。方案14-2化合物14.1。化合物14.1應用類似于方案10中描述的方法合成，只是第一步鹵化中用二溴乙內酰脲試劑置換二氯乙內酰脲試劑。1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.93(s,1h),4.51(q,j＝7hz,2h),1.49(t,j＝7hz,3h).lcms:m/z265[m+1]+。化合物14.4。將甲胺水溶液(0.25ml,0.003mol)添加到13.1(500mg,0.002mol)在1,4-二烷(10ml,0.1mol)中的溶液中。室溫下攪拌反應混合物18hr。真空下去除溶劑并通過反相柱色譜純化反應混合物，提供14.4(350mg,60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.56(s,1h),5.89(bs,n-h),4.47(q,j＝7.3hz,2h),3.12(d,j＝4.8hz,3h),4.43(t,j＝4.8hz,3h；lcms:m/z261[m+1]+。化合物14b。將化合物14.4(500mg,0.002mol)添加到四氫呋喃(2.22ml,0.0274mol)和水(1.06ml,0.0592mol)的混合物中并攪拌懸浮液。添加氫氧化鋰(130mg,0.0053mol)并攪拌反應1.5hr。然后用1nhcl調節反應混合物至ph5。真空去除溶劑并凍干水溶液，產生粗產物14.4，其不經進一步純化而應用。lcms:m/z233[m++1].1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(s,1h),6.97(m,1h,nh),2.85(d,j＝4.3hz,3h).lcms:m/z233[m+1]+.方案14-3化合物14c。45℃下、向甲脒鹽酸鹽(30g,0.252mole)在乙醇(150ml)中的懸浮液添加乙醇鈉(通過將na(6.4g,0.282mol)溶解在乙醇(100ml)中制備)和黏溴酸(25g,0.097mol)的乙醇(50ml)溶液。在1hr內同時添加兩種溶液。45-50℃下攪拌反應混合物3hr后，真空下蒸發溶劑并將殘渣溶解在冰水(100ml)中。添加脫色炭(2g)并過濾。用乙酸乙酯洗滌濾液，并用12nhcl酸化水層。用etoac(3x)萃取水層且合并的有機層經無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并用醚洗滌殘渣數次，獲得14c，其為淺棕色固體(3.8g,9.25％)。1hnmr:(dmso-d6,200mhz)δ:9.22(s,1h),9.18(s,1h)。化合物14d。應用不同的胺和化合物14.1，如方案14.1中示例制備化合物14d。方案15.化合物15.1的合成。在3分鐘內，向冷卻(0℃)的三氯氧化磷(20.0ml,215mmol,4.8equiv.)中滴加dmf(6.4ml,83mmol,1.9equiv)。攪拌反應混合物15分鐘并去除冰浴。添加4,6-二羥基嘧啶(5.0g,44.6mmol,1.0equiv.)并加熱反應混合物至130℃和攪拌3.5hr。冷卻混合物至室溫并濃縮。將冰緩慢添加至深棕色殘渣，然后添加600ml冰水。用乙醚(5x100ml)萃取水性混合物，并用飽和nahco3水溶液(2x100ml)和鹽水(100ml)洗滌有機萃取物，并經無水硫酸鈉干燥和真空濃縮，提供化合物15(4.42g,57％)，其為粗橙色固體，其不經進一步純化而應用。化合物15.2的合成。向醛14.1(1.50g,8.48mmol,1.0equiv.)在甲苯(18ml)中的溶液添加meoh(1.8ml,12.7mmol,1.5equiv.)中的7mnh3，并加熱反應混合物至55℃。在其后4hr內添加另外的nh3(7m，meoh中,3.5ml,24.5mmol)，然后冷卻反應混合物至室溫。添加水(2ml)并濃縮得到的混合物。將殘渣溶解在meoh中并吸附在sio2凝膠上。通過快速柱色譜純化(20-25-33-40％etoac/已烷)提供15.2(0.88g,66％)，其為米色固體。lcms:m/z:158[m+1]+.化合物15.3的合成。向三甲氧基芐胺(469mg,2.38mmol,1.0equiv.,使用前為游離的hcl鹽(hclsaltfreebasedpriortouse))、4埃分子篩(290mg)和醛15.2(375mg,2.38mmol,1.0equiv.)在二氯甲烷(5ml)中的混合物添加乙酸(0.14ml,2.43mmol,1.02equiv.)。室溫下攪拌3hr后，添加三乙氧基硼氫化鈉(757mg,3.57mmol,1.5equiv.)，并室溫下攪拌反應混合物21.5hr。用二氯甲烷(20ml)和飽和nahco3水溶液(20ml)稀釋反應混合物。用二氯甲烷(4x20ml)萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將得到的粗殘渣和boc2o(524mg,2.38mmol,1equiv.)溶解在thf(10ml)中并添加吡啶(0.59ml,5.95mmol,2.5equiv.)。室溫下攪拌16.5hr后，用水(25ml)、etoac(25ml)和1nhcl水溶液(25ml)稀釋反應混合物。用etoac(4x30ml)萃取水層。用水(50ml)、1nhcl水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌合并的有機萃取物，經無水硫酸鈉干燥，并濃縮。通過快速柱色譜純化(50-60-66％etoac/已烷)，提供化合物15.3(403mg,39％，2步)，其為米色泡沫。lcms:m/z:439[m+1]+。化合物15.4的合成。將高壓氣體貯罐裝填氯化物15.3(0.202g,0.46mmol,1.0equiv.)、雙(乙腈)二氯鈀ii(6mg,0.023mmol,0.05equiv.)、rac-binap(15mg,0.023mmol,0.05equiv.)、甲醇(25ml)和三乙胺(0.88ml,0.60mmol,1.3equiv.)。用co(g)(3x,50psi)清洗和反填充高壓氣體貯罐后，將高壓氣體貯罐加壓至50psico。100℃下攪拌反應混合物22hr，然后冷卻至室溫并對高壓氣體貯罐小心排氣。lc-ms分析表明未完全轉化，因此添加另外的雙(乙腈)二氯鈀ii(18mg,0.069mmol,0.15equiv.)、rac-binap(44mg,0.069mmol,0.15equiv.)和三乙胺(0.10ml,0.7mmol)，并且將高壓氣體貯罐加壓至60psico和加熱至105℃。105℃下攪拌反應混合物23hr，然后冷卻至室溫，并對高壓氣體貯罐小心排氣。通過c鹽過濾反應混合物并吸附在sio2凝膠上。通過快速柱色譜純化(10-20-40-50-75-100％etoac/已烷)提供15.4(0.109g,51％)，其為黃色泡沫。lcms:m/z:463[m+1]+。化合物15的合成。向酯15.4(0.103g,0.22mmol)在thf(0.85ml)中的溶液添加lioh(6mg,0.27mmol,1.2equiv.)在h2o(0.27ml)中的溶液。室溫下攪拌反應混合物18hr。濃縮反應混合物，并將殘渣溶解在meoh(5ml)和水(10ml)中。冷凍和凍干溶液2天，提供15(0.101g,100％,li鹽)，其為淺黃色固體。lc-ms:m/z:449[m+1]+。化合物15a-15e。應用不同的胺和化合物15.2，下列酸可以如方案15中示例而合成：方案16化合物16是商業可得的并不經另外的純化而應用。方案17化合物17.1。5ml微波管形瓶用氮氣沖洗。添加化合物14.3(500mg,0.20mmol)、氰化鋅(130mg,0.11mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(20mg,0.002mmol)、1,1′-雙-(二苯膦)二茂鐵(30mg,0.11mmol)、醋酸鋅(20mg,0.009mmol)和鋅(6mg,0.009mmol)至管形瓶。添加n,n-二甲基甲酰胺(2.3ml,2.9mmol)并對反應加蓋和用氮氣沖洗(3x)。130℃下在微波反應器中加熱反應混合物1hr。真空下去除溶劑并將殘渣添加至5ml的5％nahco3和用etoac萃取(3x)。合并有機層并用鹽水洗滌。真空下去除溶劑并將粗產物不經進一步純化用在隨后的反應中。lcms:m/z193.07[m+1]+。化合物17。應用方案1(1.3至1a)中列出的水解方法，自17.1獲得化合物17。lcms:m/z165.16[m+1]+。方案18化合物18.1的合成。0℃下向nah(70mg,60％nah，在石蠟油中，0.00295mol)在thf(5ml)中的懸浮液添加咪唑(201mg,0.00295mol)并攪拌30min。0℃下添加化合物4.1(500mg,0.0026mol)并于60℃加熱反應混合物18hr。用冰水(2ml)猝滅反應混合物并用etoac萃取(3x20ml)。經na2so4干燥合并的有機層并減壓下濃縮。通過快速柱色譜純化粗物質，產生18.1(300mg,52％)。化合物18a的合成。化合物18.1如對化合物1所述水解，產生18a，其不經進一步純化而應用。化合物18a-18l。應用不同的雜環或醇和化合物4.1，下列酸可以如方案18中示例而合成：方案19.1化合物19lld-19rrd的合成。通過在標準的tfa脫保護條件下，相應boc保護胺5lld-5rrd的tfa脫保護，化合物19lld-19rrd得以制備。方案20化合物20.1的合成。0℃下，向naoet(2.7g,0.04mol)在etoh(40ml)中的攪拌溶液添加醋酸甲脒(4.2g,0.04mol)，然后添加二乙基氟丙二酸的乙醇(10ml)溶液。90℃下攪拌反應混合物過夜。減壓下去除乙醇并用濃hcl將反應混合物酸化至ph1。過濾得到的固體并真空下干燥，提供20.1(粗制，750mg,52％)。1h-nmr(dmso-d6200mhz):δ12.40(bs,2h),7.89(s,1h)。化合物20.2的合成。100℃下，將20.1(800mg,0.0062mol)和n,n-二以及苯胺在pocl3(3ml)中的混合物回流過夜。將反應混合物倒進冰水中并用已烷萃取(3x100ml)。用飽和nahco3洗滌合并的有機層并經na2so4干燥。減壓下去除已烷并將得到的粗物質通過柱色譜純化，產生300mg的20.2(30％)。1h-nmr(cdcl3200mhz):δ8.61(s,1h)；m/z:167[m+1]+。化合物20.3的合成。向20.2(120mg,0.000722mol)在正丁醇(0.5ml)中的攪拌溶液添加nh4oh(1ml)。在密封管中，90℃下加熱反應混合物2.5hr。將反應混合物冷卻至0℃，并過濾得到的固體和真空干燥，產生20.3(60mg,57％)。1h-nmr(dmso-d6500mhz):δ8.03(s,1h),7.60(s,2h)；m/z:148[m+1]+。化合物20.4的合成。在鋼高壓氣體貯罐中，向20.3(150mg,0.00102mol)在正丁醇(2ml)和乙腈(2ml)中的攪拌溶液添加dipea(0.2ml,0.0013mol)、[2,2′-雙(二苯膦)-1,1′-聯萘基]氯化鈀(ii)(41mg,0.000051mol)，在100℃下、在co(100psi)下攪拌過夜。反應進程通過tlc監測。反應完成后，減壓下去除溶劑并將得到的粗物質通過柱色譜純化，產生20.4(95mg,44％)。1h-nmr(dmso-d6500mhz):δ8.21(s,1h),7.64(s,2h),4.29(t,j＝6.5hz,2h),1.67(m,2h),1.41(m,2h),0.923(t,j＝7.5hz,3h)；m/z:214[m+1]+。化合物20a的合成。0℃下，向20.4(120mg,0.000563mol)在thf(1ml)和水(1ml)中的攪拌溶液添加lioh(25mg,0.000619mol)。室溫下攪拌反應混合物2hr。減壓下濃縮反應混合物，產生110mg的20a(粗制)，其為li鹽。1h-nmr(dmso-d6500mhz):δ7.96(s,1h),6.91(s,2h)；m/z:158[m+1]+。化合物20a-20b。應用不同的胺和化合物20.2，下列酸可以如方案20中示例而合成。方案21化合物21的合成。在密封微波管中，在氮氣氛下，向5vda(56mg,0.10mmol)在乙腈(1ml,20mmol)中的溶液添加磷酰氯(37μl,0.40mmol)，然后添加吡啶(8.1μl,0.10mmol)。室溫下攪拌反應混合物過夜。次日早晨，在微波照射下，80℃下加熱該管10min。通過添加水猝滅反應。用dmso稀釋混合物，通過反相制備型hplc(乙腈10-90％，用tfa緩沖)純化并凍干，提供36mg(收率57％)的21，其為白色固體。方案22.化合物22.1的合成。向嘧啶-4,6-二羧酸(34mg,0.20mmol)在dmf(3ml,40mmol)中的混合物——冰浴冷卻——添加1-羥基苯并三唑(200mg,0.15mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(48mg,0.25mmol)和4-甲基嗎啉(16μl,0.15mmol)。0℃下攪拌混合物30min。添加化合物da(70mg,0.20mmol)，并在冷浴(使冰融化)中攪拌2hr。lc-ms示出期望的單酰胺中間體連同二酰胺副產物。向反應混合物添加乙酰肼(30mg,0.40mmol)，然后添加額外份的n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。室溫下攪拌反應混合物過周末。真空濃縮反應混合物以去除大部分dmf溶劑，重溶解于dmso/meoh中，經反相hplc(20-100％)純化和凍干，獲得20mg(20％)的22.1，其為白色固體。化合物22的合成。在100℃油浴中，在密封管中加熱22.1(11mg,0.020mmol)在磷酰氯(250l,2.7mmol)中的混合物30min。將反應混合物在etoac和飽和nahco3水溶液之間分配。有機相干燥、過濾和濃縮。通過反相hplc(20-100％乙腈,tfa)純化殘渣，提供5mg(50％)的22，其為粉色固體。方案23化合物23.1的合成。在100ml圓底燒瓶中，將d.3(5.00g,0.0163mole)和草酰氯(1.52ml,0.0180mole)溶解在乙腈(50.0ml)中。得到的溶液放氣5min。5min后，將n,n-二甲基甲酰胺(0.100ml)室溫下滴加，同時放出更多的氣體。室溫下攪拌反應3hr。添加一份甲醇(50.0ml)并允許攪拌另外的2hr。然后真空去除溶劑。然后用250ml的etoac稀釋得到的殘渣并用2x200ml飽和nahco31x100ml鹽水洗滌。然后經na2so4干燥etoac層并將其真空去除。產生5.00g23.1，其不經進一步純化而應用。lcmsm/z321[m+1]+。化合物23.2的合成。在50ml圓底燒瓶中，將23.1(5.00g,0.0156mole)置于hbr/acoh(4.0m,10ml)中。室溫下攪拌得到的棕色反應混合物18hr。18hr后，真空下去除hbr/acoh，產生棕色固體。然后用ch2cl2研制棕色固體(hbr鹽)，其去除大部分棕色，產生灰白色固體。然后將得到的固體置于300mletoac中并用75ml飽和nahco3(2x)和75ml鹽水洗滌。然后經na2so4干燥etoac。真空下去除etoac，產生1.70g(0.0156mol59％)的期望的23.2，其不經進一步純化而應用。lcmsm/z187[m+1]+。化合物23.3的合成。在100ml圓底燒瓶中，將23.2(1.21g,0.00697mole)、2-(1-氨基乙基)噻唑-5-羧酸甲酯(1.30g,0.00697mole)和tbtu(2.69g,0.00837mole)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(25.0ml,0.323mole)中，向其中添加n,n-二異丙基乙胺(3.64ml,0.0209mole)。室溫下攪拌得到的黃棕色溶液3hr。用250mletoac稀釋反應混合物，用75ml飽和nahco3(2x)、75ml水和50ml鹽水洗滌。有機層經na2so4干燥和濃縮為棕色油。殘渣通過快速柱色譜純化(50％etoac/已烷梯度至100％etoac)，產生1.12g(0.007047％)期望的產物23.3。lcmsm/z342[m+1]+。化合物23.4的合成。在50ml圓底燒瓶中，將23.3(1.12g,0.00328mol)置于thf(20ml,0.2mole)中，向其中添加lioh(0.08633g,0.003605mole)在水(4ml,0.2mole)中的溶液。然后室溫下攪拌得到的反應混合物6hr。真空下去除溶劑并將得到的殘渣置于200mlch2cl2中，然后用50ml飽和nh4cl(2x)和鹽水洗滌，產生0.653g(0.0038mole,60％)的23.4。lcmsm/z327[m+1]+。化合物23.5的合成。在25ml圓底燒瓶中，將23.4(0.382g,0.00116mole)、1-羥基苯并三唑(0.157g,0.00116mole)和2-氨基-1-苯基乙酮(0.200g,0.00116mole)置于dmf(5ml,0.06mole)中，向其中添加n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.268g,0.00140mole)，然后添加n,n-二異丙基乙胺(0.203ml,0.00116mole)。室溫下使得到的混濁溶液攪拌3hr。用100mletoac稀釋反應混合物并用50ml飽和nahco3(2x)和鹽水洗滌。有機層經na2so4干燥、過濾并濃縮。