g，0 · 47mmo 1)溶于甲醇（15mL)中，加入對甲基苯磺酸一水合 物(90mg，0.47mmol)，室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7-9，減壓濃縮除去 大部分甲醇，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析(PE:EA =8:1到4:1)得無色油狀化合物14 (240mg，產率:50 % )，所得化合物14的1HNMR譜圖如圖7所 不。
[0127] (13)將化合物14(20011^，0.21111111〇1)、飽和碳酸氫鈉水溶液（1.511^)加入到丙酮 (lOmL)中，0°C下加入溴化鈉（4mg，0.04mmol)和TEMPO( lmg，0 · 006mmol)，接著再慢慢加入 TCCA(97mg，0.42mmol)，室溫下攪拌5小時。減壓濃縮除去大部分丙酮，用IN HC1調節pH至4-6,再用乙酸乙酯（20mLX 3)萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，濃縮得化合物15 (150mg，產率:73 % )，所得化合物15的1HNMR譜圖如圖8所示。
[0128] (14)將化合物15(40mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下按次序加入苯甲 醚(43mg，0 · 4mmo 1)和三氟甲燒磺酸(60mg，0 · 4mmo 1)。反應液在0 °C下反應0 · 5小時，然后升 至1J常溫反應1小時。碳酸氫鈉(37mg，0.44mmo 1)溶于水(8mL)，于冰水浴下慢慢滴加到反應液 中淬滅反應，然后在0下攪拌1小時。倒入分液漏斗中分層，水相用二氯甲烷洗3次，然后減壓 濃縮，得到白色固體。加入水：甲醇:醋酸(〇. 8mL: 3mL: 0.06mL)的混合溶液，超聲5分鐘，將剩 余的固體濾出，真空干燥，得白色固體，即得到一種曲馬胺化合物。（6mg，產率:49%)，所得 曲馬胺化合物的1HNMR譜圖如圖9所示，所得曲馬胺化合物的質譜(MS)圖如圖10所示。 LCMS:[M+H] + = 308.0。所得曲馬胺化合物的手性結構為SSS。
[0129] 實施例2
[0130] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為SRS的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0131]
[0132] 實施例3
[0133] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為SSR的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0134]
[0135] 實施例4
[0136] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為SRR的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0137]
[0138] 實施例5
[0139] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為RRR的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0140]
[0141] 實施例6
[0142] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為RRS的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0143]
[0144] 實施例7
[0145] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為RSR的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0146]
[0147] 實施例8
[0148] 采用與實施例1相同的方法，合成一種手性結構為RSS的曲馬胺化合物，合成路線 如下：
[0149]
[0150]盡管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，在不背離本發明的 精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。例如，改變原料門冬氨酸和Garner' s醛的手性，即可以得到所有8種不同手性結構的化合物，在合成過程中可以選用各種不同 的保護基，等等。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發明范圍內的所有這些變化 和修改。
【主權項】
