一種黃芩總黃酮分散片及其制造方法

一種黃芩總黃酮分散片及其制造方法【
技術領域：
】[0001]本發明涉及一種黃芩總黃酮片劑及其制造方法，尤其涉及一種黃芩總黃酮分散片及其制造方法。【
背景技術：
】[0002]黃苳[Scutellariabaicalensis]是我國著名的傳統中藥，最早收載于《神農本草經》，列為草根藥上品。中醫認為，黃芩有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎的功能，用于瀉痢，肺熱咳嗽、熱病煩渴、黃膽、目赤腫痛、積熱吐血、胎動不安，癰腫瘡癤等癥。黃芩的有效成分為黃酮類，目前從黃芩中提取并鑒定結構的黃酮類成分已有十幾種。現代藥理研究表明，黃芩黃酮具有抑菌、降壓、鎮靜、利尿、利膽、抗炎、抗變態反應等活性。現有的單味黃芩制劑劑型有普通片，注射劑，滴鼻劑等。[0003]分散片是80年代出現的新劑型，是指遇水能迅速崩解形成均勻的粘性混懸液的非包衣片。它具有服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反應小的特點，日益引起人們的關注。中藥分散片至今未見文獻報道，尚無產品上市。本研究首次將分散片這一新劑型應用于中藥二類新藥的開發，并擴大了疾病治療范圍。由于黃芩有效部位，如根部難溶于水，制成分散片可縮短崩解時間，崩解后能形成均勻的混懸液，有利于藥物的溶出，可迅速顯效。分散片不僅可以直接吞服，也可投入水中分散后服用，尤適合于吞咽困難的患者。[0004]一、分散片的研究概況[0005]片劑是目前應用最廣泛的口服固體劑型之一，它具有劑量準確，質量穩定，服用與貯藏方便，機械化生產等優點，通常片劑的溶出度及生物利用度較丸劑好，但片劑也有不少缺點，片劑中需加入若干賦形劑，并通過壓縮成型，溶出度較散劑及膠囊劑慢，有時影響其生物利用度；某些片劑和膠囊劑由于體積較大或一次常需服用多片（粒），給老人，幼兒和吞咽固體困難的病人帶來了麻煩。在這種情況下，口服溶液劑，混懸劑和乳劑等較為優越，但液體制劑又有藥物穩定性差和貯運不方便等缺點。近20年來，國外開發了遇水可迅速形成均勾的粘性混懸液的非包衣片，即分散片（dispersibletablets)。[0006]1?分散片的發展近況[0007]據報道，國外已上市的分散片有阿司匹林分散片，復方阿司匹林分散片，復方磺胺甲惡唑分散片，吡羅昔康分散片，雷尼替丁分散片，復方撲熱息痛分散片，雙氯芬酸分散片，甲滅酸分散片，羥氨芐青霉素分散片，增效羥氨芐青霉素分散片，復方左旋多巴分散片等10余種。英國藥典1980年首次收入阿司匹林分散片和復方磺胺甲基異惡唑分散片。另外，陸續上市的還有那可汀，阿昔洛韋，阿莫西林等十幾個品種。中國藥典2000年版也收入了分散片這一劑型，二部附錄參照英國藥典1993版制訂了質量標準通則：分散片按崩解時限檢查法檢查，除另有規定外，在（20±1)°C水中，3min應全部崩解；分散均勻性檢查：取分散片2片，置100ml水中振搖，應完全分散并通過2號篩；分散片按溶出度檢查法檢查，應符合規定。國家藥品監督管理局已批準新藥有克拉霉素分散片，阿奇霉素分散片等。目前國內研制分散片的單位很多，申報正在形成高潮，如：羅紅霉素分散片有23家申報，克拉霉素分散片有27家申報，阿奇霉素分散片達58家申報。2.分散片的特點[0008]《英國藥典》分散片制劑通則規定：分散片是指遇水可迅速形成均勻的粘性混懸液的非包衣片。分散片在19_21°C的水中3min內應崩解，將分散片放入100ml水中，攪拌至完全崩解后顆粒應全部通過710ym的篩網。[0009]分散片主要適應于：①難溶性藥物及有生物利用度問題的藥物卡馬西平不溶于水，常用劑型為片劑，口服吸收緩慢而不完全，溶出度很難達到藥典要求。[0010]②劑量大的藥物：如對乙酰氨基酚，惡丙嗪由于用藥劑量大，一次常需服用多片，特別給老、幼及吞咽困難的患者帶來了不便。分散片遇水可迅速崩解形成均勻混懸液，綜合了片劑和液體制劑的優點，并避免其缺點。分散片不適用于毒副作用較大、安全系數較低和易溶于水的藥物，因此這類劑型的開發應該是有選擇的，不是所有的普通片都宜改成分散片。[0011]分散片與泡騰片的比較：分散片與泡騰片放入水中均可在3min之內崩解，不同的是，分散片崩解后形成均勻混懸液，泡騰片形成溶液；分散片的處方中不需要泡騰劑（如碳酸鹽和固體有機酸）和水溶性輔料，制備工藝和一般非包衣片相同；不需控制室溫和相對濕度；可在水中分散后服用或吞服，嚼服。