將殘渣溶解在ch2cl2中并應用90-100％etoac/已烷通過硅膠柱洗脫，提供270mgof23.5。lcmsm/z446[m+1]+。化合物23的合成。在5ml微波反應管形瓶中，將23.5(0.100g,0.000225mole)和醋酸銨(0.173g,0.00225mole)置于乙酸(4.0ml,0.070mole)中。密封管形瓶并使其室溫下攪拌5min。在微波照射下，175℃下加熱反應15min。真空下去除乙酸，產生淺黃色油。將油置于100ml的ch2cl2中并用50ml飽和nahco3洗滌。然后，有機層用50mlnahco3、50mlh2o和35ml鹽水洗滌。然后，有機層經na2so4干燥并真空下去除溶劑。將得到的淺黃色油置于dmso中并通過制備型hplc純化(10％-90％ch3cn/水0.1％tfa酸方法)，產生42mg(0.00022mol,35％)的23，其為tfa鹽。lcmsm/z427[m+1]+。方案24化合物24a和24b的合成。將14ad(200mg,0.0004mole)和[1,1′-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(ii)(10mg,0.00002mol)在甲醇(30ml)中的溶液用n,n-二異丙基乙胺(75.90μl,0.0004358mole)處理。然后將混合物放在帕爾高壓滅菌器中并用co沖洗。然后將高壓滅菌器裝填co至10巴并加熱至100℃16hr。冷卻至室溫后，過濾混合物以去除任何固體，并濃縮得到的微紅棕色溶液為棕色固體。經制備型hplc純化殘渣，提供24a(22mg,11％)和24b(2.8mg,1％)。24a:m/z530[m+1].24b:m/z554[m+1]+。方案25化合物25ada的合成。0℃下向25.1(600mg,3.569mmol)在dmf(50ml)中的攪拌溶液添加hobt(361mg,2.676mmol)、edci(855mg,4.46mmol)和nmm(288mg,2.854mmol)。攪拌30min.后，添加da(626mg,1.784mmol)，并于10-15℃攪拌反應4hr。完成后，用水(50ml)稀釋反應混合物并用dcm萃取兩次(2x50ml)。經無水na2so4干燥合并的有機層并濃縮。將殘渣溶解在水中并用6nhcl(ph＝2-3)酸化。過濾得到的固體，用水、etoac(5ml)和已烷洗滌，并真空下干燥。得到的白色固體與ccl4共蒸餾兩次，獲得25ada(710mg,79.41％)。1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:14.0-14.4(s,1h,d2o可交換),11.7(s,1h,d2o可交換),9.95(d,1h,d2o可交換),9.5(s,1h),8.8(2s,2h),8.5(s,1h),8.4(s,1h),5.5(m,1h),1.7(d,3h)；m/z501[m+1]+。化合物25bda的合成。向化合物25ada(100.0mg,0.1997mmol)在dmf(4.0ml)中的溶液添加hobt(200mg,0.15mmol)、edci(47.8mg,0.250mmol)和4-甲基嗎啉(60μl,0.6mmol)。然后用氯化銨(21mg,0.40mmol)處理這一得到的棕色溶液。攪拌4hr后，通過制備型gilsonhplc(流速20，從10％b(mecn，帶有0.1％甲酸)至95％b，10min)純化這一混合物，提供25bda，其為白色固體(19mg,19％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)＝11.72(br.s.,1h),9.93(d,j＝8.6hz,1h),9.50(s,1h),8.77(s,1h),8.75(s,1h),8.55(s,1h),8.47(s,1h),8.46-8.41(m,1h),8.10(s,1h),5.54-5.45(m,1h),1.70(d,j＝7.1hz,3h)；m/z500[m+1]+。化合物25ad-25ld。應用不同的胺和化合物d，下列化合物如方案25中示例而合成。化合物25cda、25ida、25kda、25lda、25mda和25nda。應用不同的胺和化合物da，下列化合物如方案25中示例而合成。方案26化合物26ad-26ed的合成。在標準的酸偶聯條件下，通過偶聯相應的羧酸或酰基氯與胺19lld，化合物26ad-26ed得以制備。方案27化合物27ad-26hd的合成。在標準的炔氫化條件下，通過相應的炔的氫化，化合物27ad-27hd得以制備。方案28化合物28a-28m的合成。化合物28a-28m通過不同胺的還原性胺化而制備并且化合物28.2如方案28中示例。方案29化合物29a的合成。向10d(30.0mg,0.059mmol)在thf(5.00ml)中的溶液添加1m叔丁醇鉀在thf(0.071ml,0.07mmol)中的溶液、4-甲基嗎啉(0.020ml,0.178mmol)和碘乙酸(12.1mg,0.065mmol)。25℃下攪拌18hr后，經制備型反相hplc純化粗混合物，提供29a，其為白色固體(20mg,60％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)＝11.77(s,1h),9.58(d,j＝7.8hz,1h),8.78(s,1h),8.76(s,1h),8.58(s,1h),8.47(s,1h),8.06(t,j＝6.0hz,1h),5.40-5.31(m,1h),4.07(d,j＝6.1hz,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)；m/z564[m+1]+。化合物29b的合成。化合物29b如方案29中示例而合成，其中用2-溴乙酸乙酯置換碘乙酸。方案30化合物30.1的合成。室溫下攪拌4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,0.0049mol)、10(868mg,0.0049mol)、edci(2.3g,0.0124mol)和hobt(269mg,0.0019mol)在dmf(10ml)中的溶液16h。用水(50ml)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。用水(3x30ml)洗滌合并的有機層，經na2so4干燥和減壓下濃縮。得到的混合物通過柱色譜純化，產生30.1(1.7mg,58％)。1h-nmr(cdcl3500mhz):8.41(s,1h),7.89(bs,1h),5.65(bs,2n-h),4.15(m,4h),2.93(m,2h),1.94(m,2h),1.42(s,9h)；m/z356[m+1]+。化合物30.2的合成。將30.2(600mg,0.0016mol)在dcm(4ml)中的攪拌溶液冷卻至0℃，然后添加tfa(4ml)。室溫下攪拌反應混合物2hr，然后減壓下揮發。殘渣與甲苯(2x10ml)共蒸餾，提供30.2，為淺黃色固體(400mg,93％)。1h-nmr(cd3od,500mhz)8.28(s,1h),4.18(t,1h),3.70(dd,2h),3.21(m,2h),2.25(d,2h),1.85(m,2h)；m/z255.9[m+1]+。化合物30a的合成。室溫下攪拌30.2(100mg,0.00039mol)、30.3(86mg,0.00039mol)、edci(188mg,0.00098mol)、hobt(23mg,0.00017mol)和dipea(152mg,0.0011)在dmf(3ml)中的溶液16hr。用水(20ml)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。用(2x10ml)洗滌合并的有機層，經na2so4干燥和減壓下濃縮。得到的混合物通過柱色譜純化，產生30a(60mg,33％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):8.62(d,j＝7.5hz,1h),8.32(s,1h),7.35(dd,j＝8,1h),6.95(d,j＝25hz,2h),6.82(d,j＝7.5hz,1h)；6.18(d,1h),4.25(d,1h),4.0-.8(br,4h),3.15(t,1h),2.93(t,1h),1.92(br,2h),1.6-1.49(br,2h)；m/z456.8[m+1]+。化合物30b-30c的合成。化合物30b如方案30中示例而制備，其中應用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。化合物30c如方案31中示例而制備，其中應用3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。方案31化合物31.1的合成。室溫下攪拌3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,0.0024mol)、10(434mg,0.0024mol)、edci(1.2g,0.0062mol)和hobt(136mg,0.0009mol)在dmf(5ml)中的溶液16hr。用水(25ml)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取(3x25ml)。用水(3x15ml)洗滌合并的有機層，經na2so4干燥和減壓下濃縮。得到的混合物通過柱色譜純化，產生31.1(560mg,63％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):8.45(s,1h),8.25(s,1h),7.90-7.20(bs,2n-h),3.89-3.65(m,3h),2.95-2.78(m,2h),1.94-1.82(m,2h),1.75-1.68(m,2h),1.42(s,9h)；m/z355.9[m+1]+。化合物31.2的合成。0℃下向31.1(560mg,0.0015mol)在dcm(4ml)中的攪拌溶液添加tfa(3ml)。室溫下攪拌反應混合物2hr，減壓下去除dcm并使得到的粗物質與甲苯(2x10ml)共蒸餾，獲得31.2(360mg,58％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):8.45(s,1h),8.25(s,1h),7.9-7.2(bs,2n-h),3.89-3.65(m,3h),2.95-2.78(m,2h),1.94-1.82(m,1h),1.75-1.68(m,1h)；m/z:255.9[m+1]+。化合物31.3的合成。向31.2(100mg,0.0039mol)在乙腈(5ml)中的溶液添加dipea(151mg,0.0011mol)，然后添加溴乙酸叔丁酯(0.7ml,0.00047mol)并室溫下攪拌6hr。減壓下濃縮反應混合物并且得到的粗物質通過柱色譜純化，產生31.3(100mg,69％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):8.41(d,j＝8.0hz,1h),8.28(s,1h),7.60-7.50(bs,2n-h),5.74(s,1h),3.12(s,2h),2.81(d,j＝8.5hz,2h),2.62-2.61(m,2h),2.21-2.19(m,2h),1.68-1.59(m,2h),1.42(s,9h)；m/z:370[m+1]+。化合物31.4的合成。0℃下向31.3(100mg,0.00022mol)在dcm(2ml)中的攪拌溶液添加tfa(2ml)。室溫下攪拌反應混合物2hr，并且減壓下去除dcm。得到的粗物質與甲苯(2x10ml)共蒸餾，獲得31.4(粗制，70mg)。1h-nmr(cd3od,500mhz):8.50(s,1h),4.38-4.20(m,1h),4.18(s,2h),3.64-3.61(m,2h),3.21-3.01(m,2h),2.19-2.01(m,2h),1.20-1.16(m,2h)；m/z:314[m+1]+。化合物31a的合成。室溫下攪拌31.4(100mg,0.00031mol)、3-(三氟甲基)苯胺(51mg,0.00031mol)、edci(152mg,0.00079mol)、hobt(17mg,0.00012mol)和dipea(50mg,0.00031mol)在dmf(2ml)中的溶液16hr。用水(20ml)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。用水(2x10ml)稀釋合并的有機層，經na2so4干燥和減壓下濃縮。得到的混合物通過柱色譜純化，產生31a(29mg,25％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):9.99(s,1h),8.57(d,j＝8.0hz,1h),8.28(s,1h),8.10(s,1h),7.82(d,j＝7.5hz,1h),7.54-7.51(m,1h),7.39(d,j＝7.5hz,1h),4.03-3.98(m,1h),3.20-3.06(m,2h),2.69(d,j＝9.5hz,1h),2.49-2.30(m,2h),1.68-1.59(m,3h),1.42-1.34(m,1h)；m/z:456.9[m+1]+。化合物31b的合成。化合物31b如方案31中示例而制備，其中應用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。化合物31c如方案31中示例而制備，其中應用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。方案31.方案32.化合物32.2的合成。室溫下攪拌31.4(100mg,0.00032mol)、2-叔丁基嘧啶-4,5-二胺32.1(63mg,0.00032mol)、edci(152g,0.00079mol)、hobt(16mg,0.00011mol)和dipea(124mg,0.00095mol)在dmf(5ml)中的溶液16hr。用水(20ml)稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。用水(3x20ml)洗滌合并的有機層，經na2so4干燥和減壓下濃縮。得到的混合物通過柱色譜純化，產生32.2(100mg,68％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):9.08(s,1nh),8.56(bs,1n-h),8.25(s,1h),8.00(s,1h),6.46-6.38(bs,2h),4.62-4.55(bs,2h),4.02-3.99(m,1h),3.18-3.09(m,2h),2.39-2.36(m,2h),2.22-2.15(m,2h),2.02-1.98(m,2h),1.69-1.58(m,2h),1.22(s,9h)；m/z461.8[m+1]+。化合物32a的合成。130℃下攪拌32.2(100mg,0.0002mol)在乙酸(5ml)中的攪拌溶液24hr。原料完全耗盡后，減壓下完全去除乙酸。得到的反應混合物與甲苯(2x10ml)共蒸餾并且得到的粗制物經制備型反相hplc純化，產生32(22mg,23％)。1h-nmr(dmso-d6,500mhz):9.08(s,1n-h),8.56(bs,1n-h),8.25(s,1h),8.00(s,1h),4.62-4.55(bs,2h),4.02-3.99(m,1h),3.18-3.09(m,2h),2.39-2.36(m,2h),2.22-2.15(m,2h),2.02-1.98(m,2h),1.69-1.58(m,2h),1.22(s,9h)；m/z443.9[m+1]+。化合物32b的合成。化合物32b如方案32中所述合成，其中應用2-三氟甲基嘧啶-4,5-二胺。方案33化合物33.2的合成。化合物33.1(30g,178.5mmol)用氫氧化銨溶液(300ml)在0℃下處理。將反應混合物升至室溫并攪拌10hr。原料完全耗盡后(通過tlc)，過濾沉淀的固體并真空下干燥。粗物質與甲苯共蒸餾，提供33.2(15g,60.43％)，其為棕色固體。1hnmr(200mhz,dmso-d6)δ11.6-11.0(brs,1h,d2o可交換),8.25(s,1h),8.0-7.9(brs,1h,d2o可交換),7.9-7.8(brs,1h,d2o可交換),6.8(s,1h)；m/z140.0[m+1]+。化合物33.3的合成。將33.2(15g,107.9mmol)在pocl3(105ml,7體積)中的混合物在回流下加熱16hr。原料完全耗盡后(通過tlc)，將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰冷的水中并用氫氧化銨溶液中和。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取水層，合并的有機層經無水na2so4干燥和真空下蒸發，提供粗化合物。粗化合物經硅膠柱色譜純化，用10％乙酸乙酯/已烷洗脫，提供33.3(9.8g,65.33％)，其為淺黃色漿體。1hnmr(1h,200mhz,cdcl3):δ9.15(s,1h),7.75(s,1h)。化合物33.4的合成。室溫下向33.3(4g,28.77mmol)在無水乙醇(40ml)中的攪拌溶液添加新鮮制備的naoet(5.86g,86.33mmol)并攪拌3hr。原料完全耗盡后(通過tlc)，用甲苯(40ml)洗滌反應混合物并用nh4oac(8.87g,115.08mmol)室溫下處理并室溫下持續攪拌過夜。過濾反應混合物并在減壓下蒸發濾液，殘渣溶解在無水乙醇(120ml)中。