甲硫氨酸的制備方法
【專利說明】甲硫氨酸的制備方法
[00011 本申請是2013年2月26日遞交的國際申請號為PCT/EP2013/053795,中國國家申請 號為201380015209.9，名稱為"甲硫氨酸的制備方法"的申請的分案申請。
[0002]本發明涉及制備具有高堆密度(bulk density)的D，L-甲硫氨酸的方法，其中，所 述甲硫氨酸通過重結晶進行純化。
[0003] L-甲硫氨酸是一種必需的氨基酸，它作為飼料添加劑具有很高的工業重要性。由 于D-甲硫氨酸和L-甲硫氨酸具有相同的營養價值，因此，通常使用消旋體作為飼料添加劑。 D，L-甲硫氨酸的合成從甲硫基丙醛和氰化氫開始進行，其中制備中間體5-(2-甲硫基乙基） 乙內酰脲，所述中間體可通過水解轉化成甲硫氨酸鹽。
[0004]已知各種使乙內酰脲水解以及隨后使甲硫氨酸從其鹽釋放的方法。本發明涉及通 過所謂的碳酸鉀方法來制備甲硫氨酸，所述方法描述于例如EP 1 256 571 A1和DE 19 06 405 A1中。在這方面，首先使5-(2-甲硫基乙基）乙內酰脲的水溶液與碳酸鉀反應，得到甲硫 氨酸鉀(口〇七38 8；[1111111161：11；[011；[仙七6)并釋放二氧化碳和氨。通過引入二氧化碳，堿性甲硫氨 酸鉀溶液被中和，并且甲硫氨酸沉淀出來。然而，以這種方式獲得的粗甲硫氨酸以片狀或薄 片狀的過濾性較差的晶體形式產生，其在圖1中示出。
[0005] 為控制起泡并提高晶體質量，根據EP 1 256 571 A1，在消泡劑的存在下進行粗甲 硫氨酸的沉淀。這個方法的缺點在于，甲硫氨酸是以球形但多孔的顆粒的形式獲得，其在圖 2中示出。由于其多孔結構，以這樣的方式獲得的甲硫氨酸為了成為適銷產品必須用大量的 水洗滌并干燥，從而導致高能量消耗。
[0006] 在粗甲硫氨酸沉淀期間添加添加劑可提高晶體質量。作為添加劑，從JP 11158140 和JP 10306071已知例如山梨糖醇月桂酸酯、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、谷蛋白或酪蛋 白。根據這些方法，獲得了堆密度不超過770g/l的甲硫氨酸晶體。已經證明，這些方法的不 利之處在于，它們是作為分批法或僅以半連續模式進行。
[0007] 同樣已知通過粗甲硫氨酸的重結晶來提高甲硫氨酸的純度和堆密度。JP 2004-292324公開了例如通過添加聚乙烯醇或谷蛋白使粗甲硫氨酸重結晶，從而得到堆密度不超 過580g/l的純甲硫氨酸。重結晶通過以下方式進行：向冷的甲硫氨酸懸浮體中逐滴添加熱 的甲硫氨酸溶液，甲硫氨酸由于熱溶液受到冷卻而沉淀出來。再次證明缺點是，這個方法并 非連續地進行。
[0008] EP 1 451 139 A1描述了在羥乙基纖維素的存在下使甲硫氨酸重結晶，其中，最初 獲得了堆密度不超過620g/l的甲硫氨酸晶體。在這種情況下，已經證明缺點在于，在連續的 重結晶方法中，由于再利用濾液來溶解粗甲硫氨酸而導致連續添加的添加劑積累，以及不 斷增加的添加劑濃度導致堆密度降低。出于這個原因，羥乙基纖維素不利于在連續方法中 用作結晶添加劑，在所述連續方法中，再利用純甲硫氨酸的濾液來溶解粗甲硫氨酸。重結晶 濾液的再利用對于工業規模的方法的經濟可行性具有決定性的重要性，因為避免了溶解的 甲硫氨酸的損失并且將廢水的產生最小化。
