一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及核苷酸制備領域，尤其涉及一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 胞啼陡核苷三磷酸（Cytidine5' -triphosphate,CTP)又稱胞三磷，是存在于人體 內的核苷酸類物質，是生命活動不可缺少的物質，在機體的正常代謝中起著重要作用，近年 來用于臨床的藥用CTP為三磷酸胞苷二鈉（Cytidine5,-triphosphatedisodium)，其化學 名稱為胞嘧啶核苷一5'-三磷酸酯二鈉鹽，其分支式為C9H14Na2O14P3分子量為527. 14,是一 種治療腦血管疾病的核苷酸類藥物。三磷酸胞苷二鈉主要用于腦血管意外及其后遺癥；腦 震蕩、外傷性昏迷、顱腦手術后功能障礙；神經官能癥；腦血管硬化、老年性癡呆；外周神經 損傷；兒童腦發育不全。
[0003] 現有的三磷酸胞苷二鈉精制方法大都有精制時間長或需要人工研磨的缺點。因 此，本領域迫切需要提供一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在提供有效、簡便的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法。
[0005] 本發明提供了一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法，所述方法包括步驟： 將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-20倍體積的甲醇混合、沉淀，得到粉末狀胞苷 三磷酸或其鈉鹽；
[0006] 或包括步驟：
[0007] (1)將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-20倍體積的第一有機溶劑混合， 得到第一沉淀物；
[0008] (2)將第一沉淀物和2-20倍體積的乙二醇或丙三醇混合，得到溶解液；
[0009] (3)將溶解液和2-20倍體積的第二有機溶劑混合、沉淀，得到粉末狀胞苷三磷酸 或其鈉鹽。
[0010] 在另一優選例中，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液的pH為2. 0-6. 0 ;更 佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液的pH為2. 5-5. 5。
[0011] 在另一優選例中，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-10倍體積的第 一有機溶劑混合；更佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-5倍體積的第一 有機溶劑混合；最佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-3倍體積的第一有機溶 劑混合。
[0012] 在另一優選例中，將溶解液和2-10倍體積的第二有機溶劑混合；更佳地，將溶解 液和3-10倍體積的第二有機溶劑混合；最佳地，將溶解液和3-7倍體積的第二有機溶劑混 合。
[0013] 在另一優選例中，所述的胞苷三磷酸的鈉鹽是三磷酸胞苷二鈉。
[0014] 在上述本發明提供的制備方法中，所述第一有機溶劑選自下述的一種或一種以 上：75-100%乙醇、丙酮、正丙醇、異丙醇；所述第二有機溶劑選自下述的一種或一種以上： 無水乙醇、甲醇、75-100%乙醇（除無水乙醇外)、正丙醇、異丙醇、丙酮。
[0015] 據此，本發明提供了一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法。
【附圖說明】
[0016] 圖1顯示了實施例制備得到的粉末狀三磷酸胞苷二鈉。
【具體實施方式】
[0017] 發明人經過廣泛而深入的研究，意外地發現使用甲醇可以通過一次性沉淀得到粉 末狀的胞苷三磷酸或其鈉鹽；或者使用乙醇等其它有機溶劑先進行一次沉淀，然后用丙三 醇或乙二醇將沉淀溶解，再用乙醇等進行第二次沉淀便能夠得到粉末狀胞苷三磷酸或其鈉 鹽。在此基礎上，完成了本發明。
[0018] 本發明提供一種粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法，所述方法有兩種實施方 案：
[0019] 第一種是將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-20倍體積的甲醇混合、沉 淀，得到粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽；
[0020] 第二種實施方案包括步驟：
[0021] 第一步，將含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-20倍體積的第一有機溶劑 混合，得到第一沉淀物；
[0022] 第二步，將第一沉淀物和2-20倍體積[乙二醇或丙三醇的體積（ml):胞苷三磷酸 或其鈉鹽溶液折純重量（g)=2-20倍]的乙二醇或丙三醇混合，得到溶解液；
[0023] 第三步，將溶解液和2-20倍體積的第二有機溶劑混合、沉淀，得到粉末狀胞苷三 磷酸或其鈉鹽。
[0024] 本發明提供的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽的制備方法中所述的含有胞苷三磷酸 或其鈉鹽的酸性溶液的pH為2. 0-6. 0;較佳地，pH為2. 5-5. 5;更佳地，pH為3. 0-5. 0。
[0025] 在上述第一種實施方案中，較佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和 5-15倍體積的甲醇混合；更佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-10倍體積的甲 醇混合；最佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和5-7倍體積的甲醇混合。
[0026] 在上述第二種實施方案的第一步中，較佳地，所述含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸 性溶液和2-10倍體積的第一有機溶劑混合；更佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液 和2-5倍體積的第一有機溶劑混合；最佳地，含有胞苷三磷酸或其鈉鹽的酸性溶液和2-3倍 體積的第一有機溶劑混合。
[0027] 在上述第二種實施方案的第二步中，較佳地，將溶解液和2-10倍體積的第二有機 溶劑混合；更佳地，將溶解液和3-10倍體積的第二有機溶劑混合；最佳地，將溶解液和3-7 倍體積的第二有機溶劑混合。
[0028] 在上述第二種實施方案中，當第二步中使用乙二醇、丙三醇時，第一步中所述第一 有機溶劑選自體積百分比為75-100%的乙醇水溶液，第三步中所述第二有機溶劑選自下 述的一種或一種以上：無水乙醇、甲醇、體積百分比為75-100%的乙醇水溶液（除無水乙醇 外)、正丙醇、異丙醇、丙酮；第一步中所述第一有機溶劑選自下述的一種或一種以上：正丙 醇、異丙醇、丙酮，第三步中所述第二有機溶劑選自下述的一種或一種以上：無水乙醇、甲 醇、正丙醇、異丙醇、丙酮。
[0029] 經本發明提供的上述方法制備得到的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽還可經過本領 域常用的方法進行干燥處理，比如抽濾干燥、真空干燥等。
[0030] 在本發明的一個實施例中，將第三步中得到的沉淀抽濾后對得到的濕粉進行真空 干燥。
[0031] 本發明提供的粉末狀胞苷三磷酸或其鈉鹽制備方法中涉及的含有胞苷三磷酸或 其鈉鹽的酸性溶液可以通過本領域已有的方法獲得，例如但不限于，將胞苷三磷酸和氯化 鈉混合后用6mol/L氫氧化鈉溶液得到。在本發明的一個實施例中，得到的是三磷酸胞苷二 鈉的酸性溶液。
[0032] 本發明提到的上述特征，或實施例提到的特征可以任意組合。本案說明書所揭示 的所有特