室溫下向其中添加氯-丙酮(6.93ml,86.33mmol)并將反應混合物在回流溫度下加熱16hr。原料完全耗盡后(通過tlc)，減壓下蒸發揮發物。將得到的殘渣溶解在水中并用飽和nahco3溶液中和。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。經無水na2so4干燥合并的有機萃取物并真空濃縮。粗物質通過柱色譜純化，用40％etoac/已烷洗脫，獲得33.4(300mg,6.97％)，其為棕色固體。1hnmr(200mhz,cdcl3)δ10.3-10.0(brs,1h,d2o可交換),8.65(s,1h),7.41(2s,1h),6.95(2s,1h),4.6-4.4(q,2h),2.4(d,3h),1.41(t,3h)；m/z205.0[m+1]+.化合物33.5的合成。在惰性氣氛下，在回流溫度下攪拌33.4(300mg,1.47mmol)在hbr-乙酸(10ml)中的混合物4hr。原料耗盡后(通過tlc)，減壓下蒸發溶劑，提供粗化合物。將粗化合物溶解在水中，用乙酸乙酯(30ml)洗滌水層。減壓下蒸發水層且粗化合物與甲苯(共蒸餾)干燥，獲得33.5(200mg,77.51％)，其為棕色固體。1hnmr(1h,200mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),6.80(s,1h),6.50(s,1h),2.18(s,3h)；m/z177.0[m+1]+。化合物33.6的合成。在惰性氣氛下，在回流溫度下加熱33.5(0.2g,1.13mmol)在pocl3(10ml)中的混合物4hr。原料耗盡后(通過tlc)，將反應混合物倒進冰水中并應用nahco3中和至ph～7。用etoac(2×50ml)萃取水層。經無水na2so4干燥合并的有機萃取物并減壓下蒸發，提供33.6(0.15g,68％)，其為棕色固體。1hnmr(200mhz,dmso-d6)δ9.18(s,1h),8.60(s,1h),7.41(s,1h),2.31(s,3h)；m/z194.9[m+1]+。化合物33.7的合成。在惰性氣氛下，在室溫下，在密封高壓氣體貯罐中，向33.6(0.3g,1.54mmol)在乙腈(9.0ml)和正-buoh(9.0ml)中的攪拌溶液添加dppf-pdcl2(0.15g)，然后添加n-乙基二異丙胺(0.4ml,2.3mmol)。將鋼高壓氣體貯罐填充一氧化碳(120psi)并于65℃加熱16hr。原料耗盡后(通過tlc)，通過c鹽墊過濾反應混合物。減壓下蒸發濾液，獲得粗物質，其經硅膠柱色譜純化，用30％etoac/已烷洗脫，提供33.7(兩種異構體的混合物)(0.2g,49％)，其為淺棕色固體。1hnmr(200mhz,cdcl3)δ10.4-10.2(brs,1h),9.12(2s,1h),8.62(2s,1h),7.01(d,1h),4.42(t,2h),2.38(d,3h),1.81-1.72(m,2h),1.61-1.40(m,2h),1.02(t,3h)；m/z260.9[m+1]+。化合物33a的合成。在惰性氣氛下，在室溫下，向33.7(0.2g,0.76mmol)在thf(1.5ml)中的攪拌溶液添加lioh溶液(1m，h2o中)(0.769ml,0.76mmol)，且得到的混合物在室溫下攪拌2hr。原料完全耗盡后(通過tlc)，真空下蒸發揮發物，且將粗物質溶解在水(10ml)中。0℃下用etoac(10ml)洗滌水層并用2nhcl酸化。過濾沉淀的固體，用已烷(10ml)洗滌并真空下干燥，提供33.7(0.15g,96％)，其為黃色固體。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ14.20-13.91(brs,1h,d2o可交換),9.38(s,1h),8.45(s,1h),7.22(s,1h),2.21(s,3h)；m/z205.0[m+1]+。化合物33a-33b。應用4-氯-6-(5-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)嘧啶(參見wo2007076473和wo2007076474)，如方案33中示例合成化合物33b。方案34化合物34.1的合成。0℃下向4-甲基-3-硝基苯甲酸(500mg,2.76mmol)在dmf(10ml)中的攪拌溶液添加hobt(560mg,4.14mmol)、edci(794mg,4.14mmol)和4-氯-3-三氟甲基-苯胺(540mg,2.76mmol)，并室溫下攪拌反應混合物6hr。反應混合物用水(50ml)稀釋并用etoac(2x50ml)萃取，用水洗滌合并的有機層，經na2so4干燥和減壓下濃縮。殘渣通過柱色譜純化(sio2,100％已烷，然后梯度為12％etoac/已烷)，提供化合物34.2(700mg,70.7％)，其為淺黃色固體。1hnmr(dmso-d6,200mhz)δ10.8(s,1h,d2o可交換),8.6(s,1h),8.5(s,1h),8.2-8.3(d,1h),8.1-8.2(d,1h),7.6-7.8(m,2h),2.6(s,3h)；lcmsm/z358.9[m+1]+。化合物34.2的合成。室溫下向34.1(550mg,1.553mmol)在乙醇(50ml)中的攪拌溶液添加氯化錫(ii)(1.38g,6.133mmol)并回流反應混合物2hr。真空下濃縮溶劑。將殘渣溶解在etoac中，用2nnaoh和鹽水洗滌，經無水na2so4干燥并濃縮，提供34.2(400mg,79.36％)，其為黃色固體。1hnmr(dmso-d6,200mhz)δ10.2(s,1h,d2o可交換),8.4(s,1h),8.05-8.15(d,1h),7.6-7.65(d,1h),7.2(s,1h),7.1(s,1h),5.05(s,2h,d2o可交換),2.1(s,3h)；lcmsm/z328.9[m+1]+。化合物34a的合成。0℃下，向34.2(250mg,0.76mmol)在dmf(10ml)中的攪拌溶液添加hobt(154mg,1.14mmol)、edci(218mg,1.14mmol)和化合物10(132mg,0.76mmol)并室溫下攪拌8hr。完成后，用水(50ml)稀釋反應混合物并用etoac(2x50ml)萃取兩次。用水洗滌合并的有機層，經無水na2so4干燥并濃縮。得到的粗化合物通過柱色譜純化(sio2,100％dcm，然后梯度為2％meoh/dcm)，提供34a(300mg,81.52％)，其為灰白色固體。1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ10.6(s,1h,d2o可交換),10.3(s,1h,d2o可交換),8.4(2s,2h),8.15(m,2h),7.8(m,1h),7.75(m,1h),7.5(m,1h),2.3(s,3h)；lcmsm/z484.26[m+1]+。化合物34a-34h。應用不同的胺，下列化合物可以如方案34中示例而合成：化合物34i。應用4-甲基-3-硝基-苯胺和4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸，下列化合物可以如方案34中示例而合成。化合物34j-34k。應用化合物o.7或n.6，下列化合物可以如方案34和方案o和n中示例而合成。在某些實施方式中，用于制備本發明化合物的式化合物選自下文表1中列出的那些化合物。表1：示范性化合物-l1-cy1-l2-cy2部分的合成(1)噻唑縮合方案a-1化合物a.1的合成。向2-氨基-乙酰胺(100g,0.90mol)的水/二烷(1200ml,1:1)冰冷溶液緩緩加入cbzcl(130ml,0.90mol)。使得反應至室溫，并且在室溫下攪拌12hr。減壓除去二烷，過濾反應混合物并且空氣干燥，得到白色固體的化合物a.1(167.0g,88％)。1hnmr:(cdcl3-dmso-d6,200mhz)δ:7.4(s,5h),6.8(1h,d2o可交換),6.2(1h,d2o可交換),6.1(1h,d2o可交換),5.1(s,2h),3.8(d,2h,j＝5hz)；lcms:m/z209.3[m+1]+。化合物a.2的合成。向化合物a.1(0.5g,0.0024mol)的二烷(7ml)溶液加入拉韋松試劑(0.5g,0.0013mol)。在60℃下將反應加熱30-45min。使反應至室溫并且再攪拌4hr。減壓除去二烷。用etoac(3ml)稀釋反應混合物，有機層用飽和nahco3(2ml)洗滌。水層再用etoac(2x5ml)萃取。合并的有機萃取物再用飽和nahco3(3x5ml)洗滌，干燥(na2so4)和減壓濃縮，得到淡黃色固體的化合物a.2(0.42g,79％)。1hnmr:(cdcl3-dmso-d6,200mhz)δ:7.4(s,5h),6.4(1h,d2o可交換),5.2(s,2h),4.2(d,2h,j＝5hz)；lcms:m/z224.9[m+1]+。化合物a.3的合成。將氯乙酸乙酯(50g,0.409mol)和甲酸乙酯(30.3g,0.409mol)置于無水甲苯中(500ml)并且冷卻至0℃。分批加入naoet(33g,0.485mol)。在0℃下將反應混合物攪拌5hr，然后在rt下攪拌12hr。將反應混合物用水(250ml)猝滅，用et2o(2x250ml)洗滌。冷卻水層至0℃并且使用5nhcl酸化成ph4。將水層用et2o(3x300ml)萃取。合并的有機層干燥(na2so4)和減壓濃縮，得到淡棕色油狀物的化合物a.3(54g,88％)，其不需進一步純化即可使用。化合物a.4的合成。向醛a.3(54g,0.36mol)的無水dmf(42ml)溶液加入化合物a.2(40.3g,0.18mol)的無水dmf(320ml)溶液。將反應在50℃下加熱3天。冷卻混合物至0℃，緩緩加入et2o(390ml)，接著緩緩加入飽和nahco3溶液(200ml)。在相分離后，用et2o(2x300ml)萃取水層。合并的有機萃取物用飽和nahco3(3x500ml)洗滌，干燥(na2so4)和減壓濃縮，得到稠棕色油狀物的粗物質，其通過柱色譜(etoac/己烷)純化，得到棕色固體的化合物a.4(22g,19％)。1hnmr:(cdcl3,200mhz)δ:8.3(s,1h),7.4(s,5h),5.6(brs,1h),5.2(s,2h),4.7(d,2h,j＝5hz),4.4(m,2h),1.4(m,3h)；lcms:m/z320.9[m+1]+。化合物a.5的合成。向化合物a.4(10g,0.0311mol)的thf/h2o(80ml,1:1)冰冷溶液加入lioh(2.6g,0.062mol)。將反應攪拌3hr，然后減壓除去thf并且用et2o(2x50ml)萃取水層。冷卻水層至0℃，并用3nhcl(20ml)酸化，在酸化期間，沉淀出固體。將固體過濾，水(2x100ml)洗滌和干燥，得到白色固體的化合物a.5(7g,77％)。1hnmr:(cdcl3-dmso-d6)δ8.2(s,1h),7.4(s,5h),(brs,1h),5.2(s,2h),4.8(d,2h,j＝4hz)；13cnmr:(dmso-d6,60mhz):176.33,162.04,156.39,147.62,136.78,130.25,128.3,127.7,65.9,42.71,40.34；lcms:m/z292.8[m+1]+。(2)草酰氯偶聯方案a-2化合物a.6的合成。向2-氨基-4-三氟吡啶(2.00g,0.0123mol)的dmf(4ml,0.05mol)溶液逐滴加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙內酰脲(1.4g,0.0074mol)的dmf(4ml)溶液。將反應在室溫下攪拌2hr，然后用醚(80ml)稀釋反應混合物并且用水(10ml)洗滌。有機相干燥和濃縮，得到粗產物，其在combiflash(0-20％etoac/己烷)上純化，得到淡黃色油狀物的化合物a.6。(65％收率)；1hnmr:(dmso-d6)δ8.16(s,1h),6.87(s,1h),6.76(brs,1h)；lcms:m/z197[m+1]+。化合物a.7的合成。將化合物a.5(191.8mg,0.0006561mol)，二氯甲烷(3.0ml)，2.0m草酰氯的二氯甲烷(390μl)溶液和dmf(10.0μl,0.000129mol)裝入20ml管形瓶中。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，然后真空濃縮，將所得到的殘渣置于乙腈(3.0ml)中。向該溶液加入化合物a.6(129mg,0.000656mol)和吡啶(0.5ml,0.006mol)的乙腈(1.5ml)溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。減壓除去溶劑，殘渣通過combiflash(0-30％etoac/ch2cl2)純化，以49％的收率得到化合物a.7。lcms:m/z471[m+1]+。化合物a的合成。將化合物a.7(1.0e2mg,0.00021mol)、乙酸(1.0ml,0.018mol)和溴化氫(300μl,4m/乙酸)裝入管形瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌2h。用甲醇稀釋反應混合物并且減壓濃縮。殘渣用nahco3水溶液和乙酸乙酯稀釋。在相分離后，將有機層用nahco3水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥并且濃縮得到淺棕色的化合物a(73％收率)，其不需進一步純化即可使用。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.85(s,1h),8.79(s,1h),8.57(s,1h),4.48(brs,2h)。lcms:m/z337[m+1]+。方案b化合物b的合成。根據在方案a.2中描述的方法，將化合物a.5偶聯到4-氯-3-三氟甲基-苯胺并且脫保護。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.40(s,1h),8.21(d,j＝2.6hz,1h),7.96(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.6,1h),7.60(d,j＝8.7hz,1h),4.48(brs,2h)；lcms:m/z336[m+1]+。方案c化合物c的合成：根據在方案a.2中描述的方法，將化合物a.5偶聯到4-甲基-3-三氟甲基-苯胺并且脫保護。化合物c.1。1hnmr:(meod-d4,400mhz)δ:8.3(s,1h),7.9(s,1h),7.7(d,1h,j＝8hz),7.3-7.2(m,8h),5.0(s,2h),4.5(s,2h),2.4(s,3h)；lcms:m/z450.1[m+1]+；rf＝0.2(50％etoac/乙烷)。化合物c。lcms:m/z316.1[m+1]+。方案d如方案d中所示，使用z-丙氨酸-nh2作為原料，按照先前在方法3和4、方案a-1和a-2中所詳述的相同的方法合成化合物d。化合物d.1的合成。向z-丙氨酸-nh2(5g,22.5mmol)的二烷(100ml)溶液中加入拉韋松試劑(5.4g,13.5mmol)。在60℃下將反應加熱過夜。減壓除去溶劑，用飽和nahco3水溶液:h2o(100ml)1:1的混合物稀釋所得到的殘渣，以及用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。將合并的萃取物用鹽水(100ml)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，以及在真空中濃縮。利用快速柱色譜純化(10-60％etoac/己烷)得到白色物體的化合物d.1(4.7g,90％)。lcms:m/z:239[m+1]+。化合物d.2的合成。根據先前描述的方法(方案a-1)，將化合物d.1與化合物a.3縮合，得到淺黃色固體的化合物d.2(50％收率)。1hnmr(cdcl3,200mhz):δ8.3(s,1h),7.3-7.5(m,5h),5.4-5.5(m,1h),5.1(m,2h),4.3-4.4(m,2h),1.6-1.7(d,2h),1.3-1.4(t,3h)；lcms:m/z335[m+1]+。化合物d.3的合成。根據先前描述的方法(方案a-1)，水解化合物d.2得到白色固體的化合物d.3(83.5％收率)。1hnmr(cdcl3,200mhz):δ8.2(s,1h),7.2-7.4(m,5h),5.1(m,2h),4.8-4.9(m,1h),1.3-1.5(d,2h)；13cnmr(75mhz,dmso-d6):δ181.12,162.22,155.81,147.85,136.89,130.05,128.46,128.0,127.89,65.86,20.47；lcms:m/z307[m+1]+。化合物d.4的合成。根據先前描述的方法(方案a-2)，將化合物d.3偶聯到化合物a.6，得到化合物d.4(60％收率)。1hnmr(cdcl3,200mhz):δ8.6(s,1h),8.4(s,2h,1hd2o可交換),8.2(s,1h),7.2(s,5h),5.4-5.5(m,1h),5.1(s,2h),5.1(s,2h),1.7(d,j＝7hz,3h)；lcms:m/z484.9[m+1]+。化合物d的合成。根據先前描述的方法(方案a-2)，將化合物d.4脫保護，得到化合物d(85％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.77(s,1h),8.70(s,1h),8.59(s,1h),4.22(q,j＝7.0hz,1h),1.39(d,j＝7.0hz,2h)；lcms:m/z351[m+1]+。