由此可知，分散片比泡騰片具有更多的優點。[0012]分散片與普通片、膠囊劑的比較：（1)分散片在（20±1)°C水中3分鐘內即能崩解分散并可通過710ym的篩網，因此吸收快，生物利用度高，與口服混懸劑相當。與普通片、膠囊劑相比，分散片的優勢在于①崩解和溶出迅速。阿斯匹林分散片的溶出度t5(]=1.161min，td=2.109min，阿莫西林分散片的溶出度15。=1.62min，td=2.46min，均遠遠超過該藥的一般的片劑。②生物利用度高，與口服混懸劑相當。雙氯芳酸分散片與腸溶片一起以12名健康志愿者研究其相對生物利用度。發現分散片的血藥達峰時間比腸溶片提前1.5-4.25h。而分散片在給藥后2-2.5h出現第二個峰值。分散片開始吸收快，適用于急性痛病人。阿莫西林分散片（500mg)給12名健康志愿者吞服、水中分散后口服與服用混懸劑和膠囊劑（均500mg)測定相對生物利用度。結果表明，分散片兩種口服方式與混懸劑是生物等效的，比膠囊劑平均最大血濃度高33%，曲線下面積（AUC)高23%。[0013]見表1。[0014]表1.羥氨芐青霉素不同劑型的生物利用度[0015][0016]有文獻制備布洛芬分散片并與市售片劑比較在家兔體內的藥代動力學和生物利用度，結果布洛芬分散片和對照藥品布洛芬普通片的(：_分別為（9.79±2.25)和（4.54±1.50)μg/ml;T_分別為（0.27±0.07)和（2.03±0.53)h;t1/2分別為(6.65±2.14)和（9.17±4.38)h;AUC分另丨」為（94.11±28.38)和（65.20±18.38)yg?h?mli。布洛芬分散片和對照藥品布洛芬普通片的相對生物利用度為164.11%。布洛芬分散片的生物利用度顯著優于普通片。[0017](2)普通片劑、膠囊劑的體積較大，或一次常需用多片（粒），特別是給老、幼和吞咽固體存在困難的病人治療帶來了麻煩。分散片具有崩解速度快可放入水中分散后口服的優點。還可加入甜味劑和矯味劑。[0018]3.分散片的處方和工藝[0019]分散片的處方組成，除藥物外尚含有崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料。控制分散片質量的關鍵因素，一是選擇合適的輔料，二是控制藥物與輔料的粒度。（1)散片的處方設計[0020]①稀釋劑：可采用微晶纖維素、甘露醇和淀粉等。[0021]②崩解劑：分散片中廣泛應用優質崩解劑。雷同康總結認為，優質的崩解劑一般是指溶脹度大于5ml/g的輔料。如羧甲基淀粉鈉（CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（L-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP)、交聯羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)等。一般不選用溶脹度較小的淀粉，微晶纖維素（MCC)和天然硅酸鋁鎂。賈燕等在法莫替丁分散片的處方篩選中，曾對羧甲基淀粉鈉的用量作過詳細的研究，結果表明：1%~2%對崩解的影響不明顯（1.8-1.61^11)，3%~7%明顯加快了崩解（0.8-0.7111111)，8%~10%反而延遲了崩解(1.1-1.7min)。分散片可使用一種或一種的上的崩解劑。使用一種崩解劑的有對乙酰氨基酚分散片、布洛芬分散片、惡丙嗪分散片、酮洛芬分散片、撲熱息痛分散片、復方感冒分散片等。使用兩種或兩種以上的有法莫替丁分散片、尼美舒利分散片、卡馬西平分散片等。崩解劑有時內加，有時內加與外加共用。外加崩解劑使片劑崩解成粗顆粒，起首次作用；而內加則使粗顆粒二次崩解為細顆粒。分散片的崩解劑使用量大，例如，CMS-Na、L-HPC在一般片劑中單獨使用時以2%~5%的用量已夠，而在分散片中幾種崩解劑聯合應用時往往一種就超過這一用量。[0022]③溶脹輔料：分散片的溶脹輔料可采用瓜耳膠、蒼耳膠、藻酸鹽、葡聚糖、可壓性淀粉、多糖類，親水性纖維素衍生物（如羧甲基纖維素鈣，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素）。