用預混溶液配制制劑的系統和方法
【專利說明】
[0001]相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的、題為"SYSTEMSANDMETHODSFOR COMPOUNDINGAPREPARATIONUSINGAPREMIXSOLUTION" 的美國臨時專利申請第 61/793,652號的權益，該申請的全部內容通過引用而并入本文。
技術領域
[0003] 公開的實施方案主要涉及制劑的自動配制，其中所述制劑與向患者投藥的預定治 療相關，所述自動配制包括使用具有一定體積的第一成分的接收容器。在這方面，本文所公 開的系統和方法可涉及使用與預混溶液相應的接收容器來配制制劑，使得配制器可以自動 地將多種數量的添加物輸送至預混溶液中，其中所述預混溶液用于配制將要向患者投藥的 制劑（例如根據在配制器中接收的清單）。
【背景技術】
[0004] 護理機構可能接收到用于準備向患者投藥的治療的請求。如此，患者護理機構可 以根據用于向患者投藥的預定治療來制備制劑。與配制聯合，患者護理機構可以確定制劑 的一種或多種組分（例如作為配制定單或處方的前體）的數量，該數量通常由醫生單獨確 定，或者由醫生與營養師、藥劑師或其他護理者共同確定。此外，患者護理機構的藥房還可 能被要求負責配制與向患者投藥的預定治療相對應的制劑。
[0005] 因此，例如可能每天要求藥房配制大量的靜脈營養配方，又稱腸道外營養或PN，這 將是一種挑戰。例如，由于受傷、疾病或外科創傷，患者可能需要通過靜脈接收其所有的或 某些營養需求。在這種情況下，患者可能接受腸道外營養配方，例如，該配方可包括以下類 型化學成分的一種或多種：氨基酸、葡萄糖或碳水化合物、脂類乳劑、維生素、礦物質、電解 質等。因此，在典型的大劑量腸道外配方中可以有大量的不同成分或組分，例如全腸道外營 養（TPN)的腸道外配方中，其中可能使用30種或更多種的單個成分或組分。
[0006] 在這方面，已經提出了即用型、預先包裝的預混配方（例如，有時在單腔室容器、 兩腔室容器、三腔室容器等中），從而提供在給定制劑中配制所有可能的許多成分或組分的 方便的替代品。例如公知的包含溶液的兩腔室袋裝產品在一腔室中包含葡萄糖或碳水化合 物，在分開的第二腔室中包含氨基酸，該兩腔室袋裝產品以CiU'RMLXt^PCLiNRiLX?S 的商標進行銷售（伊利諾斯州迪爾菲爾德市的百特醫療公司（BaxterHealthcare Corporation))。CLINIMIX產品通過提供在無菌的高質量條件下制造的、廣泛物理穩定的即 用型IV營養預混物來拓寬大容量腸道外治療的領域。CLIN頂IX溶液標示為腸道外營養方 案中的卡路里成分和用于補償氮流失或用于治療以下情形患者的負氮平衡的蛋白質（氮） 源，其中：（1)消化道不能使用或不應被使用；（2)營養物的胃腸吸收受損；或者（3)如在大 面積燒傷情形下，對蛋白質的代謝需求大幅升高。圖1A和1B分別顯示了各種CLINHOX和 CLINHOXE溶液的組分。
[0007] 另一種公知的、市售可得的即用型腸道外配方為BaxterHealthcare Corporation銷售的、用于輸液的OUMEL?(氨基酸、葡萄糖和脂類，含有/不含電解質）乳 劑。0UMEL以用于腸道外營養（PN)的三腔室袋形式在市場上銷售，單個容器中向成人患者 提供平衡營養的關鍵組分：蛋白質、碳水化合物和脂類（脂肪），從而簡化了為住院患者制 備的PN工作。0UMEL配方的范圍以各種濃度的蛋白質、碳水化合物、橄欖油和豆類的脂類 乳劑滿足了特定患者群體的需要，例如垂危患者、手術患者和慢性疾病患者。