化合物da和化合物db的合成。使用chiralceloj柱以及己烷/ipa/etoh(80:15:5)作為流動相，通過制備手性hplc，對化合物d進行分離，得到化合物da和化合物db。方案d’可選地，如上述方案d’所顯示，制備化合物da(r)。化合物diii的合成。在氮氣氛下，向干凈干燥的燒瓶中裝入21.83g(127.5mmols,1.06eq)2-乙酰基噻唑-5-羧酸(化合物di)、40.5ml1,2-二甲氧基乙烷和42.8mg(5mol％)n,n-二甲基甲酰胺。在20-30℃下攪拌所得到的混合物，同時在30分鐘內逐滴加入15.85g(123.8mmoles,1.03eq)草酰氯。在25℃下將所得到的反應溶液攪拌至少3hr。在氮氣氛下，在另一個燒瓶中裝入28.07g(120.5mmoles,1eq)5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(化合物dii)、87ml乙腈和29.1ml(360.3mmoles,2.99eq)吡啶。在攪拌下將所得到的溶液冷卻至10℃。在30分鐘內逐滴向冷卻的dii溶液加入活化的di溶液。將最終合并的溶液加溫到室溫，以及繼續再攪拌2小時。該溶液不需分離即可用于下一步驟中。然而，逐滴加入水直至得到稠漿液時，可以從溶液分離化合物diii。化合物div的合成。將利用上述方法得到的diii溶液加熱到45℃，同時維持攪拌和氮氣氛。在5分鐘內向加熱的溶液逐滴加入9.30gnh2oh。在加完后，在45℃下繼續再攪拌4hr。然后將反應溶液加熱到60℃，以及在1hr的時間內加入215ml水。將所得到的漿液冷卻至室溫并且過濾，以收集固體。濾餅用25％v/v乙腈/水洗滌，然后用水洗滌，以及在周圍溫度下干燥至恒定重量。化合物div共計44.26g，收率為98％。質譜顯示分子離子(m+1)為365.01。化合物d的合成。在氮氣氛下，向干凈干燥的燒瓶裝入11.5g(31.5mmoles,1eq)化合物div，4.6g(70.3mmoles,2.23eq)鋅粉，35ml水，以及57ml1-丁醇。在劇烈攪拌的同時，將所得到的混合物冷卻至0-5℃。向冷的混合物逐滴加入10.8ml(188.7mmoles,6eq)乙酸，同時保持內部反應溫度為<10℃。一旦加入完成，將反應加溫到30℃，并且繼續再攪拌3-4hr。在反應溶液老化后，將燒瓶的內容物冷卻到～5℃，以及逐滴加入56mlnh4oh，同時保持內部反應溫度<10℃。將兩相混合物加溫至35℃，以及除去水相。用24mlnh4oh和24ml水的混合物在35℃下再次洗滌有機層。除去水相并且向有機層加入16ml庚烷。然后在35℃下用1.15gedta在50ml水中的溶液洗滌有機溶液。除去水相，在35℃下將有機相濾過4-5.5微米過濾漏斗進入另一個干凈干燥的燒瓶。在1hr的時間內在周圍溫度下攪拌著向過濾的溶液加入215ml庚烷。將漿液冷卻至0-5℃，再攪拌3hr。通過過濾收集固體，以及用35ml庚烷分兩次洗滌。濕固體在高真空下于50℃干燥30hr。以77％的收率分得化合物d，8.52g，為淡粉紅色固體。質譜顯示分子離子[m+1]+為351.35。化合物dv的合成。在氮氣氛下，向干凈干燥的燒瓶裝入80g(228mmoles,1eq)化合物d，263g2-丙醇，以及263ml水。將所得到的混合物加熱至53℃并且攪拌直至所有固體溶解。在氮氣氛下，在另一個干凈干燥的燒瓶中裝入59.2g(153mmoles,0.67eq)d-二甲苯酰酒石酸、481g2-丙醇以及206g水。在周圍溫度下攪拌酒石酸溶液直至所有固體溶解，然后通過粗過濾漏斗以保持化合物d溶液的內部溫度為45-53℃的速度將其加入到化合物d溶液。粗過濾漏斗用另外40ml3:12-丙醇:水溶液洗滌。在漏斗洗滌后立即停止攪拌混合溶液，以及將燒瓶的內容物維持在45℃下9hr。在老化后，將反應混合物冷卻至20℃，以及恢復攪拌。在攪拌下將燒瓶的內容物維持在20℃下大約12hr。然后通過過濾收集固體，以及用80ml冷2-丙醇:水(3:1)溶液分兩次洗滌濕固體。然后在真空下于50℃干燥濕固體至恒定重量。得到化合物dv共計74.2g，收率為88％。通過下述方法，進一步提高化合物dv的立體化學純度。在氮氣氛下，向干凈干燥的燒瓶裝入66.5g(90mmoles,1eq)化合物dv，335g水，以及1330g2-丙醇。在攪拌下，將燒瓶的內容物加熱至60℃，以及在所述溫度下保持1hr。在老化后，停止攪拌，將燒瓶的內容物在4hr內冷卻至0℃。在所述冷卻期間，開始攪拌以及在大約20秒后停止攪拌，以均勻的時間間隔進行5次。在不攪拌的情況下將燒瓶的內容物保持在0℃下2hr。在老化后，通過過濾收集固體。在真空下于50℃將濕固體干燥至恒定重量。得到化合物dv共計53.8g，收率為81％。質譜分析顯示(正離子模式)分子離子為351.43[m+1]+。化合物da(r)的合成。在氮氣氛下，向干凈干燥的燒瓶裝入156g(217mmoles,1eq)化合物dv，1560ml甲基叔丁基醚，以及80ml甲醇。然后在周圍溫度下攪拌燒瓶的內容物，并且緩緩加入250g(1110mmoles,5.26eq)碳酸氫鈉在2340ml水中的溶液，以維持內部溫度≤30℃。在30℃下將所得到的混合物攪拌另外的小時。老化后，攪拌停止并且使有機層和水層分離。除去水層，在真空下濃縮有機層，以得到稠漿液。向漿液加入1000ml庚烷，將所得到的混合物冷卻至0-5℃。通過過濾從冷溶液收集固體。然后在真空下于50℃將濕固體干燥至恒定重量。得到化合物da共計68.7g，收率為92％。質譜分析顯示分子離子[m+1]+為351.35。方案e化合物e的合成。根據在方案a-2中描述的方法，將化合物d.3偶聯到4-氯-3-三氟甲基-苯胺并且脫保護。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.54(s,1h),9.06(s,1h),8.92(br.s,3h),8.30(d,j＝hz,1h),8.05(dd,j＝8.8,2hz,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),4.91(五重峰,j＝6hz,1h),1.65(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:m/z350[m+1]+。化合物e.2的合成。在室溫下向包含化合物e(10.3mg,0.0294mmol)的燒瓶加入碳酸二叔丁基酯(17.6mg,0.0799mmol)的ch2cl2(0.6ml)溶液。添加三乙胺(8μl)并且在室溫下將反應攪拌過夜。將水和乙酸乙酯加入至反應混合物并且將層分離。水層再次用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。利用柱色譜(etoac/己烷)純化得到白色固體的化合物e.2(8.2mg,62％)。rf＝0.1(100％etoac)；lcms:m/z:450[m+1]+。化合物ea和eb的合成。使用chiralpakad柱和己烷/etoh(85:15)作為流動相，通過制備手性hplc，分離化合物e.2。通過在室溫下用4m-鹽酸的二烷溶液處理使化合物脫保護，以得到化合物ea和化合物eb。lcms:m/z:350[m+1]+。方案f化合物f的合成。根據在方案a.2中描述的方法，將化合物d.3偶聯到3-氯-4-三氟甲基-苯胺并且脫保護。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.38(s,1h),8.96(s,1h),8.87(br.s,3h),8.42(d,j＝2.4hz,1h),8.18(dd,j＝9,2.6hz,1h),7.73(d,j＝9hz,1h),4.91(br.s,1h),1.65(d,j＝6.8hz,3h)；lcms:m/z350[m+1]+。方案g化合物g的合成：根據在方案a-2中描述的方法，將化合物d.3偶聯到3-甲基-4-三氟甲基-苯胺并且脫保護。化合物g.1。1hnmr:(meod-d4,400mhz)δ:8.3(s,1h),7.9(s,1h),7.7(d,1h,j＝8hz),7.3-7.2(m,8h),5.0(s,2h),5.0-4.9(m,1h),2.4(s,3h),1.49(d,1h,j＝4hz)；lcms:m/z464.1[m+1]+；rf＝0.5(50％etoac/已烷)。化合物g。lcms:m/z330.1[m+1]+。方案h-1化合物h.1的合成。在50ml圓底燒瓶中，在氮氣下于110℃加熱頻哪酮(6.2ml,50.0mmol)和甲氧基-雙(二甲基氨基)甲烷(10ml)。18hr后，減壓除去溶劑。粗產物利用快速柱色譜(己烷/etoac＝1:1→1:3)純化，得到黃色油狀物的化合物h.1(5.94g,77％)，其一旦停止不動即凝固。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56(d,j＝12.7hz,1h),5.20(d,j＝12.7hz,1h),2.92(brs,6h),1.11(s,9h)；lcms:m/z156[m+1]+。化合物h.2的合成。向na(74mg,3.22mmol)的etoh(21ml)溶液加入鹽酸胍(308mg,3.22mmol)。在室溫下攪拌所得到的懸浮液，30min后，加入化合物h.1(500mg,3.22mmol)的etoh(2.1ml)溶液。將反應在氮氣下回流過夜。在20hr后，減壓除去溶劑。向殘渣加入et2o和h2o。用et2o將水層萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，以及濃縮。通過快速柱色譜(己烷/etoac＝1:1→1:3)純化粗產物，得到化合物h.2，379mg(78％)。rf＝0.3(50％etoac/己烷)；1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.11(dj＝5.38hz,1h),6.69(d,j＝5.38hz,1h),1.27(s,9h)；lcms:m/z152[m+1]+。化合物h.3的合成。回流化合物h.2(200mg,1.32mmol)和n-氯代琥珀酰亞胺(185mg,1.39mmol)的氯仿(3.4ml)溶液。1.5hr后，加入飽和nahco3水溶液和etoac。水層用etoac萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾以及濃縮。通過快速柱色譜(己烷/etoac＝5:1→3:1)純化粗產物，得到白色固體的化合物h.3，200mg(81％)。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.02(s,1h),1.40(s,9h)；lcms:m/z186[m+1]+。方案h-2化合物h的合成。根據在方法4中描述的方法，將化合物d.3偶聯到4-叔-丁基-5-氯-嘧啶-2-基胺并且脫保護。rf＝0.2(5％meoh/etoac)；lcms:m/z340[m+1]+。方案i化合物i的合成。根據在方案a-2中描述的方法，將化合物d.3偶聯到6-叔-丁基-嘧啶-4-基胺并且脫保護。rf＝0.1(5％meoh/etoac)；lcms:m/z306[m+1]+。方案j-1化合物j.1的合成。將3,6-二氯噠嗪(1.49g,0.01mol,1.0equiv)、硝酸銀(0.17g,0.001mol,0.1equiv)、水(30ml)、新戊酸(3.57g,0.035mol,3.5equiv)以及硫酸(1.6ml,0.03mol,3.0equiv)裝入燒瓶。將混合物加熱至70℃并且在10分鐘內逐滴加入過硫酸銨(2.28g,0.01mol,1.0equiv)的水(10ml)溶液。于70℃將反應攪拌1小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物傾倒入冰水中，然后用氫氧化銨水溶液將其調節至ph8。用ch2cl2(2x250ml)萃取含水混合物。將合并的有機萃取物過濾穿過棉花塞，用1nnaoh水溶液(70ml)洗滌，經無水mgso4干燥以及減壓濃縮。通過快速柱色譜純化得到為白色固體的標題化合物(1.32g,64％)。1hnmr:(cdcl3,400mhz)δ:7.5(s,1h),1.5(s,9h)；rf＝0.5(80％etoac/己烷)。化合物j.2的合成。向化合物j.1(1.32g,0.006mol)的etoh(1ml)溶液加入50％氫氧化銨水溶液(10ml)。將反應混合物于140℃攪拌19hr，然后再加入氫氧化銨水溶液(10ml)并且將混合物于130℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮反應混合物并且將所得到的殘渣懸浮于水中。固體過濾，用水和et2o洗滌，以及干燥，得到桃紅色固體的化合物j.2(0.27g,23％)。1hnmr:(cdcl3)δ7.01(s,1h),1.5(s,9h)；lcms:m/z186.1[m+1]+。方案j-2化合物j的合成：根據在方案a-2中描述的方法，將化合物d.3偶聯到化合物j.2，5-叔-丁基-6-氯-噠嗪-3-基胺，并且脫保護。化合物j.3。lcms:m/z474.1[m+1]+；rf＝0.4(50％etoac/己烷)。化合物j。lcms:m/z340.1[m+1]+。方案k化合物k的合成：根據在方案a.2中描述的方法，將化合物d.3偶聯到化合物k.1，4-氟-3-三氟甲基-苯胺，并且脫保護。化合物k.2。rf＝0.2(50％etoac/己烷)；lcms:m/z468[m+1]+。化合物k。rf＝0.1(100％etoac)；lcms:m/z334[m+1]+。(3)異唑合成方案l-1化合物l.1的合成。將(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.0g,6.28mmol)，鹽酸羥胺(647mg,9.31mmol)和吡啶(5ml)溶于甲醇(40ml)中并且將反應在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，將反應物分配在氯仿和水之間。水層用氯仿萃取(2x)。合并的有機層經無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得到粗l.1，其不需進一步純化即可使用。化合物l.2的合成。在室溫下向l.1(～1.2g,～6.28mmol)的dmf(35ml)溶液加入n-氯代琥珀酰亞胺(1.05g,7.86mmol)。在60℃下將反應混合物加熱1小時。冷卻反應混合物至0℃并且加入丙炔酸乙酯(1.8ml,17.8mmol)。在30分鐘內逐滴加入三乙胺(1.06ml,7.61mmol)的dmf(8ml)溶液。緩緩將反應混合物加溫至室溫。用乙酸乙酯和水稀釋反應混合物。將層分離，以及用乙酸乙酯(2x)萃取水層。合并的有機層用水洗滌，接著用鹽水洗滌，以及經無水硫酸鈉干燥。在減壓除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到l.2(1.68g,86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.93(s,1h),5.02(br,1h),4.42(s,2h),4.41(q,2h,j＝6.9hz),1.45(s,9h),1.39(t,3h,j＝6.9hz)；lcms:m/z271[m+1]+。化合物l.3的合成。將化合物l.2(1.68g,6.22mmol)在0℃下溶于thf(20ml)中。加入氫氧化鋰水溶液(1m-溶液,6.5ml,6.5mmol)并且將反應攪拌1小時。減壓除去thf，用己烷洗滌反應混合物。使用3n-鹽酸使反應混合物酸化，并用氯仿萃取(3x)。合并的有機層經無水硫酸鈉干燥。在減壓除去溶劑后，得到粗l.3(743mg,49％)，其不需進一步純化即可使用。lcms:m/z243[m+1]+。(4)hatu偶聯方案l-2化合物l.4的合成。將化合物l.3(51.0mg,0.211mmol)和4-甲基-3-三氟甲基-苯胺(33μl,0.230mmol)在室溫下溶于dmf(1ml)中。加入hatu(98.0mg,0.258mmol)和三乙胺(74μl,0.531mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將乙酸乙酯和水加入到反應混合物，使層分離。水層用乙酸乙酯(2x)萃取以及合并的層經無水硫酸鈉干燥。在減壓除去溶劑后，得到白色固體的粗l.4，其不需進一步純化即可使用。lcms:m/z400[m+1]+。化合物l的合成。將化合物l.4(<0.211mmol)在0℃下溶于20％tfa的二氯甲烷(1ml)溶液中。在1小時內將反應加溫至室溫。加入苯，以及減壓除去溶劑。將反應混合物溶于二氯甲烷中以及加入飽和碳酸氫鈉溶液。在相分離后，用二氯甲烷(2x)萃取水層。合并的有機層經無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到的粗l不需進一步純化即可使用。lcms:m/z300[m+1]+。方案m-1化合物m.2和化合物m.3的合成：如方案m-1中所示，使用(1r)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯為原料，按照先前在方案l-1和l-2中詳述的相同的方法，合成化合物m.2和m.3。化合物m.2。使用化合物l.2所述的方法制備該化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.88(s,1h),4.97(br,1h),4.41(q.2h,j＝7.4hz),1.53(d,3h,j＝4.9hz),1.44(s,9h),1.39(t,3h,j＝7.4hz)；lcms:m/z285[m+1]+。