微晶纖維素為優良的填充劑和崩解劑，在分散片中主要用作助懸劑，兼具崩解和助懸雙重作用。可壓性淀粉具有良好的可壓性和流動性，具有促進藥物溶出的效果。[0023]④粘合劑：分散片的粘合劑大多采用親水性粘合劑，如羥丙甲纖維素（HPMC)和聚維酮（PVP)，其中應用較廣泛的為PVP的水溶液或稀醇溶液。少數采用淀粉漿。對疏水性藥物，用PVP水溶液作粘合劑，不僅易于均勻濕潤，并能使疏水性藥物顆粒表面變為親水性，有利于藥物崩解和溶出。[0024]⑤表面活性劑：表面活性劑的采用，可顯著促進片劑的崩解和藥物的溶出。其中較常用的是十二烷基硫酸鈉（SLS)。西米替丁分散片在加表面活性劑十二烷基硫酸鈉的情況下，溶出速率明顯加快。見表2。[0025]表2.西米替醒分散片中SLS對藥物溶出百分率的影響[0026][0027]⑥助流劑：分散片中廣泛采用氣相化二氧化硅即微粉硅膠作為助流劑。微粉硅膠具有良好的流動性，對藥物有較大的吸咐力，其親水能力強，用量在1%以上時可加速片劑的崩解，有利于藥物的溶出。[0028]⑦潤滑劑：分散片中大多用親水性潤滑劑，如滑石粉或滑石粉與硬脂酸鎂、氫化蓖麻油合用，或用親水性潤滑劑十八烷基富馬酸鈉，或用水溶性潤滑劑PEG-6000。[0029](2)處片的制備工藝[0030]對于大多數難溶性藥物，其溶出過程往往是藥物吸收的主速過程，因而也直接決定著藥物的生物利用度。提高固體劑型中藥物溶出度的關鍵在于增加藥物的表面積和提高其溶解度。但隨著比表面積的增大，粒子的表面自由能也隨之增大，達到一定程度后自由能會自動減低，小粒子會重新聚集，反而阻礙粒子的聚集，并增加粒子表面的濕潤性，從而提高藥物的溶出。[0031]分散片的制粒方法：分散片的制備工藝與一般片劑相同。因此制粒方法也相同。常用的制粒方法有流化床一步制粒、高速攪拌制粒和擠壓制粒。流化床一步制粒制成的顆粒近似球形，粒度小而均勻，而且顆粒有氣孔，因而流動性與可壓性均較好，藥物溶出也好。擠壓制粒雖也可制備分散片，但顆粒質量一般較差，影響片劑的崩解和溶出。[0032]顆粒粒徑要求：藥物溶出度與顆粒粒徑大小有關，粒徑越小，藥物溶出越快，分散片的濕粒要求在lmm(18目）以下，干顆粒整粒要在0.6mm(30目）以下，甚至要求在0.305mm(約50目）以下，這遠比一般片劑的顆粒要細。為適應高速壓片的要求，分散片顆粒的流動性要好，一般均加氣相微粉硅膠為助流劑。[0033]綜上所述，分散片具有藥物溶出速度快，生物利用度高和不良反應小等優點，采用普通片劑生產設備即可生產，是一種前景廣闊的新型片劑。近年來，我國投入生產的藥用輔料有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、可壓性淀粉（預膠化淀粉）、蔗糖脂肪酸酯等多種崩解性能良好的輔料，還有I、II、III、IV號丙烯酸樹脂及微粉硅膠等其他輔料亦已上市。我們應該研討現有技術，利用國有輔料，開發新的分散片，從根本上解決老產品的質量問題。[0034]二、黃芩研究概況[0035]黃零為唇形科植物黃零（ScutellariabaicalensisGeori)的干燥根。為常用中藥，有清熱瀉火、解毒、止血、安胎等作用。用于濕熱瀉痢、肺熱咳嗽、熱病煩渴、黃疸、目赤腫痛、積熱吐血、胎動不安、癰腫瘡癤等癥。[0036]化學成分：含多種黃酮類衍生物，其中主要有黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A葡萄糖醛酸苷、黃芩素、漢黃芩素。還含黃芩新素I、II、千層紙素A、白楊黃素等約30種黃酮類化合物。此外，尚含有谷留醇，苯甲酸，黃芩細淀粉。[0037]成分分析：近十年來對黃芩及其復方制劑中黃芩苷含量測定方法進行了許多研究。其中較常用的有紫外分光光度法，薄層掃描法和高效液相色譜法。《中國藥典》(95版）收載了黃芩苷含量測定方法，是采用紫外法在A=278±lnm處直接測定。黃老金對黃芩及其復方制劑中對黃芩及其復方制劑中黃芩苷含量測定方法作了綜述。[0038]藥理研究：藥理上已經證實黃芩苷有抑菌、清熱、降壓、鎮靜、利尿、利膽、抗炎抗變態反應、解毒等作用。黃芩素是特異性12-脂加氧酶抑制劑。對黃芩素的藥理研究比較多。黃芩的有效成分及主要成分的提取，在國內的研究及工藝已臻成熟。即使在成藥在，利用有效部位，如根部或有效成分的制劑也不泛其例。單味當前第1頁1 2 3 4 5 6