[0008] 可獲得多種配方的0UMEL，提供在多腔室袋中的最高蛋白質濃度和提供相稱數量 的葡萄糖的配方之一。0UMEL的獨特性在于其包括基于橄欖油和豆類的IV脂肪乳劑的脂 類，其為Baxter專有的CLIN0LEIC。歐洲臨床營養與代謝學會（TheEuropeanSocietyof ClinicalNutritionandMetabolism(ESPEN))的指南強調必須根據患者的需要來調節蛋 白質和能量配方，如在0UMEL配方中提供的那樣。例如，經受創傷（例如手術）的患者支 持愈合的肌肉量方面受到破壞，所以他們需要蛋白質以幫助替換失去的肌肉量。此外，住院 患者還需要碳水化合物提供的能量，但提供太多碳水化合物可導致高血糖癥（血液中糖過 量）并且會影響臨床結果。0UMEL產品線能夠使臨床醫生通過預混袋為患者匹配營養治 療，所述預混袋由制備到給藥需要較少的步驟。
[0009] 在德國漢諾威召開的第22屆歐洲兒童和新生兒重癥特別護理協會（ESPNIC)的 醫學和護理年會（the22ndAnnualEuropeanSocietyofPediatricandNeonatal IntensiveCareMedicalandNursingAnnualCongress)中，BaxterHealthcare Corporation介紹了NUMETA?，其是第一個也是唯一的三腔室系統，具有特別設計來滿足新 生兒和兒科患者（早產新生兒至18歲）的靜脈內（IV)營養需求的配方。這種預混治療方 案解決了重要的未滿足的醫學需求，從而使用即用型IV營養來支持新生兒和兒科患者的 變化的日常營養需求。
[0010] 許多早產嬰兒在出生時依賴IV營養，也稱為腸道外營養（PN)，以滿足他們所有的 或部分的日常營養需求。與成人不同，兒童有成長的需要，這使得他們因更高的營養需求而 處于特別高的營養不良風險之下。急性營養不良影響了幾乎25%的被許可入院的兒童，其 結果包括受損的組織功能、被抑制的免疫系統、肌肉功能缺陷以及呼吸和心潛力（或容量） 降低。
[0011] 這些即用型營養系統為新生兒和兒科患者提供了在三腔室容器中的氨基酸（蛋 白質）、葡萄糖（碳水化合物）、脂類（脂肪）和電解質的平衡配方。NUMETA是根據歐洲兒 科胃腸疾病，肝病和營養學協會（ESPGHAN)-歐洲臨床營養學與代謝協會（ESPEN)對于兒科 腸道外營養的指南來設計的，以提供支持大多數新生兒和兒科患者生長的、良好平衡的營 養物。各組分設置在分開的隔間中，可以在護理時進行混合和給藥，減少了用藥錯誤和污染 的可能風險，同時簡化了腸道外營養的處方和傳送。腸道外營養配方可以是復雜的，涉及大 量的計算、多種組分、添加物量和投藥速率。在這方面，醫院可以實際選擇預混配方的袋，從 而在方便且容易激活的系統中為患者提供標準的預混PN。營養成分儲存在袋的不同部分或 腔室（通過專門的密封分開）中。臨床醫生破壞腔室之間的密封，溫和地混合預混物或溶 液。通過使用多腔室袋技術，由制備至投藥的較少步驟可以減少出錯的機會以及內容物接 觸污染的可能性。在這方面，A.S.P.E.N.指南支持使用標準配方，以幫助實行標準的處理 過程，這減小了變化并促進在臨床醫生和健康護理機構之間的一致性。
