制備(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷的鈉鹽的方法

制備(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷的鈉鹽的方法
【專利說明】制備（2S，5R) 甲釀胺基氧代H黃釀氧基H，二 氮雜-雙環[3. 2. 1]辛烷的鈉鹽的方法
[0001] 相關專利申請
[0002] 本申請要求2013年03月08日提交的印度專利申請號718/MUM/2013的權益，其 全部內容通過引用納入本文，如同在本文中全部再寫。本說明書中的文獻包括專利、專利申 請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及一種制備（2S，5R) -2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮 雜-雙環[3. 2. 1]辛烷的鈉鹽的方法。
【背景技術】
[0004] 式（I)的化合物，化學上被稱為（2S，5R)-2-羧酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1， 6_二氮雜-雙環[3.2. 1]辛烷的鈉鹽，具有抗菌性能。式（I)的化合物也被稱為阿維巴坦 (Avibactam)或NXL-104并在美國專利號7, 112, 592中公開。
[0005]


【發明內容】

[0006] 在一個總的方面，這里提供了用于制備式（I)的化合物的方法，包括
[0007]
[0008] (a)使式（II)化合物與酰胺化試劑反應以獲得式（III)的化合物；
[0009]
[0010] (b)將式（III)化合物氫解以獲得式（IV)的化合物；
[0011]
[0012] (c)將式（IV)的化合物磺化以獲得式（V)的化合物；和
[0013]
[0014] (d)將式（V)的化合物轉化為式（I)的化合物。
[0015] 下面的內容中詳細描述了本發明的一種或多種實施方式。通過下面的說明書包括 權利要求書，本發明的其它特征、目的和優點將是顯而易見的。
[0016] 發明詳沐
[0017] 現在將參考示例性實施方式，在本文中使用特定的語言對其加以描述。然而，應理 解這些實施方式不是旨在限制本發明的范圍。任何相關領域技術人員基于本說明書能夠想 到的，對本文所描述的本發明特征的替代和進一步改進，以及本文所描述的本發明原理的 任何其它應用，都認為在本發明的范圍內。必須注意，除非上下文另外明確說明，否則在本 說明書和所附權利要求中使用的單數形式的"一個"、"一種"和"該"包括復數指代物。本 說明書引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
[0018] 本文所用的術語"HOBt"指的是1-羥基苯并三唑。
[0019] 本文所用的術語"EDC"指的是1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基）碳二亞胺。
[0020] 在一個總的方面，這里提供了一種制備式（I)的化合物的方法，包括：
[0021]
[0022] (a)使式（II)化合物與酰胺化試劑反應以獲得式（III)的化合物；
[0023]
[0024] (b)將式（III)化合物氫解以獲得式（IV)的化合物；
[0025]
[0026] (c)將式（IV)的化合物磺化以獲得式（V)的化合物；和
[0027]
[0028] (d)將式（V)的化合物轉化為式⑴的化合物。
[0029] 式（III)的化合物通過使式（II)的化合物與合適的酰胺化試劑反應而獲得。在一 些實施方式中，所述酰胺化試劑包括1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和1-羥基 苯并三唑氨復合物。在一些其它實施方式中，式（III)化合物是通過在1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑的存在下，使式（II)的化合物與1-羥 基苯并三唑：氨復合物反應而獲得。所述酰胺化反應可以在合適的溶劑中進行。在一些實 施方式中，所述酰胺化反應在水作為溶劑中進行。在一些實施方式中，式（III)化合物的獲 得是通過在氨溶液的存在下，使式（II)的化合物與1-乙基-3_(3-二甲基氨基丙基）碳二 亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑反應。
[0030] 式（IV)化合物由式（III)的化合物的氫解而獲得。氫解反應可以采用合適的氫解 劑來進行。在一些實施方式中，式（III)化合物氫解獲得式（IV)的化合物是在過渡金屬催 化劑和氫源的存在下進行。在一些其它實施方式中，過渡金屬催化劑是鈀碳并且氫源是氫 氣。在一些其他實施方式中，氫解反應是在合適的溶劑的存在下進行，如，例如，N，N-二甲 基甲酰胺和二氯甲烷的混合物（1 : 1體積/體積）。在一些實施方式中，將式（III)的化 合物氫解以獲得式（IV)的化合物的反應，用10%的鈀碳催化劑，在氫氣的存在下，N，N_二 甲基甲酰胺：二氯甲烷的混合物（1 : lv/V)作為溶劑的存在下進行。
