本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種苯取代惡二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法。
技術背景
化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺，結構式為：
本化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術實現要素：
本發明公開了一種苯取代惡二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法，以4-三氟甲基苯甲醚為起始原料，經過醛基化、肟化、消除、加成、關環、取代反應得到目標產物7，合成步驟如下：
(1)以4-三氟甲基苯甲醚為起始原料，經過醛基化反應得到2，
(2)把2進行肟化反應，得到3，
(3)把3進行消除反應得到4，
(4)把4進行加成反應得到5，
(5)把5進行關環反應得到6，
(6)把6進行取代反應得到7；
在一優選的實施方式中，所述的醛基化反應制備化合物2所用的試劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的肟化反應制備化合物3所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的消除反應制備化合物4所用的試劑選自三氯氧磷；所述的加成反應制備化合物5所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的關環化反應制備化合物6所用的試劑選自氯乙酰氯；所述的取代反應制備化合物7所用的堿選自碳酸鉀。
在一優選的實施方式中，所述的醛基化反應制備化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的肟化反應制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的消除反應制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的加成反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇和水的混合物；所述的關環化反應制備化合物6所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的取代反應制備化合物7所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺。
在一優選的實施方式中，所述的醛基化反應制備化合物2所用的反應溫度是-78℃～室溫；所述的肟化反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的消除反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的加成反應制備化合物5所用的溫度是室溫；所述的關環化反應制備化合物6所用的溫度是室溫；所述的取代反應制備化合物7所用的溫度是100℃。
本發明涉及一種苯取代惡二唑化合物N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。
下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
具體實施例方式
實施例1
(1)2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛的合成
把20g 4-三氟甲基苯甲醚加入到230ml四氫呋喃中，降溫至-78℃，加入130ml 2.5M的正丁基鋰，攪拌反應2小時，再加入N,N-二甲基甲酰胺，自然升溫至室溫攪拌過夜，加入1N鹽酸，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到17g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛。
(2)2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛肟的合成
把17g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛加入到210ml乙醇中，加入14g鹽酸羥胺，加熱回流4小時，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮得到15g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛肟。
(3)2-三氟甲基-5-甲氧基芐腈的合成
把15g 2-三氟甲基-5-甲氧基苯甲醛肟加入到150ml四氫呋喃中，加入40g三三氟甲基乙酸酐，再加入20ml三乙胺，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得11g 2-三氟甲基-5-甲氧基芐腈。
(4)2-三氟甲基-N'-羥基-5-甲氧基苯甲脒的合成
把11g 2-三氟甲基-5-甲氧基芐腈加入到200ml甲醇和100ml水的混合溶劑中，再加入9g鹽酸羥胺和12g無水醋酸鈉，加熱回流攪拌反應12小時，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到9g 2-三氟甲基-N'-羥基-5-甲氧基苯甲脒。
(5)3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑的合成
把8g 2-三氟甲基-N'-羥基-5-甲氧基苯甲脒加入到180ml二氯甲烷中，加入7g三乙胺，加入10g氯乙酰氯，室溫攪拌4小時，過濾，濃縮，剩余物加入到150ml甲苯中，加熱回流過夜，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮得到6g 3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑。
(6)N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺的合成
把5g 3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-5-(氯甲基)-1,2,4-惡二唑加入到120ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入4g碳酸鉀和3.6g乙胺鹽酸鹽，加熱至100℃，攪拌3小時，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物用硅膠柱分離得到3g N-((3-(2-三氟甲基-5-甲氧基苯基)-1,2,4-惡二唑-5-基)甲基)乙胺。