專利名稱：一種治療流感的藥物及其制劑的制備方法及質量控制方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑領域，涉及一種中藥，特別涉及一種治療流感的藥物及其制劑的制備方法及質量控制方法。
背景技術：
流行性感冒(Influenza)簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，傳染性強，發病率高，容易引起暴發流行或大流行。其主要通過含有病毒的飛沫進行傳播，人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸也可以傳播。典型的臨床特點是急起高熱、顯著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和噴嚏等上呼吸卡他癥狀相對較輕。秋冬季節高發。本病具有自限性，但在嬰幼兒、老年人和存在心肺基礎疾病的患者容易并發肺炎等嚴重并發 癥而導致死亡。據有關統計資料表明，我國每年約有75%的人至少每年患一次感冒。流感不僅影響到人們的生活和工作，對于老年人、嬰幼兒、孕婦及一些有其他疾病的人來說，流感是一種十分危險的疾病，隨流感而出現的并發癥甚至會對生命產生威脅。由于流感發病急促、癥狀復雜多樣、因而至今沒有一種藥物能解決所有這些問題。西醫通常采用解熱鎮痛藥，神經氨酸酶抑制劑，M2離子通道阻滯劑，抗病毒藥等，但西藥普遍存在副作用大的特點，并且極易產生耐藥性，在治療流感的同時，一定程度上還降低了人體免疫力，不能從根本上達到治愈的目的。中醫學認為感冒是由于風邪乘人體御邪能力不足時，侵襲肺衛皮毛所致。臨床上以風寒、風熱兩種癥候最為多見，此外，時令之署、濕、燥邪也能雜感而為病。因此中醫治療流感，通常采用辯證論治，從整體觀念出發，以多途徑、多層次、調節機體免疫功能，防止病態發展，并且中藥毒副作用小，顯示了良好的發展優勢。因此研制開發安全有效、月艮用方便，能從根本上達到治療目的的感冒藥品是一項非常有意義的工作。鑒于收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準·藏藥》第一冊的品種“九味竺黃散”，其組方合理，處方如下力嘎都、榜嘎止痛除瘟；叢菔清肺熱；兔耳草清“龍”血合并癥；天竺黃、紅花、牛黃、檀香清熱鎮痛止咳祛痰；甘草調和諸藥，清熱解毒，補脾益氣。諸藥相伍共奏利肺，消炎，止咳之功，對小兒流感引起的肺炎、上呼吸道感染效果明顯。因此我們對該品種進行了進一步的研究開發。九味竺黃散的處方為天竺黃20g紅花15g牛黃5g力嘎都50g榜嘎15g甘草IOg叢菔15g兔耳草15g檀香7.5。傳統的制備方法為以上九味，除牛黃另研細粉夕卜，其余共研成細粉，過篩，加入牛黃細粉，混勻，即得。九味竺黃散為西藏林芝宇拓藏藥有限責任公司獨家產品，國藥準字Z20023221。專利檢索結果，未檢索到相關專利；公開文獻檢索結果，檢索到文獻《九味竺黃片的質量標準研究》報道了處方中人工牛黃、力嘎都、紅花的TLC近別方法和榜嘎的烏頭堿限量檢查方法。現有關于九味竺黃散藥物的制備采用的是傳統方法，原料藥的有效成分釋放緩慢，嚴重影響到藥物有效成分的吸收利用。現有關于九味竺黃散藥物的質量控制方法暫無含量測定項，文獻報道的烏頭堿限量檢查方法為采用紫外-可見分光光度法，顯色后測定，但樣品溶液本身具有顏色，會干擾測定。
發明內容
本發明的目的是在提取工藝上進行改革，在技術上采用現代化的新設備、新技術、新方法，制定了合理科學的生產工藝，適合工業化大生產。如采用現代提取純化技術，對處方藥材進行了提取，加快了有效成分的溶出；又如對含揮發油藥材，提取揮發油，采用β_環糊精包合技術進行包合，可有效減少成品在儲存過程中揮發油的損失，并掩蓋了揮發油的不良氣味，改善了成品服用時的口感；再如在制劑技術方面，采用一步制粒，具有避免傳統制劑中加熱時間長，有效成分破壞的不足，并大大縮短了生產周期，高效先進。本發明的另一目的在于針對原九味竺黃散劑型的不足之處，進行合理的劑型改革，研制出服用攜帶方便的顆粒劑，考慮原散劑服用方法是用水沖服，但服用時容易糊口，不易吞服。此外，本品為每袋裝15g，一次服用I. 5g，服用不方便，且劑量不宜準確控制。將其劑型改革為顆粒劑，每袋O. Sg相當于原散劑I. 5g，可充分發揮顆粒劑吸收快、顯效迅速，服用及攜帶方便，口感好的特點。為本方劑又增添了一個新劑型，適應廣大患者對不同劑型的需求。本發明的又一目的是在顆粒劑制劑過程中采用不同輔料進行篩選，優選利于顆粒劑成型的輔料，保證了顆粒劑的穩定性。其中所述的輔料選擇糊精、蔗糖的一種或二種，其 用量為成品顆粒的50% 80%。本發明的再一目的是對制劑進行了詳細深入的質量標準研究，在原標準的基礎上進行完善和改進。原散劑項下未制定鑒別及含量測定，本品在研制過程中，對處方中各味藥材均進行了較深入的鑒別研究，建立了甘草、人工牛黃、兔耳草、檀香的薄層鑒別方法。方法均簡便可行，特征斑點明顯，專屬性強。紅花、力嘎都為方中主藥，其主要有效成分分別為羥基紅花黃色素A、紅景天苷，采用高效液相色譜法，測定本品中的羥基紅花黃色素A、紅景天苷的含量，結果表明方法簡便可行，具有較好的準確性和精密度，可有效地控制本品質量，保證了臨床療效。榜嘎為烏頭屬植物，含有酯型生物堿類毒性成分，采用采用高效液相色譜法，控制本品中的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿限量，保證了本品的臨床用藥安全。本發明的技術方案如下
一種治療流感的藥物及其制劑的制備方法及質量控制方法，所述治療流感的藥物的原料藥組成為原九味竺黃散處方組成。制備方法包括以下步驟
(1)按原料藥組成配比取紅花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發油4h，收集揮發油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ;
將收集得到的揮發油加入重量體積百分比4%的β環糊精飽和水溶液中，揮發油與β環糊精的體積重量比為Iml :4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，0°C_4°C冷藏過夜，抽濾，取沉淀即得揮發油包合物B ；
(2)按原料藥組成配比取天竺黃、力嘎都、榜嘎、甘草、叢菔、兔耳草共6味藥材，與步驟
(I)提取揮發油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的10倍，提取3h，濾過，藥渣再加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的8倍，提取2h，濾過，合并兩次提取液并與步驟(I)提取揮發油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 08-1. 12的流浸膏C ；