[0031] 通過將式（IV)的化合物磺化以獲得式（V)的化合物。磺化反應可以在合適的溶 劑的存在下進行。在一些實施方式中，將式（IV)的化合物磺化以獲得式（V)的化合物是通 過將式（IV)的化合物與三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺復合物反應，接著用10%四丁基銨 乙酸鹽水溶液處理而進行的。
[0032] 式（V)的化合物在合適的試劑存在下轉化為式（I)的化合物。在一些實施方式中， 式（V)的化合物轉化為式（I)的化合物是通過使式（V)的化合物與2-乙基己酸鈉反應。
[0033] 在一些實施方式中，式（I)的化合物使用方案1中描述的方法制備。
[0034] 在另一個總的方面，根據本發明的方法導致具有至少由HPLC測定的97%的純度 的式（I)的化合物的制備。
[0035] 在一些實施方式中，這里提供了式⑴的化合物，具有包括選自由下面的 組所組成的峰的X-射線粉末衍射圖譜：8. 69 (±0. 2)，9. 65 (±0. 2)，11. 22 (±0. 2)， 12.44(±0.2)，13.01(±0.2)，16.48(±0.2)，17.48(±0.2)，18.58(±0.2)， 19.35(±0.2)，20.89 (±0.2)，22.27(±0.2)，25.03(±0.2)，26.07(±0.2)， 28. 14(±0.2)，29.74(±0.2)，34.28(±0.2)，36.01(±0.2)和 37. 18(±0.2)度2 9。
[0036]
[0037]方案-1
[0038] 在一些實施方式中，式（I)的化合物具有如圖1所示大體相同的X-射線粉末衍射 圖譜。
[0039] 對本領域的普通技術人員而言，顯而易見的是，可以對本發明進行各種取代和修 改而不會偏離本發明的范圍和精神。例如，本領域技術人員會理解本發明能用通用說明內 描述的多種不同的化合物實施。 實施例
[0040] 以下的實施例說明現在已知的本發明的實施方式。然而，應該理解，以下內容僅僅 是對應用本發明原理的舉例或說明。只要不脫離本發明的精神和范圍，本領域的技術人員 可以對組合物、方法和系統作出許多修改和替代。所附權利要求意在包括這些修改和排列。 因此，盡管以上已經對本發明進行了具體描述，以下的實施例進一步提供了有關目前認為 是最可行和優選的本發明的實施方式的細節。
[0041] 實施例-1
[0042] (2S,5R)硫酸單-12-甲酰胺基-7-氣代-1,6-二氮雜-雙環「3. 2. 11丨辛烷的鈉 鹽的制備
[0043]步驟-1: (2S，5R) -2-甲酰胺基_6_芐氧基_7_氧代-1，6_二氮雜-雙環[3. 2. 1]} 辛烷的制備
[0044] 方法-1 :
[0045] 起始化合物（(2S，5R)-6-芐氧基-7-氧代-1，6-二氮雜-雙環[3. 2. 1]}辛 烷-2-羧酸鈉；式（II)的化合物）根據在印度專利申請號699/MUM/2013中公開的步驟進 行制備。向l〇〇ml裝有磁力攪拌器的圓底燒瓶中裝有（2S，5R)-6-芐氧基-7-氧代_1，6_二 氮雜-雙環[3. 2. 1]}辛烷-2-羧酸鈉（10. 0克，0. 033mol)，隨后加入新鮮制備的HOBt.氨 復合物（10. 0克，0? 066mol)、EDC鹽酸鹽（9. 62克，0? 050mol)和1-羥基苯并三唑（4. 51 克，0.033)。在約35°C下向所述固體的混合物中加入水（30ml)，并開始攪拌。30分鐘后發 生沉淀。將反應混合物在約35°C再攪拌20小時。將二氯甲烷（150ml)加入到該懸浮液中， 允許將反應物料攪拌10分鐘。分層。水層用額外的二氯甲烷（50ml)洗滌。合并的有機層 于真空下蒸發以提供殘余物（21克）。將殘余物與丙酮（21ml)攪拌30分鐘，并將其抽濾， 在約45°C下真空干燥后，以5. 5克的量、60%收率提供作為白色固體的（2S，5R)-2-甲酰胺 基_6_節氧基_7_氧代_1，6_二氣雜雙環[3. 2. 1]辛燒。
[0046] 分析
[0047] tfNMlUDMSO-df；)
[0048] 7. 35-7. 45 (m，6H)，7. 25 (bs，1H)，4. 89-4. 96 (dd，2H)，3. 68 (d，1H)，3. 62 (s，1H)， 2. 90 (s，2H)，2. 04-2. 07 (m，1H)，1. 70-1. 83 (m，1H)，1. 61-1. 66 (m，2H).
[0049] MS(ES+)C14H17N30 3= 276. 1 (M+l)
[0050]純度：93. 95%，通過HPLC確定
[0051