ce)的甘油基二十二燒酸酯添加到合適的容器中，同時用實驗室混 合器以大約50RPM混合，并加熱至80-90°C。將200g純化水添加到第二合適的不銹鋼容器 中并加熱至大約80-90°C，同時混合。將布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到熱水 中，同時混合。然后將熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及熱水添加到包含 200g冷水（小于10°C )的單獨容器中，同時混合。將所得的顆粒通過100目不銹鋼篩網過 濾、收集并在30°C下干燥6小時。所得的顆粒的平均粒度范圍介于170和250微米之間。
[0074]部分B:布洛芬：甘油基二十二烷酸醅之比為50:50
[0075]將大約 50g布洛芬USP(70ym級）和50g可以Compritol AT0 888購自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二燒酸酯添加到合適的容器中，同時用實驗室混 合器以大約50RPM混合，并加熱至80-90°C。將200g純化水添加到第二合適的不銹鋼容器 并加熱至大約80-90°C，同時混合。將布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混合物添加到熱水中， 同時混合。然后將熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯的混合物以及熱水添加到包含200g 冷水（小于l〇°C )的單獨容器中，同時混合。將所得的顆粒通過100目不銹鋼篩網過濾、收 集并在30°C下干燥6小時。所得的顆粒的平均粒度范圍介于170和250微米之間。
[0076]實例5:制備藥物：甘油基二十二烷酸醅之比為85:15的包含布洛芬的熔融的掩 味顆粒，另詵的混合討稈
[0077]將大約 85g 布洛芬USP(70ym級）和 15g可以 Compritol AT0 888 購自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二燒酸酯添加到合適的容器中，同時用實驗室混 合器以大約50RPM混合，并加熱至80-90°C。將預加熱至80-90°C的200g純化水添加到混 合物中，同時混合。然后將200g冷水（小于10°C)添加到同一容器中，同時混合。將所得 的顆粒通過100目不銹鋼篩網過濾、收集并在30°C下干燥6小時。所得的顆粒的平均粒度 范圍介于170和250微米之間。
[0078]實例6:顆粒的溶解
[0079] 使用USP設備II來測試來自實例2的包含掩味速釋布洛芬顆粒的咀嚼片劑的溶 解。溶解介質為在50rpm槳速下900mL pH 7. 2的磷酸鹽緩沖液。溶解數據呈現在表3和 圖1中。也使用同一設備在10小時時段內分析了來自實例4部分A(70:30的布洛芬：甘 油基二十二烷酸酯）和實例4部分B (50:50的布洛芬：甘油基二十二烷酸酯）的緩釋布洛 芬顆粒相對100%理論濃度下的標準制備的布洛芬顆粒的布洛芬內容物的溶解。溶解數據 示于表4和圖2中。
[0080]表3:伸用掩味布洛芬顆粒制備的咁嚼片劑的溶解分析
[0081]
[0082]表4:緩釋布洛芬顆粒的溶解分析
[0083]
[0084]實例7:制備藥物：甘油基二十二烷酸醅之比為95:5和97:3的包含布洛芬的可 直接壓制的顆粒
[0085]將大約 ％g布洛芬USP(7〇 ym級）和 5g可以 Compritol AT0 8咫購自 Gattefosse corporation (Lyon，France)的甘油基二十二燒酸酯NF添加到合適的容器中，并加熱至大 約80-90°C，同時用磁力攪拌器混合。將材料混合直至熔融（大約15分鐘）。在攪拌的同 時，將400g純化水加熱至大約80-90°C并添加到熔融的布洛芬和甘油基二十二烷酸酯混 合物中以在含水介質中形成活性物質/蠟小滴的分散體。適當調節攪拌強度以控制液滴 尺寸。在攪拌下，將熱分散體轉移到包含1000ml冷純化水（小于10°C )的其它燒杯中。 在1000-1500rpm下使用實驗室混合器，將燒杯內容物混合5分鐘，從而使布洛芬/甘油基 二十二烷酸酯小滴凝結成顆粒。將所得的可直接壓制的布洛芬（DC布洛芬）顆粒通過450 目不銹鋼篩網過濾、收集并于干燥器中干燥過夜。
[0086] 產生了三批，并且它們的密度和粒度示于表5和6中。所得的顆粒的平均粒度范 圍介于170和250微米之間。
[0087]表5:可直接壓制的布洛芬顆粒的密度
[0088]
[0089]
[0090] 表6:可直接壓制的布洛芬顆粒的粒度分布
[0091]
