>[0043] 反應溫度為室溫~150°C，優選反應溫度為室溫~120°C ;
[0044] 反應時間為1~72小時，優選反應時間為2~24小時。
[0045]所述的第四步中，第四溶劑為四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、C3-8脂肪 酮、苯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、d-8醇、或C5-8燒烴，優選第四溶劑為丙酮、四氫呋喃、甲 苯、二氯甲烷或氯仿；
[0046] 縮合劑為:二環己基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑，優選縮合劑為二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶、或1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑；
[0047] 相應的伯胺類化合物：阿魏酸：縮合劑的摩爾投料比為1.0: 1.0~10.0:1.0~ 10.0,優選投料比例為1.0:1.0~5.0:1.0~5.0;
[0048] 反應溫度為室溫~100°C，優選反應溫度為室溫~50°C ;
[0049] 反應時間為1~7 2小時，優選反應時間為2~24小時。
[0050] 優選地，所述的第五步中，第五溶劑為C3-8脂肪酮、N，N_二甲基甲酰胺、乙醚、異丙 醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、Ch脂肪酸與(^- 6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、 氯仿、1，2_二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、乙腈、二甲基亞砜或吡啶，優選第五 溶劑為乙醚、乙腈、乙酸、丙酮、N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、四氫呋喃、或吡啶；
[0051 ]第二堿性條件所用堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、 堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽脂肪酸堿金屬鹽、哌啶、四氫吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛 胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨、或上述各種堿的組合， 優選堿為:碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鉀、吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉；
[0052]相應的阿魏酸酰胺類化合物:酰化劑酰氯:堿的摩爾投料比為1.0:1.0~60.0:1.0 ~100.0,優選摩爾投料比為：1.0:1.0~20.0:1.0~50.0;
[0053] 反應溫度為-20°C~130°C，優選反應溫度為0°C~80°C ;
[0054] 反應時間為1~120小時，優選反應時間為2~48小時。
[0055] 上述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物或其藥學上可接受的 鹽在制備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿 爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、進行性脊髓側索硬化 癥、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病。
[0056]優選地，所述的藥物，其特征在于包括所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷 基酰胺類化合物或所述的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物的藥學上可 接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0057]本發明的有益效果是：
[0058] (1)本發明的化合物對乙酰膽堿酯酶均具有顯著抑制作用，其IC5Q為0. ΟΙμΜ~5μΜ， 且明顯高于相應的阿魏酸脂肪胺烷基酰胺類化合物和阿魏酸取代芐胺烷基酰胺類化合物， 而陽性對照藥物--Ri vas t igmine對乙酰膽堿酯酶抑制的IC5Q為6.3μΜ;本發明的化合物對 乙酰膽堿酯酶的抑制活性大大高于對丁酰膽堿酯酶的抑制活性，說明本發明所公開的化合 物對乙酰膽堿酯酶具有一定的選擇性抑制作用。
[0059] (2)本發明的化合物對過氧化氫誘導的PC12細胞損傷均有顯著的保護作用，且在 l(T5m〇l/L濃度下的抗氧化活性均強于阿魏酸。
[0060] (3)本發明的化合物對Afo-42自身誘導的聚集均具有顯著抑制作用，其IC5Q為0.01μ Μ~5μΜ，抑制率60-95%，而陽性對照藥物--姜黃素和阿魏酸在25μΜ濃度下對Αβ!-42自身 誘導聚集的抑制率分別為56.2%和28.3%。
[0061] (4)本發明的化合物均具有良好的血腦屏障透過能力，且強于相應的4-位是游離 羥基的阿魏酸脂肪胺烷基酰胺類化合物和4-位是游離羥基的阿魏酸取代芐胺烷基酰胺類 化合物。
[0062] (5)本發明的化合物對東莨菪堿致小鼠獲得記憶障礙具有劑量依賴性的改善作 用，與模型組比較均具有統計學差異(Ρ〈〇.01)，且強于相應的4-位是游離羥基的阿魏酸脂 肪胺烷基酰胺類化合物和4-位是游離羥基的阿魏酸取代芐胺烷基酰胺類化合物。
