15%w/v)，連續給藥24天，撤掉乙醇進入 乙醇洗凈期，藥物繼續給予;于給藥的31、32天進行動物跳臺實驗，藥后45min進行訓練或測 試實驗，訓練時讓小鼠置于跳臺儀中，輕放于平臺上通電，當動物從臺上調下時以雙足同時 接觸銅柵為觸電，視為錯誤反應，小鼠受到電擊后的正常回避反應為逃避到平臺上，記錄小 鼠逃避至平臺上的潛伏期，并記錄5min內觸電次數，以此作為學習成績。24小時后進行測 試，記錄小鼠第一次跳下受電擊的時間（潛伏期)及其5min內受電擊的次數(錯誤次數），以 此作為記憶再現功能評價指標。測試結果以均數土標準差表示，組間差異采用單因素方差 分析。測試結果表明，在該實驗條件下本發明所公開的化合物對乙醇所致小鼠記憶再現功 能障礙均具有明顯改善作用，與模型組相比均有統計學差異(P〈〇.01)，且強于相應的4-位 是游離羥基的阿魏酸脂肪胺烷基酰胺類化合物和4-位是游離羥基的阿魏酸取代芐胺烷基 酰胺類化合物。
[0116]最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，本領域普通 技術人員對本發明的技術方案所做的其他修改或者等同替換，只要不脫離本發明技術方案 的精神和范圍，均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。
【主權項】
1. 一種4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物，其特征在于:該化合物的 化學結構通式如（I)所示：式中:m表示1-12; 化表不H、Cl~打2烷基； 化表示Cl~打2烷基、芐基、取代芐基； RiNR2也表示四氨化咯基、嗎嘟基、贓晚基、4-位被Cl~Ci2烷基所取代的贓晚基、4-位被 芐基或取代芐基所取代的贓晚基、贓嗦基、4-位被Cl~Ci2烷基所取代的贓嗦基、4-位被芐基 或取代芐基所取代的贓嗦基； R3、R4各自獨立地表示H、Ci~Ci2烷基，或R3NR4表示嗎嘟環、贓晚環、4-芐基贓晚環、贓嗦 環、4-位被Cl~Ci2烷基取代的贓嗦環、或四氨化咯環； 所述取代芐基是指被苯環上被1-4個選自下組的基團所取代的芐基:F、C1、化、I、Ci-4燒 基、Cl-4烷氧基、=氣甲基、立氣甲氧基、硝基、氯基，運些取代基可在苯環的任意可能位置。2. 根據權利要求1所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物，其特征 在于:該化合物的化學結構通式如（I)所示：式中:m表示1-8; 化表示H、甲基、乙基； 化表示甲基、乙基、芐基、2-甲氧基芐基、2-;氣甲氧基芐基、2-甲基芐基、2-;氣甲基節 基、2-氯芐基； RiNR2也表示四氨化咯基、嗎嘟基、贓晚基、4-乙基贓晚基、4-芐基贓晚基、贓嗦基、4-甲 基贓嗦基、4-芐基贓嗦基、4-[(2-甲氧基)芐基]贓嗦基； R3、R4各自獨立地表示H、Ci~Ci2烷基，或R3NR4表示嗎嘟環、贓晚環、4-芐基贓晚環、贓嗦 環、4-位被Cl~Ci2烷基取代的贓嗦環、或四氨化咯環。3. -種如權利要求1所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物的藥 學上可接受的鹽，其特征在于:所述的藥學上可接受的鹽為4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸 胺烷基酷胺類化合物與鹽酸、氨漠酸、硝酸、硫酸、憐酸、Cl-6脂肪簇酸、草酸、苯甲酸、水楊 酸、馬來酸、富馬酸、班巧酸、酒石酸、巧樣酸、Cl-6烷基橫酸、精腦橫酸、苯橫酸或對甲苯橫酸 的鹽。4. 一種如權利要求1所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物的制 備方法，其特征在于，包括如下步驟： 第一步：W鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽為起始原料，在第一溶劑和第一堿性條件下與二面燒 基化合物反應，得到相應的面化合物； 第二步:將第一步中所述相應的面化合物與有機胺類化合物在第二溶劑中反應，得到 相應的鄰苯二甲酯亞胺烷基胺類化合物； 第=步:將第二步中所述相應的鄰苯二甲酯亞胺烷基胺類化合物在第=溶劑中與水合 阱發生阱解反應，得到相應的伯胺類化合物； 第四步:將第=步中所述相應的伯胺類化合物與阿魏酸在第四溶劑及縮合劑下發生縮 合反應，得到相應的阿魏酸酷胺類化合物； 第五步:將第四步中所述相應的阿魏酸酷胺類化合物在第五溶劑和第二堿性條件下與 相應的氨基甲酯氯發生反應，即得到4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物。5. 根據權利要求4所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物的制備 方法，其特征在于:所述的第一步中，第一溶劑為乙酸、四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲 基亞諷、二氯甲燒、氯仿、C3-8脂肪酬、苯、甲苯、乙臘或C5-8燒控;優選第一溶劑為N，N-二甲基 甲酯胺、丙酬、乙臘、四氨巧喃或甲苯； 第一堿性條件所用堿為堿±金屬氨氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿±金屬碳酸鹽、堿金屬碳 酸氨鹽、堿±金屬碳酸氨鹽、Cl-8醇的堿金屬鹽、有機叔胺類或季胺堿類（如:S乙胺、S下 胺三辛胺、郵晚、N-甲基嗎嘟、N-甲基贓晚三乙締二胺、四下基氨氧化錠），優選堿為氨氧 化鐘、氨氧化鋼、碳酸鐘、=乙胺、化晚或甲醇鋼； 鄰苯二甲酯亞胺鐘鹽：二面烷基化合物：堿的摩爾投料比為1. O : 1. O~10 . O : 1. O~ 10.0，優選摩爾投料比為1.0:1.0~5.0:1.0~5.0; 反應溫度為室溫~150°C，優選反應溫度為室溫~120°C ; 反應時間為1~72小時，優選反應時間為2~24小時。 