[0012] 雖然預混PN配方具有許多優點，并且它們可以按多種配方購買，但是臨床醫生仍 可能希望能夠定制各個患者的處方。例如可以不包括保養維生素、額外的電解質和微量元 素，或者它們可能沒有按想要的量出現。因此，需要能夠將組分、添加物和/或化合物配制 至預混的PN配方中。因此，需要用于可靠地確定加入制劑（其使用了預混的腸道外溶液） 中的添加物或組分的量的方法。此外，在加入后，還可能需要確保這種溶液的標簽對于該定 制的患者劑型來說是精確和有效的。目前，這種填加可以通過人工計算和其他方法來確定， 這些方法容易出錯，特別是在諸如醫院的治療環境中，由疲勞的員工在治療環境中進行這 種計算。例如在用預混的腸道外營養溶液與添加物進行配制時，簡單的計算錯誤可以導致 準備工作出錯，這又會導致錯誤準備的和/或錯誤地標記的腸道外營養溶液，以及患者危 險的可能性。此外，人類用戶人工配制制劑（其包括預混溶液）可引入其他錯誤和/或制 劑污染的可能性。
【發明內容】
[0013] 鑒于以上說明，本文描述了使用配制器自動配制制劑的系統和方法的實施方案， 其中所述制劑包括具有一定體積的第一成分（例如預混溶液）的接收容器。在這方面，可 以提供自動配制器，其包括根據配制器接收的清單來控制將添加物輸送至接收容器的預編 程邏輯。在這方面，所述清單可以包括接收容器的指示，其中所述接收容器具有置于其中的 一定量的第一成分（例如預混溶液或包含預定量成分的其他預包裝容器）。此外，所述清單 還可以包括加入接收容器中以制備預定治療的添加物的量的指示。如此，配制器的預編程 邏輯可操作用于根據清單自動選擇控制至少一種添加物向接收容器的輸送（例如在接收 容器和配制器之間、以及在添加物容器和配制器之間建立流體互連時）。
[0014] 因此，使用本文所述的配制器可以最少地減少配制用于預定治療的制劑所需的人 類交互。在這方面，由于至少部分地自動進行配制可以減少人類干預的量，所以可以減少錯 誤和/或制劑污染的可能性。換言之，例如當使用接收容器與配制器之間單一的一次流體 連接可以將多種添加物加入至接收容器中時，可以通過減少流體連接的數量和接收容器所 需的斷開而簡單地減少接收容器中制劑污染的可能性。此外，將添加物自動加入接收容器 可以降低人類用戶實際上加入錯誤添加物、添加物的錯誤的量、或者添加物以錯誤順序加 入制劑中的風險。
[0015] 在這方面，可以理解的是，如本文所述以至少部分自動化的方式用配制器可以提 供超越人工處理等的明顯益處。即，由于本文所述的自動化配制器以及與其相關的方法可 以促進單一的、一次性流體連接，所以使用本文所述的配制器可以比例如人工配制產生較 少的流體連接和斷開。由于每次流體連接和斷開導致出現微生物污染、添加物性質的錯誤 (例如使用錯誤的添加物、使用錯誤的添加物濃度等）和添加物順序的錯誤的可能性，減少 流體連接和斷開的次數是有利的。特別是在使用TPN的情況下也是如此，所述情況可涉及 將制劑直接引入患者的中心血管。因此，傳統的機械、生物或其他安全保護可能不存在，所 以加強了以下需要：減少微生物污染、出現添加物性質錯誤的可能性、以及添加物順序的錯 誤。
[0016] 此外，使用本文所述的配制器可以促進統一規程，該規程可在采用配制器的整個 設施中使用。如此，可以減少人類規避規程或人類錯誤。相應地，可以使用用于制劑的一致 規程。相應地，可以進一步意識到此類規程的改變可以有效地傳達給一個或多個配制器，以 用于遵循改變的規程（例如不必訓練人員并依賴于對人員所不熟悉的新方案的遵循）。因 此，使用本文所述的配制器可以提供可以改善患者安全、改善藥房效率（例如減少需多次 制備或重做的制劑的數量）以及在整個藥房中提高一致性的這些或其他益處。