化合物m.3。使用方案l-1中化合物l.3所述的方法制備該化合物，以及產物不需進一步純化即可使用。lcms:m/z225[m+1]+。方案m-2化合物ma的合成。根據方案l-2中描述的方法，將化合物m.3偶聯到4-甲基-3-三氟甲基-苯胺并且脫保護。lcms:m/z314[m+1]+。方案m-3化合物m.6和m.7的合成：如方案m-3中所示，使用(1s)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯作為原料，按照先前在方案l-1和l-2中詳述的相同的方法，合成化合物mb。化合物m.6。使用化合物l.2所述的方法，制備該化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.88(s,1h),4.97(br,1h),4.41(q,2h,j＝7.4hz),1.53(d,3h,j＝4.9hz),1.44(s,9h),1.39(t,3h,j＝7.4hz)；lcms:m/z285[m+1]+。化合物m.7。使用方案l-1中化合物l.3所述的方法，制備該化合物，以及產物不需進一步純化即可使用。lcms:m/z225[m+1]+。方案m-4化合物mb的合成。根據在方案l-2中描述的方法，將化合物m.7偶聯到4-甲基-3-三氟甲基-苯胺并且脫保護。lcms:m/z314[m+1]+。(5)異唑位置異構體合成方案n-1化合物n.1的合成。向草酰氯(90ml,1.03mol)的ch2cl2冷卻(-78℃)溶液逐滴加入dmso(100ml,1.41mol)的ch2cl2溶液。將混合物在-78℃下攪拌1hr，加入(r)-1-羥基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(90g,0.51mol)的ch2cl2溶液。在攪拌3hr后，加入500ml三乙胺，將反應混合物于-78℃下再攪拌3hr。用1％hcl猝滅反應并且將反應混合物加溫至室溫。分離有機層以及用ch2cl2萃取水層。有機層用水洗滌，經mgso4干燥，以及蒸發，得到粗制n.1，(r)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(76.0g,85.4％)。1hnmr(cdcl3)δ9.56(s,1h),4.23(brs,1h),1.45(s,9h),1.32(s,3h)。化合物n.2的合成。將鋅(135g,2.08mol)、pph3(545g,2.08mol)和cbr4(682g,4.08mol)的ch2cl2(2l)溶液于0℃下攪拌1.5hr。將(r)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(114g,0.66mol)的dcm溶液一次全部加入，以及在0℃下再攪拌反應混合物3hr。將混合物快速通過硅膠，蒸發溶劑得到粗(r)-4,4-二溴丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯。在氮氣下向粗化合物(r)-4,4-二溴丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的thf(2l)冷卻(-78℃)溶液逐滴加入2.5mbuli(0.75l,1.88mol)。用水猝滅反應并且分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取。有機層合并，用水洗滌，經mgso4干燥，過濾以及濃縮，得到粗化合物n.2，(r)-丁-3-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯，其不需進一步純化即可使用。1hnmr(cdcl3)δ＝4.47(brs,1h),2.24(s,1h),1.49(s,9h),1.27(s,3h)。化合物n.4的合成。在90℃下向(r)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(262.5g,1.56mol)和(z)-2-氯-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(78.2g,0.52mol)的dmf(1l)攪拌溶液逐滴加入et3n(216ml,1.56mol)。攪拌混合物5hr，然后在真空中濃縮。將殘渣再溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用水洗滌，經na2so4干燥，以及蒸發，得到粗化合物(r)-5-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)異唑-3-羧酸乙酯。在室溫下向(r)-5-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)異唑-3-羧酸乙酯的thf(2l)溶液加入2.5nlioh水溶液(1l)。將混合物攪拌1hr，然后減壓蒸發除去thf。將殘渣分配在水(1l)和乙酸乙酯(0.5l)之間。分離有機層，水層用乙酸乙酯萃取兩次。用10％hcl將水層調整為ph2并用乙酸乙酯(2x1l)萃取。合并所有有機層，用水洗滌，經na2so4干燥，過濾以及減壓濃縮。殘渣在真空下干燥，得到粗化合物n.4，(r)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)異唑-3-羧酸(55.2g,44.8％)，其不需進一步純化即可使用。1hnmr(cdcl3)δ＝6.57(s,1h),4.12(q,1h),1.56(d,3h),1.37(s,9h)。方案n-2化合物n.5的合成。在-5℃下向甘氨酸(300g,4mol)的乙醇(1500ml)懸浮液逐滴加入socl2。在加完后，將混合物加熱來回流并且攪拌3hr。冷卻反應混合物至0℃，加入甲基叔丁醚(500ml)。過濾所得到的懸浮液，濾餅用甲基叔丁醚洗滌，在真空下干燥，得到白色固體的純化合物n.5，2-氨基乙酸乙酯(482g,86.7％)。1hnmr(d2o)δ4.21(q,2h),3.84(s,2h),1.21(t,3h)。化合物n.3的合成。于-5℃下向化合物2-氨基乙酸乙酯(30.0g,0.24mol)的水(50ml)和36％hcl(36ml)溶液逐滴加入nano2的水(100ml)溶液。反應混合物用乙酸乙酯萃取。有機層經mgso4干燥，過濾以及濃縮，得到化合物n.3，(z)-2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(17.4g,42.1％)。1hnmr(dmso-d6)δ13.41(s,1h),4.25(q,2h),1.24(t,3h)。方案n-3化合物n.6的合成。在氫氣(50psi)下于室溫下將2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(240g,1.16mol)和雷尼鎳(10g)在甲醇(2400ml)中的混合物攪拌過夜。反應混合物過濾以及濃縮，得到化合物n.6(197.7g,96.4％)。1hnmr(cdcl3)δ6.98(d,1h),6.93(s,1h),6.71(d,2h)。化合物n.7的合成。在-20℃下向(r)-5-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)異唑-3-羧酸(55g,0.215mol)和et3n(36ml,0.26mol)的thf(2l)溶液逐滴加入氯甲酸異丁酯(33ml,0.26mol)。攪拌反應混合物1hr，加入4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(45.4g,0.26mol)的thf溶液。于-20℃下攪拌2hr后，將混合物加溫至室溫并且再攪拌2hr。加入水來猝滅反應并減壓蒸發反應混合物，以除去thf。水層用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有機層用水洗滌，經na2so4干燥，過濾和濃縮。將殘渣再溶于乙酸(250ml)中，于90℃下攪拌2hr。將溶液在真空下濃縮以及用乙酸乙酯和水進行分配。將機層分離，用水、na2co3溶液和鹽水洗滌，經na2so4干燥，過濾以及濃縮。粗產物通過柱色譜純化，得到化合物n.7，(r)-叔丁基1-(3-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)異唑-5-基)乙基氨基甲酸酯(75.7g,88.8％)。1hnmr(dmso-d6)δ7.8(m,4h),6.9(s,1h),4.91(m,1h),1.46(d,3h),1.39(s,9h)。化合物na的合成。在室溫下將(r)-叔丁基1-(3-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)異唑-5-基)乙基氨基甲酸酯(86.5g,0.22mol)在tfa(300ml)中的混合物攪拌2hr。將反應混合物在真空中濃縮并且再溶于乙酸乙酯中。用k2co3和水洗滌乙酸乙酯溶液，經na2so4干燥，以及濃縮。粗產物通過柱色譜純化，得到化合物na，(r)-1-(3-(6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)異唑-5-基)乙胺(30.2g,46.7％)。1hnmr(dmso-d6)δ7.98(s,1h),7.78(d,1h),7.56(d,1h),6.94(s,1h),4.16(q,1h),1.36(d,3h)。方案n-4化合物nb的合成。從(1s)-(1-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯開始，以在方案n-1～n-3中化合物na所述的相同的方式，合成該化合物。1hnmr(dmso-d6)δ7.98(s,1h),7.78(d,1h),7.56(d,1h),6.94(s,1h),4.16(q,1h),1.36(d,3h)。方案o化合物o.1的合成。將三甲基乙腈(13g,157mmol)溶于無水乙醇(50ml)中并且在鹽-冰浴中冷卻。將hcl氣體成泡吹過該溶液1hr，用以使所述溶液飽和。將反應加溫至室溫。3hr后，在真空中除去溶劑，得到白色固體的三甲基亞胺乙酯(16g,62％)。將粗三甲基亞胺乙酯(16g,97mmol)置于無水乙醇(20ml)中并且加入用氨飽和的無水乙醇(30ml)。在室溫下攪拌反應混合物3hr，然后濾除氯化銨并且用乙醇洗滌所述鹽。濾出液在真空中濃縮，將得到的固體在真空下干燥，得到化合物o.1，三甲基咪酰胺(pivalimidamide)(10g,76％)。1hnmr(dmso-d6,200mhz):δ8.6(brs,1h),1.2(s,9h)；lcmsm/z101[m+1]+。化合物o.2的合成。將金屬鈉(15g,0.65moles)加入無水甲苯中并且將混合物加熱至120℃。通過加料漏斗逐滴加入乙醇(38ml,0.847g)，在加入后，將混合物回流3hr。冷卻反應至室溫，加入無水醚(400ml)。向所得到的懸浮液逐滴加入甲酸乙酯(45ml,75mmol)和乙酸乙酯(54.7ml,88mmol)的混合物。在室溫下將反應攪拌3天。蒸發溶劑，得到固體o.2，(e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸酯(60g,67％)，其不需進一步純化即可使用。化合物o.3的合成。將o.1(25g,182mmol)，o.2(50g,363mmol)和5％氫氧化鈉水溶液(320ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。用濃鹽酸使反應混合物ph為～5.0以及產物用dcm(3x)萃取。將合并的有機層干燥(na2so4)以及在真空中濃縮。所得到的粗殘渣通過柱色譜純化，得到黃色固體的化合物o.3，2-叔-丁基嘧啶-4(3h)-酮(15g,54％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ:12.2(brs,d2o可交換,1h),8.0(d,j＝6.9hz,1h),6.3(d,j＝6.9hz,1h),1.4(s,9h)；lcms:m/z153[m+1]+。化合物o.4的合成。將化合物o.3(10g,66mmol)置于濃硫酸(64ml)中，并且加熱至110℃。在110℃下向反應混合物均分為四次逐滴加入濃硝酸(64ml)。在70％轉化后，將反應混合物傾倒入冰水中并進行萃取(dcm)。將有機層干燥(na2so4)以及在真空中濃縮，得到白色固體的化合物o.4，2-叔-丁基-5-硝基嘧啶-4(3h)-酮(5.0g,39％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ:12.0(brs,1h),9.0(s,1h),1.4(s,9h)；lcmsm/z198[m+1]+。化合物o.5的合成。將化合物o.4(12g,60.9mmol)的磷酰氯(96ml)溶液在回流下攪拌5hr。冷卻反應混合物至室溫并且在真空中濃縮過量的磷酰氯。將殘渣加入至冰-水中并且萃取入dcm中。將有機層干燥(na2so4)并且在真空中除去，得到棕色液體的化合物o.5，2-叔-丁基-4-氯-5-硝基嘧啶(12g,92％)，其不需進一步純化即可使用。化合物o.6的合成。在0-5℃下向化合物o.5(12g,55.7mmol)的甲醇(96ml)攪拌溶液加入氫氧化銨溶液(156ml)。將反應加溫至室溫并且攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，將殘渣溶于水中并且用dcm萃取。將有機層干燥(na2so4)以及在真空中濃縮，得到淡綠色固體的化合物o.6，2-叔-丁基-5-硝基嘧啶-4-胺(8.4g,77％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ9.2(s,1h),7.8(br.s,1h),6.0(br.s,1h),1.38(s,9h)；lcms:m/z197.0[m+1]+。化合物o.7的合成。向化合物o.6(8.0g,40mmol)的甲醇(200ml)攪拌溶液加入10％鈀碳(1.0g)。于rt下在氫常壓下將反應攪拌6hr。通過c鹽過濾混合物并且在真空中濃縮溶液，得到灰白色固體的化合物o.7，2-叔-丁基嘧啶-4,5-二胺(6.7g,98.96％)。1hnmr:(cdcl3,200mhz)δ7.8(s,1h),4.7(br.s,2h),3.0(br.s,2h),1.35(s,9h)；13cnmr:(cdcl3,60mhz)δ167.9,155.9,138.4,125.2,38.9,30.2；lcms:m/z167.1[m+1]+。化合物o.8的合成。在室溫下向裝有溫度計、磁攪拌器和氮入口的三頸圓底燒瓶加入乙酸乙酯(50.0ml)和cdi(9.7g,59.9mmol)。在1hr內于rt下向得到的漿液加入化合物n.4，5-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)異唑-3-羧酸(15.7g,60mmol)的乙酸乙酯(80.0ml)溶液。再用10min將澄清的溶液加熱至40℃。冷卻反應至rt并且在30min內向其加入化合物o.7(10.0g,59.9mmol)的dmf(20ml)溶液。將反應混合物在室溫下再攪拌5hr，然后加入乙酸乙酯(150ml)。用水(3x110ml)洗滌混合物并且減壓濃縮有機層，得到玻璃狀固體的化合物o.8，(r)-1-(3-(4-氨基-2-叔-丁基嘧啶-5-基氨基甲酰)異唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(25.7g,91.2％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ:8.3(s,1h),8.2(s,1h),6.65(s,1h),5.1-5.2(m,1h),1.6(d,3h),1.4(s,9h),1.3(s,9h)；lcms:m/z405.2[m+1]+。化合物o.9.的合成。在室溫下向裝有溫度計、磁攪拌器和氮入口的三頸圓底燒瓶加入化合物o.8(17.6g,37.4mmol)和甲醇(60.0ml)。然后向所得到的澄清溶液加入乙酰氯(16.5ml,232mmol)，同時維持反應溫度在40℃以下。將溶液在室溫下再攪拌1至2hr，然后加入乙酸乙酯(95ml)。產物開始從反應混合物中結晶以及在1hr內再加入乙酸乙酯(265ml)。將所得到的漿液再攪拌1hr并且過濾。濕餅用乙酸乙酯(3x50ml)洗滌以及在真空下干燥，得到白色固體的化合物o.9(13.11g,92％)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.64(s,1h),9.19(brs,3h),8.83(s,1h),7.17(s,1h),4.83(br.s,1h),1.64(d,j＝7hz,3h),1.41(s,9h)；lcms:m/z305.3[m+1]+。方案p-1化合物p.1的合成。將1-(1-甲基環丙基)乙酮(8g,81.5mmol)和甲氧基雙(n,n-二甲基)甲烷(14g,16.2ml,106.0mmol)在110℃下加熱18hr。通過在真空中濃縮來除去過量的甲氧基雙(n,n-二甲基)甲烷，得到黃色結晶的化合物p.1(11.1g,88.2％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ:7.60(d,j＝11.3hz,1h),5.20(d,j＝11.3hz,1h),1.4(s,3h),1.1-1.2(m,2h),0.7-0.8(m,2h)；lcms:m/z154.2[m+1]+。化合物p.2的合成。