有窄粒度范圍的丙酸衍生物顆粒。
[0038] 在一個實施例中，使用可直接壓制的顆粒制造的片劑具有小于10%，諸如小于 5%，諸如小于3%，更優選地約1%或更小的脆碎度。如本文所用，"脆碎度"是采用USP 36 NF 29 Tablet Friability (部分1216)使用10片片劑旋轉100次來測量的。
[0039] 在一個實施例中，所述片劑具有至少約6千鎊，更優選地至少約6. 5千鎊的硬度。 硬度（即破碎硬度）基于垂直于腹帶處橫截面，使用例如修正模型6d，Pharmatron硬度測 試儀來測量的劑型硬度。
[0040] 在一個實施例中，所述壓片包含按重量計至少約50%，并且更優選地至少約60% 的丙酸衍生物。
[0041] 根據本發明，優選的丙酸衍生物為布洛芬。用于本發明的方法的其它丙酸衍生物 包括但不限于酮洛芬和右布洛芬。
[0042] 通過本發明的【具體實施方式】和權利要求書，本發明的其它特征和優點將顯而易 見。
【附圖說明】
[0043] 圖1是使用掩味速釋布洛芬顆粒（85:15的布洛芬：甘油基二十二烷酸酯）制備 的咀嚼片劑的溶解曲線。圖1示出布洛芬片劑溶解，所述布洛芬片劑包含具有15%甘油基 二十二烷酸酯的掩味布洛芬顆粒且根據實例2制備。
[0044] 圖2是緩釋布洛芬顆粒的溶解曲線。圖2示出緩釋布洛芬顆粒溶解特征，所述緩 釋布洛芬顆粒具有30%和50%甘油基二十二烷酸酯且根據實例4制備。
[0045] 圖3是使用可直接壓制的布洛芬制造的片劑的溶解曲線。圖3示出片劑溶解，所 述片劑使用根據實例8制備的布洛芬顆粒制造。
【具體實施方式】
[0046] 除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有本發明所屬技術領域 普通技術人員通常理解的相同含義。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其 它參考文獻以引用方式并入本文。如本文所用，除非另外指明，否則所有的百分比都是按重 量計。此外，本文中所示的所有范圍意指包括介于兩個端值（包括端值在內）之間的值的 任意組合。
[0047] 如本文所用，術語"速釋"應指劑型的溶解符合對于包含所采用的特定活性成分 的速釋片劑的USP規定。例如，對于布洛芬片劑，USP 35規定了使用USP設備2 (槳式）在 50rpm下pH 7. 2的磷酸鹽緩沖液中，包含在劑型中的布洛芬的至少80 %在60分鐘內釋放。 參見 USP 35-NF 302012Ibuprofen Tablets Monograph and General Chapter (布洛芬片 劑專題論文和通則〈711>)。
[0048]定時釋放技術（也稱為緩釋）為片劑或膠囊中使用的隨時間緩慢溶解和釋放藥物 的機制。緩釋片劑或膠囊劑的優點為它們通常能夠以比相同藥物的速釋制劑更低的頻率釋 放，并且它們將血流中藥物保持在較穩定水平。
[0049] 術語"良好的口感"應指消費者在口服所述劑型（包括但不限于可咀嚼的形式或 和混懸劑）期間和之后的一般感官體驗。
[0050] 術語"灼熱"應理解為意指當采用低熔融的丙酸衍生物化合物（諸如布洛芬和相 關化合物）時通常感到的在咽喉和/或口中常見的辛辣感或刺激感。這種灼熱不同于未添 加有效降低這種感覺的甜味劑的苦味。灼熱可表現為咽喉哽咽或表現為由刺激引起的突然 的咳嗽反射。
[0051] 丙酸衍生物是一類熟知的止痛藥化合物。如本文所用，丙酸衍生物應理解 為包括但不限于布洛芬、萘普生、苯惡洛芬、萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬 (fenbuprofen)、酮洛芬、吲噪洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬（oxaprofen)、普拉洛芬、微洛 芬（microprofen)、硫惡洛芬、超洛芬（suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯 酸。其結構式在美國專利4, 923, 898中示出，所述專利以引用方式并入本文。本文所定 義的丙酸衍生物定義為藥學上可接受的止痛藥/非留族抗炎劑藥物，所述藥物具有游離 的一CH(CH3) COOH或一CH2CH2C00H或藥學上可接受的鹽基團（諸如一CH(CH3) COO-Na+或 CH2CH2C00-Na+)，它們通常直接或經由羰基官能團連接到芳族環體系。
[0052] 典型的非處方布洛芬（丙酸衍生物）成人日劑量為200mg至1200mg，而日處方劑 量范圍至多達3200mg/天。
[0053] 熟知為非留族抗炎劑丙酸衍生物的布洛芬被廣泛的使用。布洛芬在化學上稱為 2_ (4-異丁基苯基）_丙酸。如本文所用，布洛芬應理解為包括2-(4-異丁基苯基）丙酸以 及其藥學上可接受的鹽。合適的布洛鹽包括，例如，鈉、精氨酸、賴氨酸、組氨酸以及描述于 美國專利4, 279, 926、4, 873, 231、5, 424, 075和5, 510, 385中的其它鹽，所述專利的內容以 引用方式并入本文。