[0017] 此外，所述配制器（例如配置器的預編程邏輯）可以可操作地用于確認接收容器 的一個或多個屬性，以幫助減少與使用錯誤的接收容器和/或在添加物傳送的錯誤有關的 錯誤。例如，所述配制器可以可操作地測量與配制器的容器支撐相對定位的接收容器的一 個或多個物理屬性。在這方面，所述配置器可以是可操作地測量與配制器的容器支撐相對 定位的接收容器的重量、體積、尺寸和/或其他物理屬性。可以在將一種或多種添加物傳送 至接收容器之前和/或之后來測量此類物質性質。如此，可以將測得的物理屬性與預期的 物理屬性比較。預期的物理屬性可以是用于證明使用了正確的接收容器的、接收容器的初 始物理屬性，和/或預期物理屬性可以是用于證明將添加物正確傳送至接收容器的最終物 理屬性。如此，可以根據初始物理屬性以及將要加入接收容器中的添加物的量來確定預期 最終物理屬性。
[0018] 此外，所述配制器可以可操作地用于獲得表明配制器所接收的接收容器特性的信 息。例如所述接收容器可以設有關于接收容器特性的標記（例如包括表明其中所提供的一 種或多種成分、成分的體積、容器的預定總可用體積等的信息）。所述標記可以是機器可讀 的標記，并且配制器可以設有用于讀取機器可讀標記的相應讀取器。例如所述標記可以是 條碼、射頻識別（RFID)標簽或其他合適的機器可讀標記，并且所述讀取器可以為條碼讀取 器、RFID讀取器或其他合適的讀取器（例如使用光學特征識別的視覺系統等）。
[0019] 此外，一旦清單被接收以用于確定請求的制劑是否適用于接收容器（標注為用于 包含到制劑中），則所述配制器可以確認該清單。例如接收容器可以包括預定的總可用體 積。預定的總可用體積可以包括可以引入接收容器（例如袋）中的添加物的最大體積。應 該注意，預定總可用體積可以而不是必須相當于接收容器的總體積計容量。例如預定的總 可用體積可以是制造商對給定容器指定的值。在任何方面，可以根據預定的總可用體積和 接收容器中各成分的體積來提供或確定頂部空間尺寸。例如頂部空間尺寸可以包括頂部空 間體積尺寸，其相當于預定總可用體積與接收容器的各成分的體積的差值。在這方面，一旦 接收清單，則配制器（例如配制器的預編程邏輯）可以比較傳送至頂部體積尺寸的添加物 的總量。根據該比較，所述配制器可以可操作地用于確定清單所示的制劑是否超出頂部容 積。如果接收容器的頂部體積尺寸不足以容納添加物，則配制器可以產生和/或輸出警報， 該警報關于添加物的總量與頂部體積尺寸之間的矛盾。
[0020] 如上文所述，所述接收容器可以包括多腔室容器，其具有儲存在袋（通過專門的 密封分開）的不同部分或腔室中的成分。如可以理解的那樣，可以在將一種或多種添加物 接收至接收容器中之前激活密封。因此，配制器可以包括合適的容器激活傳感器，以用于確 定多腔室袋的密封是否已經失效。容器激活傳感器可以包括能夠檢測密封是否失效的物 理、光學、電學或其他類型的傳感器。例如，容器激活傳感器可以為物理傳感器，其可以與位 于配制器的容器支撐處的接收容器接觸。在一個實施方案中，容器激活傳感器可以包括或 使用能夠觀察并檢測接收容器狀態的機器視覺系統。
[0021] 因此，還應該理解的是所述配制器可以可操作地用于儲存和/或訪問遠程存儲器 上與多個接收容器有關的信息的一個或多個部分。例如所述配制器可以包括存儲器或形成 網絡連接，從而與可包括關于配制器使用的不同潛在接收容器的數據庫的存儲器通訊。在 這方面，所述數據庫可以包括例如各接收容器的信息，所述信息包括：
[0022] ?接收容器所包含的至少第一成分的特性；
[0023] ?接收容器所包含的至少第一成分的體積；
[0024] ?接收容器的預定的總可用體積；
[0025] ?接收容器的頂部空間體積尺寸；
[0026] ?接收容器的預期初始物理屬性；以及
[0027] ?產品特性。
