可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請為部分繼續申請，其要求2013年3月8日提交的美國專利申請序列號 13/789, 797和2012年9月18日提交的美國臨時申請序列號61/702, 392的優先權權益，所 述申請的全部內容以引用方式并入本文。
技術領域
[0002] 本發明涉及具有改善的流動特性和可壓制性的可直接壓制的丙酸衍生物顆粒。該 可直接壓制的丙酸衍生物顆粒簡化了制造片劑的工藝。本發明也涉及制造該可直接壓制 的丙酸衍生物顆粒的方法；包含該可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的劑型；制造該劑型的方 法；以及使用該劑型進行治療的方法。
【背景技術】
[0003] 本發明涉及可直接壓制的丙酸衍生物顆粒，并且更具體地涉及包含可直接壓制的 丙酸衍生物顆粒的可直接壓制的丙酸衍生物組合物。本發明尤其可用于制造包含可直接壓 制的丙酸衍生物化合物（諸如布洛芬、酮洛芬、右布洛芬等）的劑型。
[0004] 某些醫藥成分當以咀嚼片劑、可吞咽的粉末/顆粒物、懸浮液和未包衣片劑施用 時，除具有令人不悅的味道之外，還會在口和/或咽喉中產生灼熱感或搔癢感。風味劑和甜 味劑很難抑制這種咽喉灼熱感。盡管為了尋找消除這種灼熱的有效手段做了許多努力，但 一直需要有效消除藥物灼熱感的方法，優選地使灼熱能夠降低至使得可咀嚼的組合物能夠 被提供的水平。
[0005] 丙酸衍生物用于緩解由骨關節炎（由關節內層斷裂引起的關節炎）和類風濕性關 節炎（由關節內層腫脹引起的關節炎）引起的疼痛、敏感、腫脹和僵硬。它們也用于緩解輕 度至中度的疼痛，包括月經痛（發生在月經期之前或期間的疼痛）。丙酸衍生物也用于退 燒和緩解由頭痛、肌肉痛、關節炎、月經期、感冒、牙痛和背痛引起的輕度疼痛。例如，布洛芬 (稱為NSAID的一類藥物中的丙酸衍生物）通過阻止身體產生引起疼痛、發燒和炎癥的物 質而起作用。
[0006] 丙酸衍生物在攝取之后，在口和咽喉中具有令人不悅的灼熱感。為了抑制這種灼 熱感，本領域中已提議了多個方法。
[0007] 針對美國家用產品的日本專利申請91997-2949試圖通過僅提供一種布洛芬對映 體來消除令人不悅的余味。該申請公開了將布洛芬從其外消旋混合物中分離以形成僅包含 S (+)_布洛芬且基本上不含R (-)_布洛芬的口服藥物組合物。雖然這種方法可以提供更適 口形式的布洛芬，但分離和隔離對映體是困難的。
[0008] 授予McNeil-PPC，Inc?的美國專利5, 320, 855公開了通過用聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲淀粉鈉和月桂基硫酸鈉粒化并用羥乙基纖維素或羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的 混合物將所得的顆粒物包衣來掩蓋布洛芬味道的方法。雖然味道得到了改善，但這種方法 不能完全消除與可咀嚼劑型中布洛芬相關聯的"咽喉灼熱"。
[0009] 授予McNeil-PPC, Inc?的美國專利6, 627, 214和7,078,053公開了用于通過大 體上提供相對于丙酸衍生物劑量約50至約150重量百分比的量的富馬酸來抑制丙酸衍生 物的外消旋混合物的灼熱感的方法。雖然富馬酸能夠有效降低灼熱感，但成比例較高水平 的富馬酸可提升酸味水平，這使得方便的劑型（諸如快速溶解片劑和咀嚼片劑）不太適 口。另一種方法是用水狀膠質和富馬酸將布洛芬顆粒包衣以便最小化對咽喉黏膜的刺激， 如授予Gergely等人的美國專利4, 762, 702中所公開的。由于水狀膠質的親水性，它們在 攝取時允許水快速吸收到藥物顆粒中，其缺點在于降低包衣的灼熱掩蓋效果。另外的方法 是將酸化合物（諸如富馬酸）與用掩味膜包衣的活性成分混合，所述掩味膜包含不溶于酸 性環境但溶于pH 5或更高pH下的聚合物，如授予Eurand International，SpA的美國專利 5, 409, 711中所公開的。
[0010] 授予Shen的美國申請20080113021公開了能夠咀嚼的或吞咽之前在口腔中崩解 的劑型，其包含：含有丙酸衍生物（諸如布洛芬）和掩味有效量的水溶性酸的多種顆粒，所 述水溶性酸在20°C下具有大于約10g/100mL水的溶解度；和包含酸的基質，所述酸在20°C 下具有小于約5g/100mL水的溶解度。
[0011] 授予Fuisz Technologies Ltd?的美國專利6, 117, 452公開了微球體，其包含甘 油基單硬脂酸酯和聚乙二醇甘油基棕櫚酰硬脂酸酯的組合。該參考文獻公開了能夠易于治 療（例如帶有掩味和/或控釋的包衣）的微球體。
