一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，尤其是涉及一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷 基酰胺類化合物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是由各種類型的腦血管疾病(包括缺血性腦 血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認知功能障礙 的臨床綜合征，其主要臨床表現包括:認知能力、記憶力和社會生活能力的減退以及情感、 性格的改變，是一種慢性進行性疾病。在中國、日本等亞洲國家血管性癡呆是老年期癡呆的 第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進，腦血管病日益增多，血管性癡呆發病率有 逐漸上升的趨勢，嚴重影響老年人的工作和生活質量，并給社會和家庭帶來沉重的經濟和 精神負擔。因此，VD已成為當今老年醫學與精神醫學領域中一個重要的研究熱點。血管性癡 呆由于發病機制復雜，尚無能夠阻斷疾病發展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環 和腦代謝，加強腦部營養為主。
[0003] 近年來，國內外研究表明，在VD患者表現認知功能損傷的同時也經常伴有膽堿能 系統的異常。VD患者海馬區ChAT陽性神經元及纖維密度降低，腦內不同部位的ChAT活性下 降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴重 程度呈正相關；而腦缺血可以導致腦內乙酰膽堿酯酶活性上升；同時也發現乙酰膽堿酯酶 抑制劑如:HuperzineA和Revastigmine可以保護缺血造成的神經元損傷，且可以促進腦缺 血后神經損傷和腦功能的恢復。這表明乙酰膽堿酯酶抑制劑也可用于血管性癡呆的治療。
[0004] 阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是老年人中發病率和致死率最高的疾 病之一。阿爾茨海默癥國際協會(Alzheimer ' s disease International，ADI)發布的《2015 全球阿爾茨海默癥報告》指出，2015年全球已有超過4600萬人患上癡呆癥，據預測，到2050 年，全球將有1.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國癡呆癥患者的發病率已達到6.61 %。 隨著人均生存年齡的延長，本病已發展為社會和醫療保健系統的主要負擔，并且為社會、患 者及家屬帶來了沉重的精神和經濟壓力。因而，研究開發新型老年癡呆治療藥物意義重大。 從市場需求來看，阿爾茨海默癥國際協會預測，到2050年老年癡呆癥治療藥物的全球銷售 額將達6000億美元;在我國，隨著老年癡呆癥發病率的迅速上升，這類藥物的市場也快速膨 脹。
[0005] AD是一種慢性的、以進行性記憶和認知功能損害為特征的多病因、多環節參與的 復雜神經退行性疾病，其主要病理學特征為β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide，AP)大量沉積 形成的老年斑（Seni 1 e p laque，SP )、tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結 (Neurofibrillary tangle，NFT)，并伴隨神經元的凋亡和神經突觸的退化等。近年來，許多 研究者致力于從分子和細胞水平來揭示AD的發病機理，提出了多種假說，如:膽堿能神經元 損傷、淀粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎癥、自由基氧化、金屬離子失調等，因此， 針對這些發病機制來發展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。
[0006] 目前臨床上有效治療AD的藥物主要有兩類：（1)基于神經遞質乙酰膽堿不足導致 認知功能失調的膽堿能假說，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來提高病人腦內乙酰膽堿水平，如： Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine; (2)米用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體 抑制劑減少谷氨酸鹽對神經細胞的損傷，如:Memantine Hydrochloride。但這些藥物存在 作用靶點單一、毒副作用較多、對AD患者的長期療效欠佳等問題。
[0007] 因此，研究開發具有新型化學結構、新型作用機制、多作用靶點、低毒副作用的抗 神經退行性疾病治療藥物不僅符合社會老齡化進程的迫切需求，而且具有良好的市場前 景。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧 基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物及其制備方法和用途，實現了制備出多作用靶點、低毒副作 用的抗神經退行性疾病治療藥物的目的，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金 森癥、亨廷頓癥、HI V相關癡呆癥、多發性硬化癥、進行性脊髓側索硬化癥、神經性疼痛、青光 眼等神經退行性疾病。
[0009] 為達到上述目的，本發明采用以下技術方案：
[0010] -種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物，該化合物的化學結構 通式如（I)所示：
[0012] 式中：m表示 1-12;
[0013] 表示Η、&~&2烷基；
[0014] R2表不Ci~Ci2烷基、芐基、取代芐基；
[0015] 1?戯2也表示四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、4-位被烷基所取代的哌啶基、4-位被芐基或取代芐基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被&~& 2烷基所取代的哌嗪基、4-位被 芐基或取代芐基所取代的哌嗪基；