[0028] 如此，可以將儲存在數據庫中的信息與測量到的屬性和/或所接收的與接收容器 有關的信息（例如由配制器讀取的機器可讀數據）相比較。因此，測量數據和/或所接收 的與接收容器有關的信息可與儲存在數據庫中的至少一部分信息相對應。可以理解的是， 相對于數據庫中的信息驗證和/或檢查測量到的屬性和/或所接收的與容器有關的信息對 于降低制劑配制中的錯誤風險是重要的（例如為了確保產品安全、產品完整性等）。在這方 面，如果與接收容器有關的任何測量到的屬性和/或所接收的信息是不可接受的，則不能 將添加物輸送至接收容器中。
[0029] 如上文所示，配制器可操作用于接收清單，該清單包含接收容器的指示和加入接 收容器的至少一種添加物的量的指示。在一個實施方案中，所述清單可以通過用戶輸入的 方式被接收到配制器中。因此，所述配制器可以包括用戶接口，用戶可以使用該界面來人工 輸入用于待配制的制劑的清單。附加地或備選地，所述配制器可以接收作為機器可讀數據 的清單。例如所述配制器可以通過可移動儲存裝置而在本地接收清單，或者可以連網而通 過網絡連接來接收包含清單的機器可讀數據。
[0030] 在形成網絡連接的情況下，所述清單可以包括自動生成的清單輸出。因此，本文還 描述了用于確定一種組分或添加物的量或者多種組分或添加物的量的系統和方法的實施 方案，其中所述組分或添加物用于給予患者預定治療的制劑。例如，預定治療可以包括使用 預混溶液，可以向該預混溶液中加入多種添加物中的至少第一添加物。在這方面，在確定用 于預定治療的制劑的第一添加物的量（例如體積）時，本文所述的系統和方法的實施方案 可以是以至少部分計算機自動化的方式可操作地確定加入預混溶液中的第一添加物的添 加物體積，從而產生用于給予患者治療的所需的制劑。
[0031] 在一些情況下，預混溶液可以一個或多個預定的體積提供（例如包含一定體積預 混溶液的預包裝袋）。因此，如果待投藥治療的預定量與可用的預混溶液體積不同，則可以 進行確定（例如自動計算）操作，從而確定待加入至可用的預混溶液中的添加物（多種） 的合適量，由此滿足使用預混溶液的所需治療。就此目的而言，本文描述了多種方法來確定 用于所需治療（其使用預混溶液，例如包括一個或多個預包裝袋的預混溶液）的制劑的組 分量。
[0032] 在這方面，本文中可以具體參照用于配制腸道外或腸內處方的系統和/或方法。 但是，可以理解的是，在配制腸道外或腸內處方的背景下所述的系統和方法通常可以適用 于任何所需治療。例如本文所述的系統和方法可以用于確定制劑的一種或多種組分的量， 其中所述制劑用于待投藥的任何治療，所述制劑包含預定的體積，向該體積中加入組分或 添加物和/或其自動對其進行配制。
[0033] 本文通過提供例如具有預編程序邏輯的配制器來解決至少一些上文所述的局限 和缺點，其中所述預編程序邏輯用于自動控制一種或多種添加物向接收容器的傳送，其中 所述接收容器中包含一定體積的成分。按照這種方式，任何數量的添加物都可以安全、可靠 地加入至預混腸道外溶液中，營養（例如CLIN頂IX或CLIN頂IXE)或純藥物，或它們的組 合，同時最少引入人為錯誤，這種錯誤可以通過將添加物加入預混溶液的人工或其他特殊 方法而出現。
[0034] 以下提出了概述，以提供對本文的一些方面的基本理解。該概述并非是本發明的 廣泛觀點。其無意于確認本發明的關鍵/重要的元素，或者描述本發明的范圍。其唯一的目 的是以簡化的形式展示本發明的一些概念，這些概念作為下文展示的更詳細說明的前奏。
[0035] 如上文簡述，可以在定單或處方的語境下提供必需治療（例如用于腸道外或腸內 處方或定單）。附加地或備選地，所述治療通常相當于給予患者的任何流體，包括例如任何 靜脈內流體。在這方面，靜脈內流體可以包括在腸道外或腸道供入語境下使用的營養成分， 或者可以在除了腸道外或腸道供入以外的語境下，例如其中制備用于向患者投藥的靜脈內 流體的任何語境下，提供靜脈內流體。在這方面，制備不必與處方關聯，但是可以與任何所 需治療關聯（例如在患者護理設施中的預定治療）。