在350ml密封的燒瓶中，將(2-硝基乙烯-1,1-二基)雙(甲基硫烷)(15g,90mmol)溶于7m氨的甲醇(150ml)溶液并且在50℃下攪拌過夜。18hr后，在真空中除去溶劑，得到的固體用dcm洗滌，得到橙色固體的p.2(7.2g,76.9％)。1hnmr(dmso-d6,200mhz)δ:6.6(s,1h)。化合物p.3的合成。將化合物p.1(8.0g,52.3mmol)和化合物p.2(5.38g,52.3mmol)溶于acoh:etoh(1:4)中。將反應混合物在100℃下加熱16hr，然后冷卻至室溫并在真空中濃縮。將所得到的殘渣溶于1mnaoh中并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥和在真空中濃縮。粗產物通過柱色譜純化(50-100％dcm/己烷)，得到化合物p.3(4.8g,47.6％)。1hnmr(cdcl3,200mhz):δ8.25(d,j＝8.5hz,1h),6.6-6.7(d,j＝8.5hz,1h),1.5(s,3h),1.2-1.3(m,1h),0.8-0.9(m,1h)；lcms:m/z194.1[m+1]+。化合物p.4的合成。將化合物p.3(5.0g,25.9mmol)溶于甲醇(200ml)中并且加入鈀/c(1.0g)。在氫常壓下將反應混合物攪拌4hr并且通過過濾。濾液在真空中濃縮得到殘渣，所述殘渣通過柱色譜純化(2％甲醇/dcm)，得到化合物p.4(2g,47.4％)。1hnmr:(cdcl3,200mhz)δ6.85(d,j＝8.5hz,1h),6.7-6.8(brs,j＝8.5hz,1h),4.1-4.3(brs,2h,nh),3.1-3.3(brs,2h,nh),1.4(s,3h),1.0-1.1(m,2h),0.6-0.8(m,2h)；13cnmr(cdcl3,60mhz):δ154.03,148.50,125.75,123.08,111.17,23.24,19.65,15.80；lcms:m/z164.2[m+1]+。方案p-2化合物p.5的合成。將化合物n.4(1g,0.004mol)溶于dmf(30ml)中。加入化合物p.4(0.64g,0.004mol)、hatu(2.4g,0.006mol)和二異丙基乙胺(3.0ml,0.02mol)并且將反應混合物在室溫下攪拌1hr。在真空中除去溶劑，將粗反應混合物溶于etoac，用飽和nahco3水溶液(3x)和鹽水(1x)洗滌。有機層經無水硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。粗產物通過柱色譜純化(0-5％meoh/dcm)，得到化合物p.5(1.28g,80％)。1hnmr(dmso-d6,200mhz):δ9.89(s,1h,nh),7.64(d,j＝7.6hz,1h,nh),7.39(d,j＝6.6hz,1h)6.62(s,1h),6.59(d,j＝7.6hz,1h),5.64(brs,1h),4.91-4.84(m,1h),1.44(s,3h),1.49-1.39(m,12h),1.08(dd,j＝3.4hz,j＝2.6hz,2h),0.68(dd,j＝3.4hz,j＝2.6hz,2h)；lcms:m/z402.5[m+1]+。化合物p.6的合成。將化合物p.5(1.0g,0.0025mol)的4nhcl/二烷(5ml)溶液攪拌3hr以及在真空中濃縮。所得到的殘渣(0.65g,86％)不需進一步純化即可使用。lcms:m/z302.5[m+1]+。方案q化合物q.1的合成。將化合物l.3(73.8mg,0.305mmol)、化合物n.6(59.5mg,0.338mmol)和hatu(139.7mg,0.367mmol)在室溫下溶于dmf(1.5ml)中。加入三乙胺。將層分離，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層經無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，以定量收率得到偶聯的產物。將該化合物溶于乙酸(1ml)，將反應在80℃下攪拌1小時。冷卻后，在真空下除去乙酸，粗產物使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物q.1(85.4mg,73％)。lcms:m/z383[m+1]+。化合物q的合成。將化合物q.1(85.4mg,0.223mmol)于0℃下溶于20％tfa的二氯甲烷(1ml)溶液中以及將反應混合物在1小時內逐漸加溫至室溫。加入苯，并且減壓除去溶劑。將得到的殘渣溶于二氯甲烷中，并且加入飽和碳酸氫鈉溶液。將層分離，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機層經無水硫酸鈉干燥以及減壓濃縮，得到化合物q，其不需進一步純化即可使用。lcms:m/z283[m+1]+。方案r-1化合物r的合成。使用化合物m.3代替l.3，按照方案q以與化合物q相同的方式合成該化合物。lcms:m/z297[m+1]+。方案r-2化合物rb的合成。使用化合物m.7代替l.3，按照方案q以與化合物q相同的方式合成該化合物。lcms:m/z297[m+1]+。方案s化合物s.2的合成。在0℃下向s.1(10g,0.0969mol)的thf(60ml)和水(60ml)的溶液加入碳酸氫鈉(16.27g,0.193mole)，接著加入n-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(60.37g,0.242mol)。將反應混合物在室溫下攪拌12hr。在真空下除去thf，水相用醚(2x100ml)洗滌。將水相冷卻至0℃并且用5nhcl(50ml)使其酸化成ph＝2。乙酸乙酯萃取反應混合物(2x100ml)；合并的有機層經硫酸鈉干燥以及減壓濃縮。粗物質通過柱色譜純化(在二氯甲烷中的1％meoh)，得到s.2(16g,72％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ7.45-7.32(m,5h),5.40(bs,1h,)5.12(s,2h),1.82(s,6h)；lcms:m/z238[m+1]+。化合物s.3的合成。向s.2(20g,0.0843mol)的乙腈(400ml)懸浮液加入二-叔-丁基-碳酸氫鈉(24ml,0.107mol)，碳酸氫銨(8g,0.101mol)和吡啶(5.2ml)。將反應混合物在室溫下攪拌3hr，然后減壓除去乙腈。用水(50ml)稀釋反應混合物并且通過過濾除去所產生的固體。固體用水洗滌并且干燥，得到灰白色固體s.3(12g,63％)。該物質不需進一步純化即可用于下一個反應。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ7.41-7.38(m,5h),6.30(bs,1h),5.40(bs,2h),5.15(s,2h),1.78(s,6h)；lcms:m/z236[m+1]+。化合物s.4的合成。將拉韋松試劑(10.28g,0.0254mol)在室溫下加入到s.3(10g,0.04237mol)的二烷(58ml)懸浮液。將反應混合物在60℃下加熱30分鐘，冷卻至室溫并且再攪拌1.5hr。減壓濃縮所得到的溶液，殘渣用飽和碳酸氫鈉(50ml)稀釋。將得到的固體過濾，用水洗滌以及在真空下干燥，得到灰白色固體s.4(8.0g,75％)，其不需進一步純化即可用于下一步驟中。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ7.90(bs,1h)7.72(bs,1h)7.41-7.7.38(m,5h),5.58(bs,1h),5.12(s,2h),1.72(s,6h).lcms:m/z253[m+1]+。化合物s.5的合成.。將a.3(9.5g,0.0635mol)的dmf(64ml)溶液加入到硫代酰胺s.4(8g,0.031mol)。將反應混合物在氮氣氛下于50℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入醚(70ml)。將溶液冷卻至0℃，并緩緩加入飽和碳酸氫鈉(30ml)。用醚(2x50ml)萃取反應混合物，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉(1x50ml)洗滌，經硫酸鈉干燥和在真空下濃縮，得到棕色油狀物。通過柱色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到棕色固體化合物s.5(6g,54％)。1hnmr(cdcl3200mhz)δ8.13(s,1h)7.40-7.35(m,5h)5.70(bs,1h),5.10(s,2h),4.35(q,j＝7.2hz,2h)1.80(s,6h),1.37(t,j＝7.2hz,3h).lcmsm/z:349[m+1]+。化合物s.6的合成。向s.5(300mg,0.86mmol)的thf(4ml)和水(4ml)0℃溶液加入氫氧化鋰(200mg,0.0258mol)的水(1ml)溶液。反應混合物在室溫下攪拌2.5h，然后減壓除去溶劑。水層用醚(2x15ml)洗滌，冷卻至0℃并用5nhcl酸化成ph＝2。獲得的沉淀過濾和干燥，得到s.6(180mg,66％)。1hnmr(dmso-d6,200mhz)δ13.45(bs,1h),8.20(bs,1h),8.18(s,1h),7.40-7.38(m,5h),5.02(s,2h),1.60(s,6h).lcmsm/z:320.9[m+1]+。化合物s.7的合成。在室溫下向s.6(205mg,0.64mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入草酰氯(160μl,0.0019mol)，接著加入dmf(50μl)并且在室溫下攪拌1hr。分別在室溫下攪拌a.6(132mg,0.000672mol)、乙腈(2ml)和吡啶(520μl,0.0065mol)的溶液，接著加入三甲基氯硅烷(100μl,0.0008mol)。減壓濃縮酰基氯至黃褐色固體并且將其再溶于乙腈(2ml)。向酰基氯溶液加入活化的苯胺。3hr后，反應混合物用乙酸乙酯(75ml)稀釋并且用稀釋的檸檬酸(50ml)，碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并且濃縮成殘渣，所述殘渣通過純化，得到化合物s.7。lcmsm/z:498.95[m+1]+。化合物s的合成.。向s.7(80mg,0.16mmol)的乙酸(3ml)溶液加入4m溴化氫的乙酸(1ml,0.004mol)溶液并且在室溫下攪拌4hr。將反應混合物濃縮成殘渣，將所述殘渣用飽和碳酸氫鈉研制。將殘渣溶于乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉干燥以及濃縮得到s。lcmsm/z:364.97[m+1]+。方案t化合物t的合成。按照方案s，以1-氨基-環丙烷羧酸替代2-氨基-2-甲基-丙酸(s.1)，來完成t的合成。方案u化合物u.2的合成。向2ml反應管形瓶裝入u.1(50mg,0.2mmol)，4-三氟甲基苯胺(30μl,0.24mmol)，meoh(500μl)，以及4mhcl的1,4-二烷(5μl,0.02mmol)溶液。在微波爐中，將混合物在120℃下加熱20min。利用制備型反相hplc來純化所述粗混合物，得到u.2(30mg,50％)。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:11.2(brs.1h),8.2(s,1h),7.8-7.9(d,2h),7.7-7.8(d,2h),2.4(s,3h)；m/z287[m+1]+。化合物u.3的合成。在0℃下向u.2(1.0g,3.49mmol)的甲醇(20ml)溶液加入吡啶(1.17ml,13.98mmol)和鹽酸羥胺(485mg,6.99mmol)。室溫下攪拌過夜后，除去甲醇，用水稀釋殘渣。通過過濾收集得到的固體，得到化合物u.3(800mg,80％)。1hnmr(順式，反式異構體的混合物，dmso-d6200mhz)δ:11.4和11.1(1h,-oh),10.7-10.8(brs,1h),7.8-7.9(d,2h),7.8和7.6(s,1h),7.6-7.7(d,2h),2.1和2.2(s,3h)；m/z302[m+1]+。化合物u的合成。向u.3(800mg,2.65mmol)在1:1乙醇和乙酸(30ml)中的混合物加入zn粉(1g,15.9mmol)。在室溫下攪拌過夜后，蒸餾掉溶劑并將殘渣置于水中。溶液用nh4oh堿化，萃取入etoac以及濃縮。粗化合物使用dcm至2-4％meoh的dcm溶液洗脫通過柱色譜純化得到棕色固體u(500mg,65.61％)。1hnmr(dmso-d6,200mhz)δ:10.4-10.6(brs,1h),7.8-7.9(d,2h),7.6-7.7(d,2h),7.1(s,1h),4.2-4.3(m,1h),1.3-1.4(d,3h)；m/z288[m+1]+。化合物ua和ub的合成。以60ml/min，在100巴下，用30％異丙醇(0.1％et2nh)/co2的洗脫液，在chiralpakas-h(2x25cm)上進行化合物u(440mg)的制備型手性sfc并且在220nm處檢測，作為第一洗脫峰的ub(ee>99％)為206mg以及作為第二洗脫峰的ua(ee>99％)為186mg。方案v化合物v.3的合成。用v.2(10.26g,68.18mmol,plouvier,b.；bailly,c.；houssin,r.；henichart,j.p.heterocycles1991,32,693-701)處理v.1(10g,45.45mmol)的乙醇(100ml)室溫溶液，以及將反應混合物在回流下加熱16hr。蒸餾掉乙醇溶劑，殘渣溶于etoac中。有機層用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經無水na2so4干燥，過濾以及在真空下濃縮。通過快速柱色譜(sio2,100％己烷至12％etoac-己烷)純化得到黃色固體v.3(10g,69.63％)。1hnmr(cdcl3,200mhz)δ9.3-9.4(brs,1h,d2o可交換),8.0(s,1h),7.6-7.7(d,2h),7.3-7.4(d,2h),4.2-4.4(q,2h),1.3-1.4(t,3h)；m/z:317[m+1]+。化合物v.4的合成。將v.3(4g,12.65mmol)的無水dcm(60ml)溶液在n2氣氛下冷卻至-78℃，并用dibal-h(38ml,1m甲苯溶液，38mmol)進行處理。將反應在-78℃下攪拌2hr，然后通過加入飽和nh4cl溶液來猝滅反應，并且將其緩緩加溫至室溫。通過c鹽過濾反應混合物，濾餅用dcm洗滌。將有機層分離并經無水na2so4干燥，過濾，以及在真空下濃縮。通過快速柱色譜(sio2,100％己烷至25％乙酸乙酯-己烷)純化得到白色固體v.4(1.8g,52％)。1hnmr(dmso-d6,200mhz)δ:10.5(s,1h,d2o可交換),7.7-7.8(d,2h),7.5-7.6(d,2h),7.1(s,1h),5.3(t,1h,d2o可交換),4.5(s,2h)；m/z:274.9[m+1]+。化合物v.5的合成。將v.4(1.8g,6.57mmol)的甲苯(30ml)和thf(10ml)溶液于0℃下冷卻在冰浴中，并且用二苯基磷酸疊氮化物(2.835g,13.139mmol)和dbu(2g,13.139mmol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮混合物，以及殘渣通過快速柱色譜純化得到黃色固體v.5(1g,51％)。1hnmr(1h,cdcl3,200mhz)δ:7.6-7.7(d,2h),7.5-7.6(d,2h),7.3(s,1h),4.4(s,2h)；m/z:300[m+1]+。化合物v的合成。將sbn-69-5(500mg,1.672mmol)的thf(20ml)和水(1ml)溶液用三苯基膦(657mg,2.508mmol)處理。混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，以及殘渣通過柱色譜純化(sio2,100％dcm至2.5％meoh/dcm)，得到棕色固體產物(300mg,65.78％)。1hnmr:(1h,dmso-d6,200mhz)δ:10.4-10.6(brs,1h),7.7-7.9(d,2h),7.6-7.7(d,2h),7.1(s,1h),3.9(s,2h)；m/z:274[m+1]+。方案w化合物w的合成。按照方案u，以3-三氟甲基苯胺代替4-三氟甲基苯胺，來完成w的合成。方案x化合物x.1的合成。按照方案u，以1-(6-氯-3-吡啶基)-1-乙酮替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(u.1)來完成x.1的合成。化合物x.2的合成。將x.1(804mg,2.87mmole)的30ml乙醇懸浮液用硼氫化鈉(0.217g,5.74mmol)處理，并且將反應混合物在室溫下攪拌16hr。濃縮混合物至干燥，將殘渣溶于etoac和h2o中。將有機層分離，經mgso4干燥，過濾和濃縮，吸附在10gsio2上。通過快速柱色譜(40gsio2,10％etoac/己烷5min，然后在15min內梯度為60％etoac/己烷)純化得到738mg(91％)澄清油狀物x.2，其慢慢凝固成白色固體。lcms,m/z＝284[m+1]+。化合物x.3的合成。將x.2(738mg,2.61mmol)的無水dcm(10ml)溶液冷卻在冰浴中，逐滴用二苯基磷酸疊氮化物(0.817ml,3.79mmol)處理，以及攪拌15min。