[0016] R3、R4各自獨立地表示Η、&~(：12烷基，或R3NR4表示嗎啉環、哌啶環、4-芐基哌啶環、 哌嗪環、4-位被烷基取代的哌嗪環、或四氫吡咯環；
[0017] 所述取代芐基是指被苯環上被1-4個選自下組的基團所取代的芐基:F、Cl、Br、I、 &一4烷基、&-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基，這些取代基可在苯環的任意可能 位置。
[0018] 優選地，該化合物的化學結構通式如（I)所示：
[0020] 式中：m表示1-8;
[0021] Ri表示H、甲基、乙基；
[0022] 心表示甲基、乙基、芐基、2-甲氧基芐基、2-三氟甲氧基芐基、2-甲基芐基、2-三氟 甲基芐基、2-氯芐基；
[0023] RiNR2也表示四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、4-乙基哌啶基、4-芐基哌啶基、哌嗪基、 4-甲基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、4-[ (2-甲氧基)芐基]哌嗪基；
[0024] R3、R4各自獨立地表示Η、&~(：12烷基，或R3NR4表示嗎啉環、哌啶環、4-芐基哌啶環、 哌嗪環、4-位被烷基取代的哌嗪環、或四氫吡咯環。
[0025] -種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物的藥學上可接受的鹽， 所述的藥學上可接受的鹽為上述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物與 鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸Χη脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、富馬酸、琥珀 酸、酒石酸、檸檬酸、烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸的鹽。
[0026] 上述4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物的制備方法，包括如下 步驟：
[0027]第一步：以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為起始原料，在第一溶劑和第一堿性條件下與二 鹵烷基化合物反應，得到相應的鹵化合物；
[0028]第二步:將第一步中所述相應的鹵化合物與有機胺類化合物在第二溶劑中反應， 得到相應的鄰苯二甲酰亞胺烷基胺類化合物；
[0029]第三步:將第二步中所述相應的鄰苯二甲酰亞胺烷基胺類化合物在第三溶劑中與 水合肼發生肼解反應，得到相應的伯胺類化合物；
[0030] 第四步:將第三步中所述相應的伯胺類化合物與阿魏酸在第四溶劑及縮合劑下發 生縮合反應，得到相應的阿魏酸酰胺類化合物；
[0031] 第五步:將第四步中所述相應的阿魏酸酰胺類化合物在第五溶劑和第二堿性條件 下與相應的氨基甲酰氯發生反應，即得到4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化 合物。
[0032] 優選地，所述的第一步中，第一溶劑為乙醚、四氫呋喃、Ν，Ν_二甲基甲酰胺、二甲基 亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5-8烷烴;優選第一溶劑為Ν，Ν-二甲基甲 酰胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃或甲苯；
[0033]第一堿性條件所用堿為堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金 屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、&-8醇的堿金屬鹽、有機叔胺類或季胺堿類(如:三乙胺、三 丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氫氧化銨），優選堿為氫 氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或甲醇鈉；
[0034] 鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽:二鹵烷基化合物:堿的摩爾投料比為1 · 0:1 · 0~10 · 0:1 · 0~ 10.0,優選摩爾投料比為1.0:1.0~5.0:1.0~5.0;
[0035] 反應溫度為室溫~150°C，優選反應溫度為室溫~120°C ;
[0036] 反應時間為1~7 2小時，優選反應時間為2~24小時。
[0037] 所述的第二步中，第二溶劑為乙醚、四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二 氯甲烷、氯仿、C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、&-8醇、或C5-8燒烴，優選第二溶劑為N，N-二甲基甲 酰胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃或甲苯；
[0038]相應的鹵化合物:有機胺類化合物的摩爾投料比為1.0:1.0~10.0,優選摩爾投料 比為 1.0:1.0 ~5.0;
[0039] 反應溫度為室溫~150°C，優選反應溫度為室溫~120°C ;
[0040] 反應時間為1~7 2小時，優選反應時間為2~24小時。
[0041] 優選地，所述的第三步中，第三溶劑為四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、 C3-8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、&-8醇、或C5-8燒烴，優選第三溶劑為甲苯、乙醇；
[0042]相應的鄰苯二甲酰亞胺烷基胺類化合物:水合肼的摩爾投料比為1.0:1.0~20.0， 優選摩爾投料比為1.0:2.0~10.0;