[0054] 本發明的制劑也可包含藥學上可接受的賦形劑、填充劑、風味劑、稀釋劑、潤滑劑、 崩解劑、混懸劑、穩定劑、粘合劑、著色劑、載體等。例如，合適的載體包括乳糖、淀粉、磷酸二 鈣、硫酸鈣、高嶺土、甘露糖醇和糖粉。典型的粘合劑包括淀粉明膠、糖類（諸如右旋糖、甘 露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糊精、果糖、蔗糖、糖蜜）、以及乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇、乙基纖維素和蠟。潤滑劑包括硼酸、硬脂酸、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、乙酸鈉、氯化鈉、亮 氨酸、聚乙二醇等。典型的崩解劑包括來源于木材、玉米、馬鈴薯和稻的淀粉、甲基纖維素、 硅酸鎂、硅酸鋁、蔗糖、右旋糖、麥芽糖糊精、瓊脂、藻酸、木制品、瓜爾膠、檸檬果肉、月桂基 硫酸鈉等。典型的超級崩解劑包括羧甲淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等。
[0055] 本發明可以液體或半固體形式提供，例如，酏劑、混懸劑、糖漿、凝膠、霜膏、膏劑、 或糖奶油糖果（諸如方旦糖或牛乳糖）。所述液體或半固體制劑是使用本領域中已知的制 造方法和藥學上可接受的表面活性劑、分散劑、甜味劑和稀釋劑來制造的。優選地，本發明 以片劑或其它固體劑型，并且最優選地，以口服可吞咽的形式提供。
[0056] 現在將通過以下實例舉例說明本發明，但并不旨在限制本發明。在實例中，應當理 解，除非另外指明，否則所有份數均為重量百分比。
[0057]
[0058] 通過以下實例舉例說明本發明的具體實施例。本發明不限于這些實例中所述的具 體限制。
[0059]實例1:制備藥物：甘油基二十二烷酸醅之比為85:15的包含布洛芬的熔融的掩 味顆粒
[0060]將大約 85g 布洛芬 USP 和 15g 可以 Compritol AT0 888 購自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二燒酸酯添加到合適的容器中，同時用實驗室混 合器以適當速度混合并加熱至80-90°C，直至兩種成分熔融。將200g純化水添加到第二合 適的不銹鋼容器中并加熱至大約80-90°C。在混合的同時，將熔融的布洛芬和甘油基二十二 烷酸酯混合物添加到熱水中。然后將熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物以及熱水 的分散體添加到包含200g冷水（小于10°C )的單獨容器中，同時混合，以使布洛芬/蠟小 滴凝結。將所得的顆粒通過合適的不銹鋼目篩網過濾、收集并在室溫下于干燥器中干燥過 夜。所得的顆粒的平均粒度范圍介于170和250微米之間。
[0061]實例2:制備包含來自實例1的掩味布洛芬顆粒的咁嚼片劑
[0062] 在V型共混機中將來自實例1的經干燥的掩味布洛芬顆粒和下表中的材料共混到 一起并使用旋轉壓片機壓成4-7kp的硬度。
[0063]表1:原銦布洛芬咁嚼片劑的配方
[0064]
[0066]實例3:利用85:15的布洛芬：甘油基二十二烷酸醅之比制備掩味布洛芬混懸劑[0067]利用表2的配方，制備原位掩味布洛芬混懸劑。將布洛芬和甘油基二十二烷酸酯 于80-90°C在1500mL玻璃燒杯"A"中熔融。在燒杯"B"中，將檸檬酸和部分黃原膠溶解在 加熱至80-90°C的約300mL純化水中。在連續攪拌下，將燒杯B的內容物添加到燒杯A中的 熔融的布洛芬/蠟組合中。將燒杯A的溫度保持在80-90°C。使部分II中的水處于室溫 下并置于第三燒杯"C"中，并且冷卻至小于10°C。一旦布洛芬和甘油基二十二烷酸酯在水 中形成均勻的分散體，就將所述混合物從水浴和熱板中移出。將燒杯C的內容物傾注到燒 杯A中，并且在1000-1500RPM下緩慢且連續地攪拌，同時熔融的布洛芬和甘油基二十二烷 酸酯混合物凝結成細小顆粒。將黃原膠（來自部分III)傾注到甘油中并添加到燒杯A中 的混合物中。將來自部分III的其余成分添加到燒杯A中并混合5分鐘。將所得的懸浮液 存儲在合適的帶有標記的容器中。
[0068] 表2:原型布洛芬混懸劑的配方
[0069]
[0070]
[0071]實例4:制備藥物：甘油基二十二烷酸醅之比為70:30和50:50的包含布洛芬的 緩釋顆粒
[0072]部分A:布洛芬：甘油基二十二烷酸醅之比為70:30
[0073]將大約 70g布洛芬USP(70ym級）和30g可以Compritol AT0 888購自 Gattefosse corporation (Lyon，Fran