逐滴加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(0.567ml,3.79mmol)。將反應混合物在冰浴中攪拌1hr，加溫至室溫并且攪拌16hr。將反應混合物分配在etoac和h2o之間。有機層經mgso4干燥，過濾以及濃縮，吸附在5gsio2上。通過快速柱色譜(40gsio2,5％etoac/己烷，然后梯度為40％etoac/己烷)純化得到黃色粘性油狀物x.3(464mg,58％)。lcms＝m/z292[m+1]+。化合物x的合成。將x.3(463mg,1.51mmol)的thf(10ml)和h2o(3ml)溶液用三苯基膦(0.593g,2.26mmol)處理并且在60℃下加熱16hr。將反應混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋以及用1nhcl(2x10ml)萃取。通過加入10％naoh使水層呈堿性并用etoac(2x)萃取。合并的有機層經mgso4干燥，過濾以及濃縮，得到粘性油狀物x(316mg,75％)，其一旦停止不動即凝固成白色固體。lcms＝m/z282[m+1]+。方案y化合物y的合成。按照方案x，以4-叔丁基-苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成y的合成。方案z化合物z的合成。按照方案u和x，以1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(bioorg.med.chem.2005,13,3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(u.1)，來完成z的合成。方案aa化合物aa的合成。按照方案u和x，以1-(2-氯吡嗪-5-基)乙酮(bioorg.med.chem.2005,13,3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(u.1)，來完成aa的合成。方案bb化合物bb的合成。按照方案u，以1-(2-氯噠嗪-5-基)乙酮(bioorg.med.chem.2005,13,3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(u.1)，來完成bb的合成。方案cc化合物cc的合成。按照方案u，以1-(2-氯噠嗪-5-基)乙酮(bioorg.med.chem.2005,13,3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(u.1)以及以4-叔丁基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成cc的合成。方案dd化合物dd.2的合成。如方案u中描述的那樣，合成化合物dd.2。m/z270[m+1]+。化合物dd的合成。向dd.2(200mg,0.7mmol)在thf(5ml)中的混合物加入四氫化鋁鋰(90mg,2.0mmol)并且將其在70℃下加熱2hr。冷卻至25℃后，用冰水猝滅混合物，接著加入1nnaoh。通過過濾除去得到的固體，濃縮濾液以及利用制備型反相hplc進一步純化，得到dd(40mg,20％)。m/z256[m+1]+。方案ee化合物ee.2的合成。在0℃下向2,2'-氧雙[n,n-二甲基-乙胺(0.50ml,2.6mmol)的四氫呋喃(7.0ml)溶液(在火焰干燥的管形瓶中)加入1.0m乙溴化鎂的四氫呋喃(2.6ml,2.6mmol)溶液。在0-5℃下攪拌15min后，在10min內于-60℃下將該混合物緩緩加入到ee.1(350mg,2.0mmol)的四氫呋喃(4.0ml)溶液(在火焰干燥的管形瓶中)并且將所得到的混合物在-60℃下進一步攪拌8min。然后用氯化銨水溶液猝滅混合物。水層用etoac萃取。有機層濃縮得到白色固體ee.2(250mg,74％)。m/z170[m+1]+。化合物ee的合成。如在方案u中所描述的那樣，合成化合ee。m/z284[m+1]+。方案ff化合物ff.2的合成。在50ml圓底燒瓶中，將ff.1(0.949g,0.641mmole)，2-氨基-1-苯乙酮(1.10g,0.00641mole)和1-羥基苯并三唑(0.866g,0.641mmole)溶于dmf(20ml)中。用n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.474g,0.7691mmole)和n,n-二異丙基乙胺(1.12ml,0.641mmole)處理混合物。將黃色反應混合物在室溫下攪拌18hr，然后用200mletoac稀釋。2x50ml水洗滌有機層。ff.2作為白色固體而沉淀，其通過過濾收集。將濾液用50ml鹽水洗滌，經干na2so4燥以及濃縮。合并的固體用et2o研制，得到1.55g(0.0064mol,91％)ff.2。化合物ff.3的合成。在20ml微波反應管形瓶中，將ff.2(1.5g,0.0565mole)和乙酸銨(0.262g,0.023mole)懸浮在乙酸(10.0ml)中。然后在室溫下攪拌混合物1hr，然后在微波照射下于175℃加熱15min。然后在真空中除去乙酸，將所得到的殘渣在200mletoac存在的情況下用100ml飽和nahco3(aq)和固體中和至ph7。2×75mletoac洗滌水層。合并的有機層經na2so4干燥，過濾以及濃縮，得到橙色焦油狀物。通過快速柱色譜(sio2,50％etoac/己烷梯度至100％etoac)，得到250mg(18％)ff.3。化合物ff的合成。在5ml微波反應管形瓶中，將ff.3(0.250g,1.02mmole)和5％pd/c(0.2g)置于甲醇(4ml)中。將反應于rt下在h2氣球下攪拌24hr。混合物通過c鹽過濾以及濃縮，得到250mgff。方案gg化合物gg的合成。按照方案u和方案x，以1-(2-氯嘧啶-5-基)乙酮(bioorg.med.chem.2005,13,3707)替代1-(2-氯噻唑-5-基)乙酮(u.1)和以4-叔丁基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成gg的合成。方案hh化合物hh的合成。按照方案x，以4-氯-3-三氟甲基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成hh的合成。lcmsm/z＝316[m+1]+。方案ii化合物ii的合成。按照方案x，以3-三氟甲基苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成ii的合成。化合物jj-tt的合成。按照方案d，使用適當取代的苯胺替代化合物a.6，可以合成化合物jj-tt。方案uua。按照方案m，以3-三氟甲基苯胺替代4-甲基-3-三氟甲基-苯胺，可以合成化合物uua。方案vvvv.2的合成。將vv.1(2g,0.0085mol)、二甲基胺鹽酸鹽(1g,0.0127mol)、edci(4.0g,0.0212mol)、hobt(574mg,0.0042mol)和dipea(1.4g,0.0110mol)的dmf(20ml)溶液于80℃攪拌16hr。將反應混合物用水(50ml)稀釋以及用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機層用水(3x50ml)洗滌，經na2so4干燥以及減壓濃縮。所得到的粗物質通過柱色譜純化，得到棕色液體vv.2(1.4g,63％):1h-nmr(cdcl3,200mhz):d8.61(s,1h),8.58(s,1h)；8.11(s,1h),3.23(s,3h),3.13(s,3h)；m/z:263[m+1]+。vv.3的合成。將vv.2(1.3g,0.0049mol)，連二亞硫酸鈉(3.4g,0.0198mol)、碳酸鈉(1g,0.0099mol)的meoh(13ml)和水(13ml)溶液于rt下攪拌2hr。減壓除去揮發物并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機層經na2so4干燥和減壓濃縮，得到淡黃色固體vv.3(600mg,54.5％)。1h-nmr(cdcl3,200mhz)δ7.0(s,1h),6.90(s,1h),6.80(s,1h),3.23(s,3h),3.13(s,3h)；m/z:233[m+1]+。vv.4的合成。如方案d中化合物d.4描述的那樣，合成化合物vv.4。m/z:521[m+1]+。vv的合成。如方案d中化合物d描述的那樣，合成化合物vv。1h-nmr(cd3od,200mhz):δ8.58(s,1h),8.21(s,1h),8.0(s,1h),7.56(s,1h),5.40-5.38(m,1h),3.23(s,3h),3.13(s,3h),1.80(d,j＝7.0hz,2h)；m/z:387[m+1]+。化合物ww-yy。應用合適的胺，下列胺可以如方案vv中示例而合成。化合物zz的合成。按照方案x，以4-氯苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成化合物zz的合成。msm/z248.1[m+1]+。化合物aaa的合成。按照方案dd，以2-氯異煙酰胺替代化合物dd.1和以3-三氟甲基苯胺替代4-叔丁基苯胺，來完成化合物aaa的合成。msm/z268[m+1]+。化合物bbb的合成。按照方案u，以4-氯-3-(三氟甲基)苯胺替代4-三氟甲基苯胺，來完成化合物bbb的合成。msm/z322[m+1]+。在某些實施方式中，用于制備本發明化合物的式-nh2-l1-cy1-l2-cy2化合物選自下文表2中列出的那些化合物。表2：示范性-nh2-l1-cy1-l2-cy2部分嘧啶(“左側”)和-l1-cy1-l2-cy2部分的一般偶聯方案zz向酸(1.3-1.6equiv)、胺(1equiv)和hobt(0.3equiv)的dmf(50equiv)溶液中加入n-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(1.5eq.)和二丙基乙胺(1.0equiv)。如果胺用作鹽，則添加至少另外1當量的二異丙胺。室溫下攪拌反應混合物3-16hr，通過lcms監測。反應完成后，用etoac稀釋溶液，用水和鹽水洗滌。從有機相去除溶劑，殘渣在快速柱色譜(etoac/已烷或meoh/ch2cl2作為洗脫劑)或反相制備型hplc(流動相：乙腈/水，用0.1％tfa或0.1％甲酸緩沖)上純化，得到期望的產物。在手性終產物的情況下，手性純度通過手性hplc應用chiralceloc或oj-h柱監測(流動相：乙醇/已烷，用0.1％二乙胺緩沖)。在可選的方法中，在氮氣氛下，用酸(1.05equiv)、胺(1.00equiv)和hobt(0.20equiv)填充干凈的干燥燒瓶。然后向燒瓶添加dmf(22.65equiv)并且于25℃攪拌混合物，直至所有固體溶解，或攪拌30分鐘。然后按份向溶液/漿液添加固體1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸鹽(edc)(1.05-1.15equiv)，以便維持燒瓶的內部溫度低于35℃。將反應混合物于25℃攪拌2-3hr，并通過lcms監測。反應完成后，用1-丁醇(9.59equiv)稀釋溶液，且將燒瓶內容物加熱至60℃。然后向熱溶液滴加水(486.7eq)以起始結晶。然后通過過濾收集固體并用水洗滌3次。然后，將濕餅在氮氣下裝填回干凈的干燥燒瓶。攪拌下向溶液添加水(194至292equiv)。將固體漿化3hr，然后通過過濾收集。用水洗滌濕餅3次，真空下50℃干燥至恒定重量。(在手性終產物的情況下，手性純度通過手性hplc應用chiralceloc、oc-h或oj-h柱監測(流動相：乙醇/已烷，用0.1％二乙胺緩沖)。在一些情況下，在酰胺形成后進行另外的化學轉化(一種或更多種)。在這些情況下，應用下列方法。一般的thp脫保護條件。向thp保護醇的0℃meoh溶液添加催化性對甲苯磺酸，且攪拌反應混合物1hr。添加固體nahco3并在減壓下去除meoh。用水稀釋反應混合物并用ch2cl2萃取。合并的有機層經na2so4干燥，減壓下濃縮，得到期望的醇。一般的唑環化條件。用于制備苯并咪唑和類似衍生物的方法。將氨基酰胺(0.1mmol)和乙酸(2ml,40.0mmol)溶液在微波中于170℃加熱30分鐘。去除溶劑并且固體用meoh研制，以提供期望的唑，其可以通過結晶或柱色譜純化。下文表3中列出的本發明的下列化合物通過上述一般偶聯方案zz制備。表3：示范性式i化合物本發明的另外的化合物可以根據一般方案zz制備。這些化合物在下文的表4中列出。表4：示范性式i化合物在某些實施方式中，本發明提供選自下文表5中列出的那些化合物，其中每一化合物#相應于上文表3或表4所述的化合物編號。表5：選擇的式i化合物生物測定(1)生物化學fret測定使用通過野生型(wt)b-raf測定mek磷酸化的方法作為定量分子抑制wt-b-raf酶活性的能力的方法。在下述測定方法中，使用下列定義：“hepes”指4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“mek”指促分裂原活化的細胞外信號相關的激酶激酶；“dtt”指二硫蘇糖醇；“apc”指異藻藍蛋白；“tr-fret”指時間分辨的熒光能量轉移；“pbs”指磷酸鹽緩沖液；“pmsf”指苯基甲基磺酰胺；以及“bsa”指牛血清白蛋白。表6：試劑表7：緩沖液儀器和材料：analystad,ljlbiosystems,id1615；96孔1/2面積黑色聚苯乙烯板。costar3694。表8：試劑wtraf將抑制劑在100％dmso中稀釋4倍并且加入到包含12.5nm生物素-mek，在50mmhepes，ph7.4，60mmnacl，3mmmgcl2，2mmdtt，0.25mmmncl2，0.01％bsa和0.01％tween-20中的0.125nmwtraf的溶液，至最終濃度為10μm至40pm，以及在室溫下溫育2小時。通過加入50μmatp至最終體積為45μl來開始激酶反應并且使其進行60分鐘。用15mmedta停止反應，以及將20nm鏈霉親合素-apc，2.5nm多克隆抗p-mek1/2(ser217/221)，2.5nmeu-標記的抗兔igg加入lance檢測緩沖液和5％superblock的pbs溶液中，使最終體積為100μl。將檢測反應在室溫下溫育90分鐘，然后使用標準tr-fret(時間分辨熒光共振能量轉移)設置在analyst讀板器上讀取eu和apc。突變raf將抑制劑在100％dmso中稀釋4倍并且加入到包含100nm生物素-mek，0.125nm在50mmhepes，ph7.4，60mmnacl，3mmmgcl2，2mmdtt，0.25mmmncl2，0.01％bsa和0.01％tween-20中的v599eraf溶液至最終濃度為10μm至40pm，以及在室溫下溫育20分鐘。通過加入10μmatp至最終體積為45μl來開始激酶反應并且使其進行60分鐘。用15mmedta停止反應，以及將20nm鏈霉親合素-apc，2.5nm多克隆抗p-mek1/2(ser217/221)，2.5nmeu-標記的抗兔igg加入lance檢測緩沖液和5％superblock的pbs溶液中，使最終體積為100μl。將檢測反應在室溫下溫育90分鐘，然后使用標準tr-fret(時間分辨熒光共振能量轉移)設置在analyst讀板器上讀取eu和apc。c-raf將抑制劑在100％dmso中稀釋4倍并且加入到包含50nm生物素-mek，0.075nm在50mmhepes，ph7.4，60mmnacl，3mmmgcl2，2mmdtt，0.25mmmncl2，0.01％bsa和0.01％tween-20中的c-raf溶液至最終濃度為10μm至40pm，以及在室溫下溫育20分鐘。通過加入10μmatp至最終體積為45μl來開始激酶反應并且使其進行60分鐘。用15mmedta停止反應，以及將20nm鏈霉親合素-apc，2.5nm多克隆抗p-mek1/2(ser217/221)，2.5nmeu-標記的抗兔igg加入lance檢測緩沖液和5％superblock的pbs溶液中，使最終體積為100μl。將檢測反應在室溫下溫育90分鐘，然后使用標準tr-fret(時間分辨熒光共振能量轉移)設置在analyst讀板器上讀取eu和apc。使用上述生物化學fret測定來測定本發明的某些化合物并且發現是raf激酶的抑制劑。(2)raf激酶活性的機械細胞測定(mechanisticcellularassay)采用下述方法，對在源自黑素瘤的wm-266-4細胞中(野生型braf和突變braf(v600d)各自一個等位基因)磷酸erk定量，其為用各種激酶抑制劑處理的細胞中raf激酶活性的指示劑。表9：細胞試驗第1天：細胞種植(1)使用0.25％的胰蛋白酶從燒瓶分離粘附的wm-266-4細胞。將細胞重懸浮于生長培養基中(90％rpmi1640,10％fbs)并且測定細胞密度。(2)將細胞以10,000個細胞/孔接種在96孔(平底)組織培養板(36,000個細胞/cm2)中。加入生長培養基至最終體積為200ul/孔并且在37℃下溫育過夜。第2天：細胞處理(1)如下所述制備化合物稀釋液(1000x在dmso中)。以dmso中的5mm化合物貯存液開始，在dmso中連續稀釋3倍，形成共計八個濃度(5mm,1.67mm,0.556mm,0.185mm,0.062mm,0.021mm,0.007mm,0.002mm)。(2)通過加入1ml處理培養基(100％rpmi1640，不含fbs)至1μl化合物稀釋液(來自步驟3)來制備包含化合物的培養基。(3)從培養箱移除板(來自步驟2)。抽吸培養基并且用150μl包含化合物的培養基替代。