[0063] (6)本發明的化合物對乙醇所致小鼠記憶再現功能障礙均具有明顯改善作用，與 模型組相比均有統計學差異(Ρ〈〇.01)，且強于相應的4-位是游離羥基的阿魏酸脂肪胺烷基 酰胺類化合物和4-位是游離羥基的阿魏酸取代芐胺烷基酰胺類化合物。
【具體實施方式】
[0064] 下面將結合本發明具體實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯 然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實 施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬 于本發明保護的范圍。本發明實施例中部分物質采用如下縮寫形式:Ν，Ν_二甲基甲酰胺縮 寫為DMF，二環己基碳二亞胺縮寫為DCC，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽縮 寫為EDC，1 -羥基苯并三唑縮寫為Η0ΒΤ。
[0065] 實施例1-20
[0066] -種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物的制備方法，包括以下 步驟：
[0067]第一步:在反應瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽、第一溶劑、第一堿性條件所用的堿 和二溴烷基化合物，升溫回流攪拌反應，反應結束后，趁熱過濾，少量丙酮洗滌濾餅，濾液減 壓蒸除溶劑和過量的二溴烷基化合物，殘余物經柱層析純化(洗脫液:石油醚:丙酮= 30: lv/V)，得鄰苯二甲酰亞胺烷基溴化物；
[0068]第二步:將上述鄰苯二甲酰亞胺烷基溴化物全部溶于第二溶劑中，加入有機胺類 化合物，升溫至回流攪拌反應，反應進程用TLC跟蹤，；反應結束后，減壓蒸除溶劑，殘余物中 第二溶劑，依次用5 %氫氧化鈉水溶液和去離子水洗滌，有機層經無水硫酸鈉干燥后過濾， 減壓蒸除溶劑，殘余物經柱層析純化(洗脫液:石油醚:丙酮= 15: lv/v)，得鄰苯二甲酰亞胺 烷基胺類化合物；
[0069]第三步：將鄰苯二甲酰亞胺烷基胺類化合物全部溶于第三溶劑中，加入水合肼 Ν2Η4.Η20,升溫至回流攪拌反應，反應進程用TLC跟蹤;反應結束后，趁熱抽濾，少量乙醇洗滌 濾餅，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經柱層析純化(洗脫液:二氯甲烷：甲醇= 15: lv/v)，得相 應的烷基胺伯胺類化合物；
[0070] 第四步:將上述相應的烷基胺伯胺類化合物全部溶于第四溶劑中，加入縮合劑和 阿魏酸，室溫攪拌反應，反應進程用TLC跟蹤;反應結束后，減壓蒸除第四溶劑，殘余物中加 入第四溶劑，依次用飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機層經無水硫酸鈉干 燥后過濾，減壓蒸除第四溶劑，殘余物經柱層析純化(洗脫液:二氯甲烷：甲醇=10: lv/v)， 得相應的阿魏酸烷基胺酰胺類化合物；
[0071] 第五步:將上述相應的阿魏酸烷基胺酰胺類化合物全部溶于第五溶劑中，加入第 二堿性條件所用的堿和氨基甲酰氯，升溫至60 °C攪拌反應，反應進程用TLC跟蹤；反應結束 后，減壓蒸除第五溶劑，殘余物中加入第五溶劑，依次用飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水 溶液洗滌，有機層經無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物經柱層析純化(洗脫液： 二氯甲烷：甲醇= 10: lv/v)，即得相應的4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合 物（I)，化學結構均經h-NMR，13C-NMR和ESI-MS確證。
[0072]表1第一步工藝條件和結果
[0073]
[0074] 由表1可知工藝條件對產物的收率具有嚴重的影響，選擇合適的工藝條件對產物 收率具有重要的意思。由表1可知第一溶劑采用丙酮，第一堿性條件所用堿采用三乙烯二 胺，且鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽:二鹵烷基化合物:三乙烯二胺的摩爾投料比為1:4:3反應溫度 為65°C，反應時間為18h的條件下，收率為95.3%，收率最高。
[0075]表2第二步工藝條件和結果
[0076]
[0077]
[0078] 由表2可知工藝條件對產物的收率具有嚴重的影響，選擇合適的工藝條件對產物 收率具有重要的影響。由表2可知第二溶劑采用甲苯，相應的鹵化合物:有機胺類化合物的 摩爾投料比為1:2,反應溫度為120°C，反應時間為12h的條件下，收率為97.5%，收率最高， 并且改變上述任何一個條件都會對收率產生巨大影響。
[0079] 表3第三步工藝條件和結果 [0080]
[0081]由表3可知工藝條件對產物的收率具有嚴重的影響，選擇合適的工藝條件對產物 收率具有重要的影響。由表3可知第三溶劑采用乙醇，摩爾投料比為1:6,反應溫度為80°C， 反應時間為18h的條件下，收率為97.5%，收率最高，并且改變上述任何一個條件都會對收 率產生巨大影響。
[0082]表4第四步工藝條件和結果
[0083]
[0084] 由表4可知工藝條件對產物的收率具有嚴重的影響，選擇合適的工藝條件對產物 收率具有重要的影響。由表4可知第四溶劑采用二氯甲烷，縮合劑采用EDC: Η0ΒΤ = 1:2復配， 摩爾投料比為1:3:5,反應溫度為40,反應時間為18h的條件下，收率為87.8%，收率最高，并 且改變上述任何一個條件都會對收率產生巨大影響。
[0085] 表5第五步工藝條件和結果
[0086]
[0087] 由表5可知工藝條件對產物的收率具有嚴重的影響，選擇合適的工藝條件對產物 收率具有重要的影響。由表4可知第五溶劑采用N，N_二甲基甲酰胺，第二堿性條件所用堿采 用乙酸鉀，摩爾投料比為1: