一種2?甲氧基?4?氯?5?氟嘧啶的制備方法與流程

本發明屬于有機化學中間體合成工藝技術領域，具體涉及一種2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制備方法。

背景技術：

2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶是一類重要的嘧啶類化合物，是合成2-羥基-4-氨基-5-氟嘧啶和雙氟磺草胺的重要中間體。現有技術中（cn103923019,cn104945331,cn105153041,cn105272922,cn105801492,cn104725323）主要以2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為原料使用大大過量的三氯氧磷、五氯化磷等試劑作為氯化試劑來制備2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。但是，這些制備方法中氯化試劑用量非常大，后處理過程中需用到大量冰水淬滅體系，從而形成大量含磷廢水，難以處理且不利于綠色化生產。

從綠色生產的角度出發，有必要擺脫依賴三氯氧磷或五氯化磷等作為氯化試劑的方法，探索一種操作簡單、經濟有效、污染小且易于工業化的制備方法。

技術實現要素：

本發明在于提供一種2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制備方法。本發明的制備方法經濟清潔，產物收率高，適合工業化生產。

本發明的技術方案如下：

一種2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的制備方法，所述方法包括：在堿性物質存在下，使用氯化試劑對2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶進行氯化，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶，所述氯化試劑選自光氣、雙光氣或三光氣。

優選地，該方法包括：將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶與溶劑、堿性物質混合后，加入氯化試劑反應，得到2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶。

所述2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶可以通過烯醇互變產生酮式結構如式i所示：

式i

此互變異構體與所述2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶可以很容易的通過烯醇互變彼此轉換，兩者均可作為本技術方案的原料。

反應過程中可以先通入或加入光氣、雙光氣或三光氣再加熱進行氯化反應，也可以加熱到反應溫度，然后通入或加入光氣、雙光氣或三光氣再進行氯化反應。

優選地，加入的2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶和堿性物質的比例為1mol：(5％～2000％)mol。更優選的，加入的2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶和堿性物質的比例為1mol：(5％～250％)mol。更優選的，加入的2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶和堿性物質的比例為1mol：(100％～200％)mol。

優選地，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶在溶劑中的濃度為1.0-30.0mol/l。更優選的，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶在溶劑中的濃度為3.0-10.0mol/l。更優選的，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶在溶劑中的濃度為5.0-8.0mol/l。

當光氣作為氯化試劑時，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶與光氣的摩爾比為1:0.9~20，優選為1:1~5，更優選為1:1~3；

當雙光氣作為氯化試劑時，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶與雙光氣的摩爾比為1:0.45~10，優選為1:0.5~3，更優選為1:0.5~1.5；

當三光氣作為氯化試劑時，2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶與三光氣的摩爾比為1:0.3~6，優選為1:0.33~2，更優選為1:0.33~1；

優選地，氯化溫度為0-130℃，反應時間為0.5-24h。

更優選地，氯化溫度為80-130℃，反應時間為2-4h。

通常情況下，在超過24h后，繼續反應并不能影響反應的結果，但是從節約能源和實驗效率的角度考慮優選地少于24h，但是大于24h的反應理所當然的也在本專利的保護范圍中。

優選地，所用堿性物質選自有機堿或無機堿中的一種或多種，所述有機堿選自三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、4-二甲氨基吡啶或n,n-二甲基苯胺任意一種或其任意組合兩種或兩種以上的混合堿；所示無機堿選自：氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銨、碳酸氫銨任意一種或其任意組合兩種或兩種以上的混合堿。

優選地，所用堿性物質選自三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或n,n-二甲基苯胺任意一種或任意組合。

優選地，所述溶劑選自腈、醚、鹵代烷烴或者芳烴、鹵代芳烴中的任意一種或任意組合。

更優選地所述溶劑選自乙腈、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六環、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二氧六環、鄰二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。

對于大多數的反應，只需要通過簡單的溶劑萃取、洗滌、干燥、旋干即可得到純度不低于95%的產物，而對于更高純度的，可以將產物溶于有機溶劑中，通過硅膠柱層析，得到純度不低于99%的產物，也可以通過加壓蒸餾以及其它常用的有機化合物的純化方法得到純度不低于99%的產物。

本發明的優點及有益效果如下：

1、本發明工藝條件選擇合理，通過使用光氣、雙光氣或三光氣作為氯化試劑，避免了劇毒三氯氧磷或五氯化磷的使用，從而減少了含磷廢水的生成，而且后處理簡化，放熱量小，節約能源，易于實現工業化生產。

2、本發明所得最終產品2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶狀態為黃色油狀物，收率高(75-91％)。

附圖說明

圖1是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的合成工藝路線圖；

圖2是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的核磁共振氫譜；

圖3是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的核磁共振碳譜；

圖4是2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶的質譜圖（ei）。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚明了，下面結合具體實施方式并參照附圖，對本發明進一步詳細說明。應該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本發明的范圍。此外，在以下說明中，省略了對公知結構和技術的描述，以避免不必要地混淆本發明的概念。

實施例1：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml氯苯中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至130℃反應6h。反應結束后，冷卻至室溫，水洗，加入40%naoh，水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.25g，產率為77%。

所制備的產品的核磁譜圖如附圖2和附圖3，質譜圖（ei）如附圖4所示，故所得產品為2-甲氧基-4-氯-5-氟嘧啶；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),4.04(s,3h)，¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ160.0,159.9,150.5,148.5,148.3,148.0,146.1,145.9,55.3.gc-ms(ei)(m⁺):162.1。

實施例2：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至40℃反應6h。反應結束后，冷卻至室溫，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.23g，產率為76%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例3：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml1,2-二氯乙烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至80℃反應6h。反應結束后，冷卻至室溫，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.26g，產率為78%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例4：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml氯苯中，緩慢升溫至130℃回流攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的4倍，回流反應進行12小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干，得黃色油狀物1.40g，產率為86％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例5：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml1,2-二氯乙烷中，攪拌下加入2.95g（150mol％）雙光氣，緩慢升溫至80℃反應6h。反應結束后，冷卻至室溫，加入40wt%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.40g，產率為86%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例6：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100ml氯苯中，緩慢升溫至80℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的4倍，反應進行12小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓懸干，得黃色油狀物1.43g，產率為88％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例7：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基苯胺1.82g(150mol％)溶于100ml氯苯中，緩慢升溫至80℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的4倍，反應進行12小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓懸干，得黃色油狀物1.36g，產率為84％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例8：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100ml氯苯中，緩慢升溫至80℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的1倍，反應進行12小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓懸干，得黃色油狀物1.21g，產率為75％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例9：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100ml氯苯中，緩慢升溫至80℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的10倍，反應進行12小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓懸干，得黃色油狀物1.41g，產率為87％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例10：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺1.10g(150mol％)溶于100ml氯苯中，緩慢升溫至80℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的20倍，反應進行12小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干，得黃色油狀物1.30g，產率為80％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例11：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml氯苯中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至130℃反應1h。反應結束后，冷卻至室溫，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.22g，產率為75%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例12：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、三乙胺1.51g(150mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，室溫攪拌反應24h，停止反應，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.22g，產率為75%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例13：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺0.73g(150mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至40℃反應6h，停止反應，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.30g，產率為80%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例14：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺0.73g(100mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入2.23g（75mol％）雙光氣，緩慢升溫至40℃反應6h，停止反應，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.30g，產率為80%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例15：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺0.15g(20mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至40℃反應6h，停止反應，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.2g，產率為75%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例16：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺3.65g(500mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至40℃反應6h，停止反應，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.39g，產率為86%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例17：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶1.44g(10.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺14.6g(2000mol％)溶于100ml二氯甲烷中，攪拌下加入4.45g（150mol％）三光氣，緩慢升溫至40℃反應6h，停止反應，加入40%naoh水溶液淬滅反應。二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和鹽水洗，干燥，旋干，得黃色油狀物1.27g，產率為79%。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例18：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、n,n-二甲基甲酰胺110g(150mol％)和氯苯200ml投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸燒瓶中，緩慢升溫至80℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的4倍，回流反應進行20小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml二氯甲烷萃取后合并兩次有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物體126.4g，產率為78％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例19：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、n,n-二甲基苯胺181.5g(150mol％)和氯苯200ml投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸燒瓶中，緩慢升溫至100℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的2倍，回流反應進行20小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml乙酸乙酯萃取后合并兩次有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物體123.1g，產率為76％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例20：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、n,n-二甲基苯胺181.5g(150mol％)和甲苯200ml投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸燒瓶中，緩慢升溫至100℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為2克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的8倍，回流反應進行20小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml乙酸乙酯萃取后合并兩次有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物體142.5g，產率為88％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例21：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、n,n-二甲基苯胺181.5g(150mol％)和硝基苯200ml投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸燒瓶中，緩慢升溫至100℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為7克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的2倍，回流反應進行20小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml乙酸乙酯萃取后合并兩次有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物體139.3g，產率為86％。

產品譜圖檢測結果同實施例1。

實施例22：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、4-二甲氨基吡啶61.1g(50mol％)和硝基苯200ml投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸燒瓶中，緩慢升溫至100℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為7克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的2倍，回流反應進行20小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml乙酸乙酯萃取后合并兩次有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物體147.4g，產率為91％。

實施例23：

合成路線如附圖1所示，將2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶144g(1.0mol)、4-二甲氨基吡啶6.1g(5mol％)和硝基苯200ml投入一個裝有溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗及機械攪拌的1000ml的三頸燒瓶中，緩慢升溫至100℃攪拌30分鐘。然后開始緩慢通入光氣，保持通入速度為7克/分鐘，光氣的通入量為2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶摩爾量的2倍，回流反應進行20小時。反應結束后，停止通入光氣，將溫度降低至室溫后通入氮氣以除去體系中殘留光氣。然后減壓過濾除去固體，濾液中加入100ml水攪拌30分鐘，然后分液除去水相。水相用100ml乙酸乙酯萃取后合并兩次有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得到黃色油狀物體129.6g，產率為80％。產品譜圖檢測結果同實施例1。

應當理解的是，本發明的上述具體實施方式僅僅用于示例性說明或解釋本發明的原理，而不構成對本發明的限制。因此，在不偏離本發明的精神和范圍的情況下所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。此外，本發明所附權利要求旨在涵蓋落入所附權利要求范圍和邊界、或者這種范圍和邊界的等同形式內的全部變化和修改例。