[0092] 采用該實例中的方法制備布洛芬：甘油基二十二烷酸酯之比為97:3的可直接壓 制的顆粒。在這種情況下，采用了 24. 25g布洛芬USP(70ym級）和0. 75g甘油基二十二烷 酸酯NF。所得的顆粒是自由流動的，因此顯示出良好的流動特性。
[0093] 實例8:制備包含可直接壓制的布洛芬顆粒的片劑
[0094] 表7 :用于壓制的共混物的制備
[0095]
[0096] 采用下列程序，使用來自實例7的可直接壓制的布洛芬顆粒處理上表7中的材 料：
[0097] 壓片的制備:
[0098] 使用表7中所示的配方制造壓片。在所述批中使用了三組DC布洛芬顆粒。簡而 言之，使用Turbula混合器將除硬脂酸鎂之外的所有成分共混5分鐘。然后，將硬脂酸鎂添 加到所述共混物并再混合1分鐘。使用ManestyBeta壓機以190mg的目標重量和7Kp的目 標硬度壓制片劑。使用9/32"圓標準凹形模具壓制片劑。收集樣品并測試其重量、硬度、厚 度和脆碎度。測試代表性的片劑樣品的內容物均勻度和溶解。使用含有除DC顆粒之外與 表7中相似的配方的共混物壓制另一批片劑，所述DC顆粒被替換成未處理的布洛芬。該片 劑特性概括在表8B中。
[0099] 表8A :片劑物理特件-片劑特征（可直接壓制的片劑）
[0100]
[0101] 表8B:片劑物理特件-片劑特征（純布洛芬）
[0102]
[0103]
[0104] 片劑化學特件:
[0105] 內容物均勻度：通過HPLC針對布洛芬內容物分析了十片單獨片劑，并且數據呈現 在下表中。
[0106] 表 9
[0107]
[0108]溶解:
[0109] 使用USP型II設備在50rpm下進行6片片劑的溶解。在15、30、45和60分鐘時 從每個容器中抽取等分試樣的樣品并測試布洛芬內容物以計算從片劑中釋放的藥物％。結 果示于圖3中。
[0110]結論:
[0111] 使用新型熔融制粒技術制造的可直接壓制的布洛芬顆粒顯示出良好的流動特性、 可壓制性和從片劑中的藥物釋放。
[0112] 本發明已通過【具體實施方式】和實例進行了說明。各種形式和細節的改變將在本領 域的技術人員的技術范圍內。因此，本發明須以權利要求書且不以實例或優選的實施例的 描述來衡量。在考慮了本文所公開的本發明的說明書和操作的情況下，本發明的其它實施 例對于本領域的技術人員來說將是顯而易見的。應該了解，說明書和實例僅為示例性的，本 發明的真實范圍和實質由以下權利要求書指示。
【主權項】
1. 一種制造壓片的方法，所述方法包括： 在混合的同時熔融丙酸衍生物和蠟； 將所述熔融的丙酸衍生物/蠟混合物分散在熱水中； 將所述熱的丙酸衍生物/蠟/水分散體轉移到另一個包含冷水的容器中，其中所述丙 酸衍生物/蠟的分散小滴凝結并形成細小/球形顆粒； 過濾并干燥所述細小/球形顆粒； 將經過濾和干燥的細小/球形顆粒與劑型賦形劑混合；以及 將所述混合物壓制成劑型。2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述丙酸衍生物選自布洛芬、萘普生、苯惡洛芬、 萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、氧洛芬、普拉 洛芬、微洛芬、硫惡洛芬、超洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。3. 根據權利要求1所述的方法，其中所述蠟為甘油基二十二烷酸酯。4. 一種治療的方法，所述方法包括施用權利要求1所述的劑型。5. -種壓片，所述壓片根據權利要求1所述的方法制造，其中所述丙酸衍生物顆粒包 含約80份丙酸衍生物/約20份蠟至約95份丙酸衍生物/約5份蠟。6. 根據權利要求5所述的壓片，其中所述丙酸衍生物顆粒包含約95份丙酸衍生物/約 5份錯。7. 根據權利要求1所述的壓片，其中所述壓片具有約1 %或更小的脆碎度。8. 根據權利要求1所述的壓片，其中所述壓片具有約6. 0至約9.OKp的硬度。9. 根據權利要求1所述的壓片，其中所述經干燥的細小/球形顆粒具有約0. 4g/cc至 約0. 7g/mL的密度。
【專利摘要】本發明題為可直接壓制的丙酸衍生物顆粒。本發明公開了包含可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的壓片。本發明也公開了制造包含可直接壓制的丙酸衍生物顆粒的壓片的方法；以及使用所述壓片進行治療的方法。
【IPC分類】A61K47/44, A61K47/14, A61K31/192, A61J3/00, A61K9/20
【公開號】CN105168155
【申請號】
【發明人】S·巴格池, M·K·烏佩拉
【申請人】麥克內爾-Ppc股份有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年3月27日