本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種大環內酯類衍生物的制備方法，尤其涉及一種琥乙紅霉素的制備方法。
背景技術：
琥乙紅霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)是紅霉素的琥珀酸乙酯，是眾多紅霉素衍生物中國內臨床使用較廣的一種，也是美國最常用的二十種抗菌藥之一。
琥乙紅霉素的化學結構式如下：
徐前的碩士論文“基于成本理念的琥乙紅霉素生產工藝改進研究”，以濃度為17％的碳酸鉀溶液作為酯化反應的堿液。陳永惠等發表的“琥乙紅霉素的合成研究”，《化學與生物工程》，2005.NO9；王英杰發表的“關于琥乙紅霉素合成工藝的研究”，《中國石油和化工標準與質量》，2013.02；均以磷酸二氫鈉-碳酸鉀的混合溶液作酯化反應的堿液。黃可新等發表的“琥乙紅霉素的合成研究”，《溫州醫學院學報》，2000.02；以濃度約為25％的碳酸鉀溶液為堿液，進行酯化反應。
上述方法存在縛酸劑用量多、堿液體積大、丁二酸單乙酯酰氯的用量增多的問題，以上問題增加了工藝成本及環保成本。
有鑒于此，有必要發展一種成本低、環保安全的琥乙紅霉素的制備方法。
技術實現要素：
針對現有技術中琥乙紅霉素制備過程中酯化反應縛酸劑及堿液的用量多、成本高的問題，本發明的目的是提供一種低成本、環保安全的琥乙紅霉素的制備方法。
為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：
本發明的一個方面提供了一種琥乙紅霉素的制備方法，包括以下步驟：將堿液和紅堿溶液在適宜的溫度下攪拌混合，然后滴加酰氯，在適宜的溫度下保溫反應，經過后處理獲得所述琥乙紅霉素。
作為優選的技術方案，所述紅堿溶液的制備方法包括以下步驟：將硫氰酸紅霉素、溶劑、碳酸鹽溶液混合，保溫反應，然后再次加入碳酸鹽溶液，保溫反應，經過后處理得到紅堿溶液。
作為優選的技術方案，所述硫氰酸紅霉素、溶劑、碳酸鹽溶液的質量比為1:(2-3.5):(2-4)。
作為優選的技術方案，所述硫氰酸紅霉素、溶劑、碳酸鹽溶液的質量比為1:2.8:3.08。
作為優選的技術方案，所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨中的至少一種。
作為優選的技術方案，所述碳酸鹽溶液的濃度為15～25％。
作為優選的技術方案，所述溶劑為四氫呋喃。
作為優選的技術方案，所述保溫反應的溫度為25-50℃，時間為0.1～48h。
作為優選的技術方案，所述堿液的制備方法包括以下步驟：將碳酸氫鹽和碳酸鹽加入水中，攪拌獲得堿液。
作為優選的技術方案，所述碳酸氫鹽、碳酸鹽、水與硫氰酸紅霉素的質量比為(0.02-0.06)：(0.2-0.4)：(0.5-0.6)：1。
作為優選的技術方案，所述碳酸氫鹽、碳酸鹽、水與硫氰酸紅霉素的質量比為0.04：0.4：0.6：1。
作為優選的技術方案，所述碳酸氫鹽為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨中的至少一種。
作為優選的技術方案，所述碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨中的至少一種。
作為優選的技術方案，所述酰氯的用量與硫氰酸紅霉素的質量比為(0.35-0.5):1。
作為優選的技術方案，所述酰氯的用量與硫氰酸紅霉素的質量比為0.4:1。
作為優選的技術方案，所述酰氯為丁二酸單乙酯酰氯。
作為優選的技術方案，所述保溫反應的溫度為25-50℃，時間為0.1～48h。
由于采用了上述技術方案，本發明具有以下優點和有益效果：
本發明的琥乙紅霉素的制備方法采用硫氰酸紅霉素，相比于紅霉素為起始原料，生產成本更低。
本發明的琥乙紅霉素的制備方法減少了酯化反應縛酸劑及堿液的用量，降低了成本。
現有技術中采用的磷酸二氫鈉呈酸性，本發明的琥乙紅霉素的制備方法中用弱堿性的碳酸氫鹽代替，減少了碳酸鹽的用量。
本發明的琥乙紅霉素的制備方法中采用了高濃度的碳酸氫鹽-碳酸鹽混合溶液，減少了丁二酸單乙酯酰氯的用量，降低了成本。
本發明的琥乙紅霉素的制備方法中減少了堿液的用量，減少了環保的壓力。
具體實施方式
為了更清楚地說明本發明，下面結合優選實施例對本發明做進一步的說明。本領域技術人員應當理解，下面所具體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本發明的保護范圍。
實施例1
紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應使用。
堿液配制：將2g碳酸氫鈉及20g碳酸鈉加入28ml水中，攪拌獲得堿液，備用。
將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加20g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏斗，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加500ml水，滴畢后過濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48.3g，收率96.6％。
實施例2
紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應使用。
堿液配制：將2g碳酸氫鉀及20g碳酸鉀加入28ml水中，攪拌獲得堿液，備用。
將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加22g丁二酸單乙酯酰氯；滴加完畢，25-35℃保溫反應1.5小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏斗，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢后過濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48.5g，收率97％。
實施例3
紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、140g四氫呋喃、77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應使用。
堿液配制：將3g碳酸氫鈉及20g碳酸鉀加入30ml水中，攪拌獲得堿液，備用。
將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加21g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1.5小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏斗，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢后過濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48g，收率97％。
實施例4
紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、100g四氫呋喃、50g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入50g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應使用。
堿液配制：將1g碳酸氫鈉及10g碳酸鈉加入25ml水中，攪拌獲得堿液，備用。
將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加17.5g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏斗，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加500ml水，滴畢后過濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48.3g，收率96.6％。
實施例5
紅堿溶液的制備：向三口燒瓶中依次加入50g硫氰酸紅霉素、175g四氫呋喃、100g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層；將有機層轉入三口燒瓶中，加入77g濃度為20％的碳酸鉀溶液(w/w)，升溫至40℃，保溫反應30min；轉入分液漏斗，靜置分層，分去水層，得到紅堿溶液，備下一步酯化反應使用。
堿液配制：將1.5g碳酸氫鈉及15g碳酸鉀加入30ml水中，攪拌獲得堿液，備用。
將上述堿液加入制得的紅堿溶液中攪拌，降溫至25℃，滴加25g丁二酸單乙酯酰氯，滴加完畢，25-35℃保溫反應1.5小時，過濾，濾餅用20g四氫呋喃洗滌一次，轉入分液漏斗，分去水層，將有機層轉入燒瓶中，滴加600ml水，滴畢后過濾，濾餅用水洗滌兩次，干燥后得琥乙紅霉素48g，收率97％。
琥乙紅霉素的紅外吸收光譜測定數據如表1所示：
表1
琥乙紅霉素的核磁共振氫譜數據如表2所示：
表2
琥乙紅霉素的核磁共振碳譜測定數據如表3所示：
表3
琥乙紅霉素的質譜測試數據如表4所示：
表4
顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非是對本發明的實施方式的限定，對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動，這里無法對所有的實施方式予以窮舉，凡是屬于本發明的技術方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之列。