合成n-芐基-n-環丙基-1h-吡唑-4-甲酰胺衍生物的方法
【專利說明】合成N-芐基-N-環丙基-川-P比性-4-甲醜胺衍生物的方法
[0001 ] 本發明設及仲節型胺（seconda巧benzylic amines)與化挫甲醒的氧化偶合，用 于合成化挫甲酯胺衍生物。W0 2010/130767中描述了運些化合物的合成，其為經由兩步或 更多步驟的合成，從化挫甲醒開始經由氧化反應得到相應的酸面化物W及在最后的步驟中 與節胺反應得到期望的目標化合物。
[0002] 專利W0 2011/061205中描述了氣化的化挫甲醒的合成。仲節型胺可如專利W0 2012/059585中的描述而制備。
[0003] 文獻中在一定程度上描述了芳族醒與仲節型胺的直接氧化偶合得到相應的酷胺。 化en的小組報道了多種醒與伯胺和仲胺鹽酸鹽在堿、鐵或銅催化劑的存在下W及在叔下基 氨過氧化物作為氧化劑的存在下的氧化酷胺化（J.Org.Chem. 2012,77,8007-8015; Adv. Synth. Catal. 2012,354,1407-1412)。化 varello 等報道了一個咪挫并嚷二挫甲醒與 N- 甲基節胺在叔下基氨過氧化物存在下進行氧化偶合的例子，其收率為29% (W0 2009/ 040552)。
[0004] 然而，化挫甲醒一一更不用說氣化的化挫甲醒一一與仲節型胺的氧化偶合是文獻 中未知的。此外，對于醒與胺的氧化偶的大多數文獻方法記載了使用過量的醒或胺，運大大 降低了反應的經濟效率。
[0005] 從運樣的現有技術出發，本發明的目的在于提供一種僅在一步中由化挫甲醒和仲 節型胺合成化挫-4-甲酯胺的有效方法，運種方法無需使用昂貴的過渡金屬催化劑或過量 的胺或醒。
【發明內容】
[0006] 本發明設及制備式(I)化挫甲酯胺的方法，
[0007]
[000引其中R選自2-異丙基苯基、2-環丙基苯基、2-叔下基苯基、5-氯-2-乙基苯基、5-氯- 2-異丙基苯基、2-乙基-5-氣苯基、5-氣-2-異丙基苯基、2-環丙基-5-氣苯基、2-環戊基-5- 氣苯基、2-氣-6-異丙基苯基、2-乙基-5-甲基苯基、2-異丙基-5-甲基苯基、2-環丙基-5-甲 基苯基、2-叔下基-5-甲基苯基、5-氯-2-(Ξ氣甲基）苯基、5-甲基-2-(Ξ氣甲基）苯基、2- 氯-6-( Ξ氣甲基)苯基、3-氯-2-氣-6-( Ξ氣甲基)苯基和2-乙基-4，5-二甲基苯基，
[0009] 其通過式（II)的3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲醒
[0010]
[0011] 與通式(Ilia)的胺或其通式(mb)的鹽
[0012]
[0013] 其中 HX選自 HF、HC1、皿r、Η J;此 S〇4、皿F4、C曲 SO抽、CF3 SO抽、CF3CO2H，且R的定義如 上，
[0014] 在氧化劑的存在下并且催化劑反應而進行。
[0015] 在本發明一個特別的實施方案中，所述胺衍生物或其鹽酸鹽具有式III-1，
[0016]
[0017]本發明的方法優選用于制備選自如下的式(I)化合物：
[001引 N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-N-(2-異丙基芐基)-1-甲基-1H-化挫-4-甲酯胺，
[0019] N-環丙基-N-(2-環丙基芐基）-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-1H-郵挫-4-甲酯胺，
[0020] N-(2-叔下基芐基)-N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲酯胺，
[0021] N-(5-氯-2-乙基芐基）-N-環丙基-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲酯 胺，
[0022] N-(5-氯-2-異丙基芐基)-N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲 酷胺，
[0023] N-環丙基-3-(二氣甲基)-N-(2-乙基-5-氣芐基）-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲酯 胺，
[0024] N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-N-(5-氣-2-異丙基芐基）-1-甲基-1H-化挫-4-甲 酷胺，
[0025] N-環丙基-N-(2-環丙基-5-氣芐基)-3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲 酷胺，
[0026] N-(2-環戊基-5-氣芐基)-N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲 酷胺，
[0027] N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-N-(2-氣-6-異丙基芐基）-1-甲基-1H-化挫-4-甲 酷胺，