[0012] 授予McNeil-PPC，Inc.的美國專利5,405,617公開了用于在不使用有機和/或揮 發性溶劑的情況下制備藥物基質的方法，所述方法包括：將掩味量的脂族或脂肪酸酯熔融； 將至少一種藥物活性物質與已熔融的脂族或脂肪酸酯混合；以及硬化該摻和物。
[0013] 授予Eurand America, Inc?的歐洲專利EP818992B1公開了掩味的水不溶性 NSAID，其包含用明膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素同時微膠囊化的單獨微膠囊。
[0014] 授予Gattefosse Holding的歐洲專利EP1301176B1公開了用于用熱熔融劑將固 體顆粒包衣的工藝。
[0015]授予 Reckitt Benckiser Healthcare 的歐洲專利申請 EP2198856A1 公開了用 于制備硬化的熔融顆粒物的顆粒狀組合物的工藝，所述顆粒狀組合物包含作為連續相的 NSAID藥物。
[0016] 授予Affinity Biotech, Inc.的國際專利申請W01994005260公開了掩蓋藥物風 味的方法，所述方法包括：在發生顯著藥物降解的溫度以下，將顆粒形式的藥物混合到脂質 中；以及添加乳化劑、聚合物和含水稀釋溶液。
[0017] 盡管公開了上述專利和申請，但仍然需要用于提供具有降低咽喉灼熱的掩味丙酸 衍生物組合物的方法。
[0018] 根據本發明的實施例，可如下制備丙酸衍生物顆粒：
[0019] 1.在混合的同時熔融丙酸衍生物和蠟；
[0020] 2.將熔融的丙酸衍生物/蠟混合物分散在熱水中；
[0021] 3.將熱分散體轉移到另一個包含環境水/冷水的容器中；
[0022] 4.由于溫度的快速下降，分散的丙酸衍生物/蠟小滴凝結，并且形成細小/球形顆 粒；
[0023] 5.過濾并干燥所述細小/球形顆粒。
[0024] 本發明的方法能夠用于制造供兒科和成人口服劑型中使用的丙酸衍生物顆粒。例 如，本發明的方法能夠用于制造在咀嚼、粉劑、混懸劑、糖膏和/或口腔崩解劑型中使用的 掩味顆粒。
[0025] 在一個實施例中，本發明的顆粒能夠用于液體劑型，諸如混懸劑。在利用本發明的 方法產生的混懸劑形式的實施例中，在結合到混懸載體之前，所述顆粒可為經干燥的或可 為未干燥的。在一個混懸劑的實施例中，所述混懸劑是利用如下的方法產生的：
[0026] 1.在混合的同時熔融丙酸衍生物和蠟；
[0027] 2.將熔融的丙酸衍生物/蠟混合物分散在熱水或包含藥學上優選的混懸劑（例如 黃原膠）的熱水中；
[0028] 3.將熱分散體轉移到另一個包含環境懸浮液載體/冷混懸載體的容器中；
[0029] 4.由于溫度的快速下降，分散的丙酸衍生物/蠟小滴凝結，并且形成細小/球形顆 粒；
[0030] 5.通過添加賦形劑、甜味劑、防腐劑、和/或風味劑完成所述混懸劑；
[0031] 根據另一個實施例，所述混懸劑是通過將凝結的丙酸/蠟顆粒分離、干燥并經由 與賦形劑和水混合而結合到混懸劑中來制備的。
[0032] 具有高熔點（例如，約60°至約80°C)的蠟和/或脂質能夠適于在本發明中使 用。合適的材料包括，例如，可可油；氫化的棕櫚仁油；氫化的棉籽油；氫化的向日葵油；氫 化的大豆油；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕櫚酰硬脂酸酯；甘油基單硬脂酸酯；甘油基三 硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；GlycoWax-932 ;月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二 醇-32甘油酯；卡洛巴蠟；鯨蠟；蜂蠟；小燭樹蠟；蟲膠蠟；微晶蠟；石蠟；和巧克力。
[0033] 對于速釋劑型，優選的丙酸衍生物/蠟比率為約80:20至約97:3。對于速釋劑型， 更優選的丙酸衍生物/蠟比率為85:15。對于制造經壓制的可吞咽的片劑的可直接壓制的 顆粒，優選的丙酸衍生物/蠟比率為約95:5至約97:3。
[0034] 本發明的方法也能夠用于制造在緩釋劑型中使用的丙酸衍生物顆粒。合適的緩釋 劑型包括壓片、膠囊劑、液體填充的膠囊劑、雙層片劑。在一個實施例中，本發明方法的緩釋 包衣的顆粒可結合有丙酸衍生物的速釋顆粒以產生具有速釋和緩釋特征的劑型。在另一個 實施例中，本發明的顆粒可與另外的活性成分結合。
[0035] 對于緩釋劑型，優選的丙酸衍生物/蠟比率為小于約80:多于約20至約40:60。 對于緩釋劑型，更優選的丙酸衍生物/蠟比率為約50:50至約70:30。對于緩釋劑型，優選 的丙酸衍生物/蠟比率為70:30。對于緩釋劑型，優選的丙酸衍生物/蠟比率為50:50。
[0036] 本發明的方法能夠用于制造尺寸在約50微米至約300微米范圍內的丙酸衍生物 顆粒。
[0037] 本發明的方法能夠用于制造具