(3)按原料藥組成配比取人工牛黃及上述步驟(I)所得揮發油包合物B，加入到上述步驟(2)所得的流浸膏C中，膠體磨混勻，以糊精、蔗糖的一種或二種，作為底料，底料用量為成品顆粒的509Γ80%，用沸騰噴霧一步制粒，整粒，包裝O. Sg/袋，即得本發明的顆粒劑。本發明的顆粒劑服用方法為，口服，每日2-3次，每次I袋。本發明的顆粒劑的質量控制方法包括如下鑒別和/或含量測定方法中的一種或幾種鑒別。甘草的鑒別取本品4g，研細，加水30ml使溶解，濾過，濾液用石油醚萃取3次，每次30ml，棄去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲 處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇(5 :4:0. 3)為展開劑，展開，取出，晾干。置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。兔耳草的鑒別取本品4g，研細，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液。另取兔耳草對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(9:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以體積比10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。檀香的鑒別取本品4g，研細，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸乙酯Iml溶解，作為供試品溶液。另取檀香對照藥材O. 5g，力口石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸乙酯Iml溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇(5 :4 :0. 4)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以質量體積比1%香草醛硫酸溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。人工牛黃的鑒別取本品4g，研細，加二氯甲烷30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml溶解，作為供試品溶液。另取膽酸對照品，加甲醇制成每Iml各含O. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸(2:2:1)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以體積比10%的硫酸乙醇溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰。置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。含量測定
A.紅花的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-O. 8%冰醋酸(25:75)為流動相；檢測波長為403nm。理論板數按羥基紅花黃色素A峰計算應不低于2500 ；
對照品溶液的制備取羥基紅花花色素A對照品適量，精密稱定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，即得；
供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，用20%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得；
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，SP得。力嘎都的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定； 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-O. 2%磷酸溶
液(15 85)為流動相；檢測波長為220nm。理論板數按紅景天苷峰計算應不低于2500 ；對照品溶液的制備取紅景天苷對照品適量，精密稱定，加60%甲醇制成每Iml含4(^g的溶液，即得；
供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，再稱定重量，用60%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得；
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ1，注入液相色譜儀，測定，即得。酯型生物堿限量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定;
色譜條件與系統適用性試驗乙腈-四氫呋喃(5:3)為流動相Α，以O. lmol/L醋酸銨溶液為流動相B，按下表I中的規定進行梯度洗脫，檢測波長為235nm。理論板數按新烏頭堿峰計算應不低于2500 ；
表I梯度洗脫流動相
權利要求
1.一種治療流感的中藥制劑，其特征在于制備方法包括以下步驟 (1)按九味竺黃散處方中的原料藥配比取紅花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發油4h，收集揮發油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ； 將收集得到的揮發油加入重量體積百分比4%的0環糊精飽和水溶液中，揮發油與3環糊精的體積重量比為Iml 4g,攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，(TC _4°C冷藏過夜，抽濾，取沉淀即得揮發油包合物B ； (2)按九味竺黃散處方中的原料藥配比取天竺黃、カ嘎都、榜嘎、甘草、叢菔、兔耳草共6味藥材，與步驟(I)提取揮發油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的10倍，提取3h，濾過，藥渣再加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的8倍，提取2h，濾過，合并兩次提取液并與步驟(I)提取揮發油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 08-1. 12的流浸膏C ； (3)按九味竺黃散處方中的原料藥配比取人工牛黃及上述步驟(I)所得揮發油包合物B，加入到上述步驟(2)所得的流浸膏C中，膠體磨混勻，以糊精、蔗糖的ー種或ニ種，作為底料，底料用量為成品顆粒的509^80%，用沸騰噴霧一歩制粒，即得。