[0036] 本文所述的方法實施方案可以包括用于自動配制器的方法，所述配制器用于配制 與向患者投藥的所需治療相應的制劑，該方法可包括在配制器處接收與待配制的制劑相對 應的清單。所述清單可以包括：接收容器的指示，所述接收容器包含制劑中含有的至少第一 成分的體積；以及待加入接收容器中的至少一種添加物的量的指示。此外，所述方法還可以 包括建立配制器的傳送口和接收容器之間以及配制器的輸入口與添加物容器之間的流體 連接，其中添加物容器包含待加入接收容器中的添加物。
[0037] 由于接收容器可以包括含有一定量的至少第一成分的預包裝容器，所以流體連接 的建立可以為配制器的傳送口與接收容器之間的第一流體互連。即，由于接收容器可以包 括預包裝容器（例如預混溶液），所以最初在配制器處建立傳送口與接收容器之間的流體 連接時，一定量的至少第一成分可以已經設置于袋中。因此，預包裝容器可以在遠離配制器 的第一地點處制造。預包裝容器可以被密封（例如在可密封的包裝中，或者通過密封預包 裝容器本身），并且以密封狀態運輸至第二地點。第二地點可以是設置配制器的設施。如 此，所述方法可以進一步包括在建立流體連接步驟期間訪問包含一定體積的至少第一成分 的、密封預包裝容器（例如通過從密封包裝除去預包裝的容器或者通過訪問容器本身的密 封部分）。
[0038] 相應地，所述方法可以包括使用配制器的預編程序邏輯而至少部分基于清單來將 一定量的添加物由添加物容器傳送至接收容器。在這方面，配制器的預編程序邏輯可以自 動控制由輸入口至傳送口的流動。
[0039] 許多的特征改良和附加特征適用于之前所述的方法。這些特征改良和附加特征可 以獨立使用或以任何的組合使用。如此，以下將討論的特征中的每一特征可以但不是必須 與之前所述方法的任何其他特征或特征組合一起使用。
[0040] 在一個實施方案中，清單可以包括將要加入接收容器中的多種添加物中的每一種 添加物的量的指示。因此，流體連接的建立可以包括建立與多種添加物相對應的多個添加 物容器和配制器的多個各自輸入口之間建立流體連接。如此，傳送可以包括選擇性地控制 由多個輸入口的每一個口和傳送口的流動，從而至少部分地基于清單來傳送多種添加物的 每一種添加物的量。
[0041] 在一個實施方案中，所述方法可包括在配制器的容器支撐物處接收接收容器。相 應地，所述方法可以包括在傳送之前，響應于對接收容器的接收，在配制器處測量接收容器 的至少一種初始物理屬性。此外，所述方法可以包括使用預編程序邏輯將配制器測量的接 收容器的至少一種初始物理屬性與用于接收容器的預期物理屬性比較。
[0042] 此外，在一個實施方案中，所述方法可以包括使用從配制器處的存儲器得到的預 編程序邏輯來檢索用于接收容器的頂部空間的尺度。頂部空間的尺度可以至少部分地基于 接收容器中第一成分的體積以及接收容器的預定總可用體積。例如頂部空間的尺度可以為 接收容器的預定總可用體積與接收容器中第一成分的體積的體積差。在這方面，所述方法 可以包括在配制器的存儲器中保持多個接收容器的描述，所述描述可以包括與頂部空間體 積的尺度、預定總可用體積、第一成分和多個接收容器中每一容器的初始物理屬性中的至 少一項有關的信息。如此，清單的接收容器的指示可以與多個接收容器中的一個對應，對于 該容器的描述保持在配制器處的存儲器中。
[0043] 因此，在一個實施方案中，所述方法可以包括使用預編程序邏輯，將頂部空間體積 的尺度與多種添加物的總量比較。如此，