所述的第二步中，第二溶劑為乙酸、四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、二氯甲 燒、氯仿、C3-8脂肪酬、苯、甲苯、乙臘、Cl-8醇、或Cs-偏控，優選第二溶劑為N，N-二甲基甲酯 胺、丙酬、乙臘、四氨巧喃或甲苯； 相應的面化合物:有機胺類化合物的摩爾投料比為1.0:1.0~10.0,優選摩爾投料比為 1?0:1?0~5.0; 反應溫度為室溫~150°C，優選反應溫度為室溫~120°C ; 反應時間為1~72小時，優選反應時間為2~24小時。6. 根據權利要求4所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物的制備 方法，其特征在于：所述的第=步中，第=溶劑為四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞 諷、C3-8脂肪酬、苯、甲苯、乙臘、Cl-驅、或Cs-偏控，優選第立溶劑為甲苯、乙醇； 相應的鄰苯二甲酯亞胺烷基胺類化合物:水合阱的摩爾投料比為1.0:1.0~20.0，優選 摩爾投料比為1.0:2.0~10.0; 反應溫度為室溫~150°C，優選反應溫度為室溫~120°C ; 反應時間為1~72小時，優選反應時間為2~24小時。 所述的第四步中，第四溶劑為四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、C3-8脂肪酬、 苯、甲苯、乙臘、二氯甲燒、氯仿、Cl-8醇、或Cs-偏控，優選第四溶劑為丙酬、四氨巧喃、甲苯、 二氯甲燒或氯仿； 縮合劑為:二環己基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基化晚、1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽和1-徑基 苯并S挫，優選縮合劑為二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基化晚、或1-乙基-(3-二甲基氨基 丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽和1-徑基苯并=挫； 相應的伯胺類化合物:阿魏酸:縮合劑的摩爾投料比為1.0:1.0~10.0:1.0~10.0,優 選投料比例為1.0:1.0~5.0:1.0~5.0; 反應溫度為室溫~l〇〇°C，優選反應溫度為室溫~50°C ; 反應時間為1~72小時，優選反應時間為2~24小時。7. 根據權利要求4所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物的制備 方法，其特征在于:所述的第五步中，第五溶劑為C3-8脂肪酬、N，N-二甲基甲酯胺、乙酸、異丙 酸、甲基叔下基酸、四氨巧喃、乙二醇二甲酸、Cl-6脂肪酸與Cl-6脂肪醇所形成醋、二氯甲燒、 氯仿、1,2-二氯乙燒、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、乙臘、二甲基亞諷或化晚，優選第五 溶劑為乙酸、乙臘、乙酸、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、四氨巧喃、或化晚； 第二堿性條件所用堿為堿金屬或堿±金屬氨氧化物、堿金屬或堿±金屬碳酸鹽、堿金 屬或堿±金屬碳酸氨鹽、Cl-6脂肪酸堿金屬鹽、贓晚、四氨化咯、立乙胺、立下胺、立辛胺、郵 晚、N-甲基嗎嘟、N-甲基贓晚、=乙締二胺、或四下基氨氧化錠、或上述各種堿的組合，優選 堿為:碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鋼、乙酸鐘、化晚、S乙胺、N-甲基嗎嘟； 相應的阿魏酸酷胺類化合物：酷化劑酷氯:堿的摩爾投料比為1.0:1.0~60.0:1.0~ 100.0,優選摩爾投料比為:1.0:1.0~20.0:1.0~50.0; 反應溫度為-20°C~130°C，優選反應溫度為(TC~80°C ; 反應時間為1~120小時，優選反應時間為2~48小時。8. -種如權利要求1-3任一項所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化 合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防神經退行性相關疾病藥物中的用途。9. 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于包括所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸 胺烷基酷胺類化合物或所述的4-氨基甲酸醋-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酷胺類化合物的藥學 上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
【專利摘要】本發明公開了一種4-氨基甲酸酯-3-甲氧基肉桂酸胺烷基酰胺類化合物及其制備方法和用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥狀、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關癡呆癥、多發性硬化癥、進行性脊髓側索硬化癥、神經性疼痛、青光眼等神經退行性疾病。
【IPC分類】A61P29/00, A61P25/00, A61K31/495, A61P21/00, C07D295/205, A61K31/4453, A61K31/445, A61K31/27, A61P27/06, C07D295/13, A61K31/5375, A61P25/04, C07D211/14, C07C271/44, A61K31/496, A61P25/28, A61K31/40, A61P25/16, A61P25/14, A61K31/5377
【公開號】CN105646289
【申請號】
【發明人】桑志培, 柳文敏, 于林濤, 馬勤閣, 陳長中, 潘萬里, 李濤, 高利敏
【申請人】南陽師范學院
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年4月1日