2.權利要求I所述的ー種治療流感的中藥制劑，其特征在于其質量控制方法包括如下鑒別和/或含量測定方法中的ー種或幾種 鑒別 甘草的鑒別取本品4g，研細，加水30ml使溶解，濾過，濾液用石油醚萃取3次，毎次30ml，棄去石油醚液，水液再用醋酸こ酯萃取3次，毎次30ml，合并醋酸こ酷液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液；另取甘草對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各IOy L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸こ酷-甲醇(5 4 :0. 3)為展開劑，展開，取出，晾干；置紫外燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顔色的熒光斑點； 兔耳草的鑒別取本品4g，研細，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸こ酯萃取3次，毎次25ml，合并醋酸こ酷液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液；另取兔耳草對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸こ酯萃取3次，毎次25ml，合并醋酸こ酷液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各IOii L，點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-醋酸こ酷(9:1)為展開齊U，展開，取出，晾干，噴以體積比10%硫酸こ醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顔色的熒光斑點； 檀香的鑒別取本品4g，研細，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸こ酷Iml溶解，作為供試品溶液；另取檀香對照藥材0. 5g，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸こ酷Iml溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 y L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸こ酷-甲醇(5 :4 :0. 4)為展開劑，展開，取出，晾干；噴以質量體積比I %香草醛硫酸溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顔色的熒光斑點； 人工牛黃的鑒別取本品4g，研細，加ニ氯甲烷30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取膽酸對照品，加甲醇制成每Iml各含0. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5yL，點于同一硅膠G薄層板上，以こ醚-三氯甲烷-冰醋酸(2 :2:1)為展開劑，展開，取出，晾干；噴以體積比10%的硫酸こ醇溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰；置紫外燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顔色的突光斑點； 含量測定 紅花的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定； 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0. 8%冰醋酸(25:75)為流動相；檢測波長為403nm ;理論板數按羥基紅花黃色素A峰計算應不低于2500 ； 對照品溶液的制備取羥基紅花花色素A對照品適量，精密稱定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成姆Iml含0. Img的溶液，即得； 供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，用20%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各lOul，注入液相色譜儀，測定，SP得;力嘎都的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0. 2%磷酸溶液(15 85)為流動相；檢測波長為220nm ;理論板數按紅景天苷峰計算應不低于2500 ；對照品溶液的制備取紅景天苷對照品適量，精密稱定，加60%甲醇制成每Iml含40呢的溶液，即得； 供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，再稱定重量，用60%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各IOW，注入液相色譜儀，測定，即得; 酷型生物堿限量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定；色譜條件與系統適用性試驗こ腈-四氫呋喃(5:3)為流動相A，以0. lmol/L醋酸銨溶液為流動相B，按下表I中的規定進行梯度洗脫，檢測波長為235nm，理論板數按新烏頭堿峰計算應不低于2500 ；
全文摘要
本發明涉及一種治療流感的藥物，其特征在于是由劑型改革而成的中藥制劑-九味竺黃顆粒的制備方法，其技術方案是在提取工藝上進行優化和篩選，在技術上采用現代化的新設備、新技術、新方法，適合工業化大生產；質量標準研究是在原標準的基礎上進行完善和改進，新制定了薄層鑒別、含量測定方法和酯型生物堿限量檢查方法，產品質量標準先進可控，保證了臨床療效及用藥安全。
文檔編號G01N30/90GK102861255SQ20121036131
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月26日 優先權日2012年9月26日
發明者孔倩倩, 邵成明, 龐大坤 申請人:濟南星懿醫藥技術有限公司