在37℃下溫育1-2hr。(4)從培養箱移除板(來自步驟5)，以及如下所述處理每個板：抽吸包含化合物的培養基并且用300μl冰冷的1xpbs替代，抽吸pbs并且用45μl裂解緩沖液(bioradbio-plex裂解緩沖液，包含0.4％v/v裂解緩沖因子1，0.2％v/v裂解緩沖因子2和pmsf，最終濃度為2mm)替代，以及然后將板放置在冰上直至全部板都被處理。(5)在所有的板均被處理后(步驟6)，將這些板放置在定軌振蕩器上，于室溫下振蕩至少15min。(6)最后，從振蕩器移除板，以及將40μl/孔的裂解液從每個板轉移至新的相應的96-孔v形底板。此時，樣品可以冷凍并且儲存在-80℃下。第2天：bioplex測定(1)解凍(如果需要)板(來自步驟8)并且添加40μl磷蛋白測定緩沖液至每40μl裂解液，形成1:1的稀釋液。(2)通過用bioplex洗滌緩沖液(對于待被分析的每個樣品，將49μl洗滌緩沖液與1μl磷酸erk1,2bioplex珠混合)稀釋成1:50來制備磷酸erk1,2bioplex珠。通過將管包裹在鋁箔中來保護其免受光照并且在室溫下保存。(3)通過添加100μl/孔bioplex洗滌緩沖液制備濾板以及通過真空過濾除去。(4)添加50μl珠溶液(來自步驟10)至制備的濾板的每個孔(來自步驟11)并且真空過濾。用100μl/孔洗滌緩沖液洗滌/過濾2次。(5)添加50μl各自的裂解液至適合的濾板孔(來自步驟12)。為了該步驟以及所有后續的板溫育步驟，將板放置在倒放的板蓋上(減少背景)，并且包裹在鋁箔中(以免受光照)。室溫下振蕩過夜。包括陽性(對照裂解液)和陰性(裂解緩沖液)對照。第3天：繼續bioplex測定(1)通過用檢測抗體稀釋緩沖液稀釋成1:25(對待被分析的每個樣品，將24μl檢測抗體稀釋緩沖液與1μl磷酸erk1,2ab混合)來制備檢測抗體(磷酸erk1,2ab)。(2)從振蕩器移除板(來自步驟13)并且真空過濾。用100μl/孔洗滌緩沖液將板洗滌/過濾3次。添加25μl稀釋的抗體至每個孔。于rt下在振蕩器上溫育30-45min。(3)通過用洗滌緩沖液稀釋成1:100(對于待被分析的每個樣品，將49.5μl洗滌緩沖液與0.5μl100x鏈霉親合素-pe混合)來制備鏈霉親合素-pe。保護其免受光照。(4)從振蕩器移除板(來自步驟15)并且真空過濾。用100μl/孔洗滌緩沖液將板洗滌/過濾3次。添加50μl稀釋的鏈霉親合素-pe溶液(來自步驟16)至每個樣品孔。在振蕩器上溫育10-20min。.(5)從振蕩器移除板并且真空過濾。用100μl/孔珠重懸浮緩沖液將板洗滌/過濾3次。在最后一次洗滌后將珠重懸浮于125μl珠重懸浮緩沖液中。將板放置在振蕩器上2-3分鐘，以確保珠充分重懸浮。(6)使用珠區38(beadregion)(perk1,2)并且每區計數50個珠，通過在bio-plex讀板器(在該步驟之前運行啟動和校準程序)中讀板來對磷酸erk定量。使用上述raf激酶活性的細胞測定來測定本發明的某些化合物并且發現是raf激酶的抑制劑。將wm-266-4細胞以10,000個細胞/孔的密度接種在96孔平底中包含10％fbs的rpmi1640細胞培養基中并且在37℃下溫育過夜。將抑制劑在dmso中稀釋3倍，加入到不含血清的rpmi1640細胞培養基，至最終濃度范圍為5μm至2nm，以及用于在37℃下處理先前接種的wm-266-4細胞1-2hr。細胞用冰冷的pbs洗滌，室溫下在定軌振蕩器上用45μl裂解緩沖液(bio-radbio-plex裂解緩沖液,cat#171-304011,包含0.4％v/v裂解緩沖因子1，0.2％v/v裂解緩沖因子2和2mmpmsf)處理15分鐘。使用磷酸erkbioplex試劑盒(bio-rad,cat#171-304011)按照制造商的說明檢測磷酸化的erk以及在bio-plex讀板器上檢測，每區計數50個珠。使用上述raf激酶活性的細胞測定來測定本發明的某些化合物并且發現是raf激酶的抑制劑。盡管我們已經描述了許多本發明的實施方式，但明顯的是，可以改變我們的基本實施例來提供采用本發明化合物和方法的其它實施方式。因此，可以領會到，本發明的范圍將由所附權利要求而不是由實施例所表示的特定實施方式來限定。綜上所述，上述內容還涉及以下技術方案：1.式i化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：cy1是任選取代的苯基，或具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和環、部分不飽和環或芳香環；cy2是任選取代的5-14元飽和、部分不飽和或芳香單環、雙環或三環，其具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子；l1是直接的鍵或任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈；l2是直接的鍵或任選取代的直鏈或支鏈c1-6亞烷基鏈，其中l2的1或2個亞甲基單元任選地和獨立地被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-、-c(o)o-或3-6元環亞烷基置換；每一r獨立為氫或任選取代的c1-6脂族基；r1是氫或任選取代的c1-6脂族基；rx和ry的每一個獨立地選自-r2、-鹵、-no2、-cn、-or2、-sr2、-n(r2)2、-c(o)r2、-co2r2、-c(o)c(o)r2、-c(o)ch2c(o)r2、-s(o)r2、-s(o)2r2、-c(o)n(r2)2、-so2n(r2)2、-oc(o)r2、-n(r2)c(o)r2、-n(r2)n(r2)2、-n(r2)-c(＝nr2)n(r2)2、-c(＝nr2)n(r2)2、-c＝nor2、-n(r2)c(o)n(r2)2、-n(r2)so2n(r2)2、-n(r2)so2r2或-oc(o)n(r2)2；和每一r2獨立為氫或任選取代的基團，所述基團選自c1-6脂族、c6-10單環或雙環芳環、或5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環——具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子，或同一氮上的兩個r2與該氮一起形成具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-8元飽和環、部分不飽和環或芳香環。2.根據技術方案1的化合物，其中rx和ry中的每一個獨立地選自r2、鹵、-or2、-n(r2)2、-oc(o)r2、-n(r2)c(o)r2、-n(r2)n(r2)2、-n(r2)c(o)n(r2)2、-n(r2)so2n(r2)2、-n(r2)so2r2或-oc(o)n(r2)2。3.根據技術方案2的化合物，其中rx是氫、任選取代的c1-6脂族基或鹵。4.根據技術方案2的化合物，其中ry選自r2、-or2或-n(r2)2。5.根據技術方案4的化合物，其中ry是-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-nh(c3h5)、-nhch2ch2ch2oh、-n(ch2ch2)2o或-nhch2ch2ch2nh(ch3)2。6.根據技術方案4的化合物，其中ry是任選取代的c1-6脂族基。7.根據技術方案6的化合物，其中ry是選自c2-6鏈烯基或c2-6炔基的任選取代的基團。8.根據技術方案4的化合物，其中ry是具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-10元飽和單環或雙環。9.根據技術方案8的化合物，其中ry是任選取代的基團，所述基團選自：(a)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元飽和單環；(b)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳香環；或(c)具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元飽和、部分不飽和或芳香雙環。10.根據技術方案8的化合物，其中ry是任選取代的基團，選自：苯基、八氫吖辛因基、硫環戊基、硫環己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、二硫戊環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二烷基、噻烷基、嗎啉基、氧硫雜環戊基(oxathiolanyl)、咪唑烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四氫吡啶基、苯并呋喃基、硫茚基、吡咯烷基(pyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噌啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、萘啶基或喹喔啉基。11.根據技術方案1的化合物，其中r1是氫并且l1是任選取代的直鏈或支鏈c1-4亞烷基鏈。12.根據技術方案11的化合物，其中l1是任選取代的支鏈c1-4亞烷基鏈。13.根據技術方案1的化合物，其中cy1是具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環。14.根據技術方案13的化合物，其中cy1是任選取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基基團。15.根據技術方案1的化合物，其中l2是直接的鍵或任選取代的直鏈或支鏈c1-4亞烷基鏈，其中l2的1或2個亞甲基單元被-o-、-s-、-n(r)-、-c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、-oc(o)n(r)-、-so2-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-置換。16.根據技術方案15的化合物，其中l2是-c(o)n(r)-、-n(r)c(o)-、-so2n(r)-、-n(r)so2-、-oc(o)-或-c(o)o-。17.根據技術方案16的化合物，其中l2是-c(o)n(h)-或-n(h)c(o)-。18.根據技術方案1的化合物，其中cy2是任選取代的基團，選自：(a)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-元飽和、部分不飽和或芳香單環；(b)苯基或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的6-元飽和、部分不飽和或芳香單環；或(c)具有1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元飽和、部分不飽和或芳香雙環。19.根據技術方案18的化合物，其中cy2是任選取代的基團，選自：(a)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-元雜芳環；(b)苯基或具有1-3個氮原子的6-元雜芳環；或(c)具有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子的5,6-稠合雙環雜芳環。20.根據技術方案19的化合物，其中cy2是任選取代的基團，選自：苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯烷基(pyyrolizinyl)、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、噌啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、萘啶基(naphthridinyl)、喹喔啉基、硫茚基(thianaphtheneyl)或苯并呋喃基。21.根據技術方案1的化合物，其中所述化合物是式ii化合物：或其藥學上可接受的鹽。22.根據技術方案22的化合物，其中所述化合物是式ii-a或ii-b化合物：23.根據技術方案22的化合物，其中cy1是具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的5-元雜芳環。24.根據技術方案1的化合物，其中所述化合物選自表3、表4或表5中描述的化合物，或它們的藥學上可接受的鹽。25.藥物組合物，其包含根據技術方案1的化合物和藥學上可接受的載體、輔助劑或運載體。26.技術方案25的組合物，與下列治療劑聯合，所述治療劑選自：化療劑或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節劑、神經營養因子、治療心血管病的藥劑、治療破壞性骨病癥的藥劑、治療肝病的藥劑、抗病毒劑、治療血液病癥的藥劑、治療糖尿病的藥劑或治療免疫缺陷病癥的藥劑。27.抑制患者或生物樣品中raf激酶活性的方法，所述方法包括給予所述患者根據技術方案1的化合物或其藥物組合物，或將所述生物樣品與根據技術方案1的化合物或其藥物組合物接觸。28.治療患有raf-介導的病癥的哺乳動物中的所述病癥或減輕患有raf-介導的病癥的哺乳動物中所述病癥的嚴重程度的方法，其中所述病癥選自：增殖性病癥、心臟病、神經變性病癥、自身免疫病癥、與器官移植有關的病、炎性病癥、免疫調節的病癥、病毒性疾病或骨病癥，所述方法包括給予所述患者根據技術方案1的化合物或其藥物組合物的步驟。29.根據技術方案28的方法，其中所述病癥選自：黑素瘤、白血病、結腸癌、乳腺癌、胃部癌、卵巢癌、肺癌、腦癌、喉癌、宮頸癌、腎癌、淋巴系統癌、泌尿生殖道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、胃癌、骨癌、淋巴癌、神經膠質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、成神經細胞瘤和胰腺癌。30.根據技術方案29的方法，包括給予所述患者另外的治療劑的另外步驟，所述另外的治療劑選自：化療劑或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調節劑、神經營養因子、治療心血管病的藥劑、治療破壞性骨病癥的藥劑、治療肝病的藥劑、抗病毒劑、治療血液病癥的藥劑、治療糖尿病的藥劑或治療免疫缺陷病癥的藥劑，其中：所述另外的治療劑適于被治療的疾病；和所述另外的治療劑作為單一的劑型與所述組合物共同給予，或作為多劑型的一部分與所述組合物分開給予。31.方法，用于制備式ii-a’化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-6元飽和環、部分不飽和環或芳香環；cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的任選取代的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環；rx和ry的每一個獨立地選自：-r2、-鹵、-no2、-cn、-or2、-sr2、-n(r2)2、-c(o)r2、-co2r2、-c(o)c(o)r2、-c(o)ch2c(o)r2、-s(o)r2、-s(o)2r2、-c(o)n(r2)2、-so2n(r2)2、-oc(o)r2、-n(r2)c(o)r2、-n(r2)n(r2)2、-n(r2)-c(＝nr2)n(r2)2、-c(＝nr2)n(r2)2、-c＝nor2、-n(r2)c(o)n(r2)2、-n(r2)so2n(r2)2、-n(r2)so2r2或-oc(o)n(r2)2；每一r2獨立為氫或任選取代的基團，所述基團選自：c1-6脂族、c6-10單環或雙環芳環、或具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環，或同一氮上的兩個r2與所述氮一起形成具有獨立地選自氮、氧或硫的1-4個雜原子的任選取代的5-8元飽和環、部分不飽和環或芳香環，所述方法包括偶聯式ii-viii化合物：與式ii-vii化合物：以形成ii-a’化合物的步驟。32.根據技術方案31的方法，其中式ii-vii化合物制備自式ii-vi-b化合物：其中a-是合適的手性陰離子，所述方法包括用合適的堿處理式ii-vi-b化合物以形成式ii-vii化合物的步驟。33.根據技術方案32的方法，其中式ii-vi-b化合物制備自式ii-v化合物：所述方法包括下列步驟：(a)用手性劑處理式ii-v化合物以形成式ii-vi-a化合物：和(b)通過合適的物理方式分離得到的非對映體，以獲得式ii-vi-b化合物。34.根據技術方案33的方法，其中式ii-v化合物：制備自式ii-iv化合物：所述方法包括將式ii-iv的肟部分轉變為式ii-v的胺基團的步驟。35.根據技術方案34的方法，其中式ii-iv化合物制備自式ii-iii化合物：所述方法包括用羥胺處理式ii-iii化合物以形成式ii-iv化合物的步驟。36.根據技術方案35的方法，其中式ii-iii化合物通過偶聯式ii-i化合物；與式ii-ii化合物：而制備。37.式ii-vi-a或ii-vi-b化合物：其中：a-是合適的手性陰離子；cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的任選取代的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環。38.式ii-iv化合物：其中：cy1是具有獨立地選自氮、氧或硫的1-3個雜原子的任選取代的5-6元飽和環、部分不飽和環或芳香環；和cy2是具有獨立地選自氮、氧或硫的0-4個雜原子的任選取代的5-10元飽和、部分不飽和或芳香單環或雙環。當前第1頁12當前第1頁12