[002引 N-環丙基-3-(二氣甲基)-N-(2-乙基-5-甲基芐基）-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4-甲 酷胺，
[0029] N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-N-(2-異丙基-5-甲基芐基）-1-甲基-1H-化挫-4- 甲酯胺，
[0030] N-環丙基-N-(2-環丙基-5-甲基芐基）-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4- 甲酯胺，
[0031] N-(2-叔下基-5-甲基芐基）-N-環丙基-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-1H-化挫-4- 甲酯胺，
[0032] N-[5-氯-2-(Ξ氣甲基）芐基]-N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化挫- 4-甲酯胺(化合物A15)，
[0033] N-環丙基-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-N-[5-甲基-2-(Ξ氣甲基）芐基]-1H-化 挫-4-甲酯胺(化合物Α16)，
[0034] Ν-[2-氯-6-(Ξ氣甲基）芐基]-Ν-環丙基-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-1Η-化挫- 4-甲酯胺，
[0035] N-[3-氯-2-氣-6-(Ξ氣甲基）芐基]-N-環丙基-3-(二氣甲基）-5-氣-1-甲基-1H- 化挫-4-甲酯胺。
[0036] N-環丙基-3-(二氣甲基）-N-(2-乙基-4,5-二甲基芐基）-5-氣-1-甲基-1H-化挫- 4-甲酯胺，
[0037] 及N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-N-(2-異丙基芐基)-1-甲基-1H-化挫-4-硫代甲 酷胺。
[00測方法說明
[0039]
[0040] 在氧化劑、催化劑和任選的堿的存在下進行氧化酷胺化步驟。
[0041 ] 胺III與醒II之間的比例可在1.5:1至1:0.5之間變化，優選在1.2:1至1:0.5之間， 最優選在1.2:1至1:1之間。
[0042] 氧化劑選自次氯酸鋼、氨過氧化枯締、叔下基氨過氧化物、過氧化氨、橫酷氯、N-漠 下二酷亞胺、N-氯下二酷亞胺、間氯過苯甲酸、漠;優選的是橫酷氯、叔下基氨過氧化物和氨 過氧化枯締，最優選的是叔下基氨過氧化物和氨過氧化枯締。
[0043] 氧化劑的量可在0.5-5當量之間變化，優選在1-2.5當量之間，更優選在1.5-2.5之 間。
[0044] 如果在反應中應用胺鹽III b，則在此方法中使用堿，且所述堿為有機堿或無機堿。 單個化合物或混合物選自化2C03、化0H、K2C03、CaC03、Ca0、Ca(0H)2或有機堿如化3N;優選的 是 Na2C〇3、K2CO3、CaC〇3，特別優選的是 CaC〇3。
[0045] 催化劑選自 CuS〇4 ·甜2〇、FeS〇4 · 7出0、C〇S〇4 · 7出0、NiS〇4,優選的是CuS〇4 ·甜2〇、 FeS化· 7出0,特別優選的是化S化· 7出0。
[0046] 在溶劑的存在下進行反應，所述溶劑可選自甲苯、甲醇、戊臘、乙臘、N，N-二甲基甲 酷胺、水、四氯甲燒、氯仿、氯苯，優選的是戊臘和乙臘，更優選的是乙臘。
[0047] 本發明方法的反應時間通常來說不是至關重要的，可根據反應容積決定;優選在 3-1化的范圍內。
[004引本發明方法的溫度在0°C至150°C的范圍內；優選20°C至120°C，更優選60°C至90 Γ。
【具體實施方式】 [0049]實施例
[00加]實施例1 :N-(5-氯-2-異丙基芐基)-N-環丙基-3-(二氣甲基)-5-氣-1-甲基-1H-化 挫-4-甲酯胺
[0化1 ]
[0化2]向化5〇4 · 7此0(0.55mmol，0.15g)、化C〇3(5.63mmol，0.563g)和N-(5_氯-2-異丙基 芐基)環丙胺鹽酸鹽(2.8mmol，0.725g)于乙臘(2g)中的混合物中加入3-(二氣甲基)-5-氣- 1-甲基-1H-R比挫-4-甲醒(2.8mmol，0.5g)。將該混懸液加熱至60°C，并歷時10小時加入叔下 基氨過氧化物(7.7mmo 1，0.69g)于乙臘(2g)中的溶液。所得混合物用1M鹽酸處理，用二氯甲 燒萃取，有機層用亞硫酸氨鋼溶液洗涂并在真空中濃縮，得到粗產物(根據定量LC的純度為 60%，1.02g，理論收率 57%)。
[0053] 1h 醒R(DMS0-d6,600MHz，25°C):S = m7.38-7.37(m，lH)，7.34-7.32(m，lH)，7.20 (m，lH)，6.99(t，lH，CF2H，jH-F = 54Hz)，4.69(s，2H)，3.80(s，3H，N-CH3)，3.18-3.10(b