1. 一種曲馬胺化合物，其特征在于，所述曲馬胺化合物的結構式如下：優選地，所述曲馬胺化合物的結構式為如下結構式中的一種或多種：進一步優選地，所述曲馬胺化合物的結構式如下：2. -種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，將Garner ' S醒逐次連接口冬氨酸，每次 連接之后分別將徑基氧化為簇基。3. 根據權利要求2所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，合成路線如下：4. 根據權利要求2所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將N-Ri-L/D-絲氨酸甲醋溶于溶劑中，依次加入2，2-二甲氧基丙烷和S氣化棚乙酸， 反應得到化合物2; (2) 向四氨裡侶溶液中，滴加步驟(1)所得化合物2溶液，反應得到化合物3; (3) 將步驟(2)所得化合物3溶于溶劑中，加入TCCA，接著慢慢滴加 TEMPO溶液，反應得到 化合物4; (4) 將化合物4、化合物5、醋酸鋼溶于溶劑中，加入氯基棚氨化鋼，反應得到化合物6; (5) 將化合物6、碳酸氨鋼加入到溶劑中，滴加化Cl溶液，反應得到化合物7; (6) 將化合物7溶于溶劑中，加入對甲基苯橫酸一水合物反應得到化合物8; (7) 將化合物8加入到溶劑中，加入漠化鋼和TEMPO,接著再加入TCCA，反應得到化合物 9; (8) 將化合物9、碳酸鐘和漠代化加入到溶劑中，反應得到化合物10; (9) 將化合物10溶于溶劑中，加入=氣乙酸，反應得到化合物11; (10) 將化合物11、化合物4、醋酸鋼溶于溶劑中，加入氯基棚氨化鋼，反應得到化合物 12； (11) 將化合物12、碳酸氨鋼加入溶劑中，滴加化Cl溶液，反應得到化合物13; (12) 將化合物13溶于溶劑中，加入對甲基苯橫酸一水合物，反應得到化合物14; (13) 將化合物14、飽和碳酸氨鋼水溶液加入到溶劑中，加入漠化鋼和TEMPO,再加入 TCCA，反應得到化合物15; (14) 將化合物15脫去保護基后，得到一種曲馬胺化合物。5. 根據權利要求4所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)的 反應溫度為10-40°(：，反應時間為1.5-3.5小時，優選反應溫度為20-30°(：，反應時間為2-3小 時，進一步優選反應溫度為25 °C，反應時間為2.5小時。6. 根據權利要求4所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)和 步驟(7)的反應溫度分別為10-40°C，反應時間分別為2-6小時，優選反應溫度分別為20-30 °C，反應時間分別為3-5小時，進一步優選反應溫度分別為25°C，反應時間分別為4小時。7. 根據權利要求4所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)的 反應溫度為-10-10 °C，反應時間為0.2-0.8小時，優選反應溫度為-5-5 °C，反應時間為0.3- 0.7小時，進一步優選反應溫度為0°C，反應時間為0.5小時。8. 根據權利要求4所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(4)、步 驟(6)、步驟(8)、步驟（10)和步驟（12)的反應溫度分別為10-40°C，反應時間分別為8-16小 時，優選反應溫度分別為20-30°C，反應時間分別為10-14小時，進一步優選反應溫度分別為 25°C，反應時間分別為12小時。9. 根據權利要求4所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟(5)、步 驟(9)和步驟(11)的反應溫度分別為10-40°C，反應時間分別為1-5小時，優選反應溫度分別 為20-30°C，反應時間分別為2-4小時，進一步優選反應溫度分別為25°C，反應時間分別為3 小時。10. 根據權利要求4所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步驟（13) 的反應溫度為10-40°C，反應時間為3-7小時，優選反應溫度為20-30°C，反應時間為4-6小 時，進一步優選反應溫度為25°C，反應時間為5小時。
【專利摘要】本發明提供了一種曲馬胺化合物及其合成方法。曲馬胺具有天然抗菌活性，能夠抑制超級細菌中的酶(新德里金屬酶New？Delhi？metallo-β-lactamase？1,NDM-1等)，使之失去分解抗菌素的能力，進而由抗菌素殺死細菌。曲馬胺能夠作為一種天然的抗菌素添加劑，對超級細菌具有極佳的抑制作用，具有廣泛的應用前景。本發明曲馬胺化合物的合成方法通過將Garner’s醛逐次連接門冬氨酸，每次連接之后分別將羥基氧化為羧基的方式，制備得到具有特定所需手性結構的曲馬胺化合物。本發明曲馬胺化合物的合成方法工藝簡單，反應條件溫和，易于實現工業化生產，能夠選擇性的合成具有特殊手性結構的曲馬胺化合物分子。
【IPC分類】C07C227/18, C07C229/26
【公開號】CN105646251
【申請號】
【發明人】葉元杰, 鄭祥建, 黃勤兒
【申請人】廈門聚生元醫藥科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月2日