[0009] JP 46 019610 B1描述了將甲硫氨酸重結晶的方法，然而，所述方法不允許實現甲 硫氨酸的高堆密度。
[0010]本發明的目的是提供避免上述缺點的制備甲硫氨酸的方法。通過所述方法獲得的 甲硫氨酸應易于過濾并且具有高的堆密度。此外，所述方法應能夠以連續模式進行，尤其應 避免積累過程的負面后果。
[0011]為了達到這個目的，本發明提供制備D，L-甲硫氨酸的方法，其中，將二氧化碳供給 到通過5-(2-甲硫基乙基）乙內酰脲的水解而獲得的甲硫氨酸鉀水溶液中，以沉淀出粗甲硫 氨酸，分離出所述粗甲硫氨酸并將其純化，其中，出于純化的目的，制備分離出的粗甲硫氨 酸的水溶液并將其重結晶。在所述方法中，用于進行所述重結晶的溶液含有鉀離子以及結 晶添加劑，其中，所述結晶添加劑是非離子表面活性劑或陰離子表面活性劑，或不同的非離 子表面活性劑或陰離子表面活性劑的混合物。根據本發明，通過將60°C-110°C的熱的甲硫 氨酸溶液引入到35°C-80°C的溫的甲硫氨酸懸浮體中來進行所述重結晶，所述溫的甲硫氨 酸懸浮體的溫度低于所引入的溶液的溫度，在所述添加期間，所述甲硫氨酸懸浮體的溫度 保持在 35°C_80°C。
[0012] 優選通過將熱的甲硫氨酸溶液引入到較冷的甲硫氨酸懸浮體初始進料中而將熱 的甲硫氨酸溶液快速冷卻，由此，產生溶解的甲硫氨酸的超富集(superconcentration )，并 且甲硫氨酸從溶液中沉淀出來。以這種方式，晶體生長空間方向的偏好被中斷并且實現了 等軸晶體特性（i sometr i c cry sta 1 hab i t)。然而，除了所希望的等軸晶體以外，也可能由 于這種快速的冷卻模式而形成不希望的新的片狀晶胚(crystal germs)。在本發明的方法 的一個優選實施方案中，具體地，可以通過與混合溫度相比將溫度適度地升高5°C_15°C、優 選6 °C -12 °C，來將這些晶胚再溶解。
[0013] 根據本發明，作為存在鉀離子、添加結晶添加劑和控制重結晶的溫度的組合的結 果，獲得堆密度高于500g/l的粗粒狀的易于過濾的甲硫氨酸晶體。
[0014] 在所述方法的優選實施方案中，結晶添加劑是式1-3中示出的化合物中的一種，或 它們的混合物：
[0015] I^-O-SOsM (式 1)
[0016] R2-〇-(CH2)n-S〇3M (式2)
[0017] R3-(〇-C2H4)n-〇-S〇3M (式3)
[0018]其中，η是1-12的整數，Μ是鈉或鉀，并且R\R2和R3是線性、支化或環狀的、飽和或不 飽和的c8-c2Q烷基或芳基。
[0019] 在上述化合物的優選實施方案中，n = 2,并且R\R2和R3是線性的、飽和的(：8-&8烷 基。
[0020] 在所述方法的另一個實施方案中，結晶添加劑是山梨糖醇脂肪酸酯或不同的山梨 糖醇脂肪酸酯的混合物，優選聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯。在尤其優選的實施方案中，結 晶添加劑是聚乙氧基化山梨糖醇硬脂酸酯，尤其是式4的聚乙氧基化山梨糖醇三硬脂酸酯：
[0022] 其中，W+x+y+Z = 20。
[0023] 用于進行重結晶的溶液中的結晶添加劑的濃度優選為基于溶液的總質量至少 50ppm，尤其優選為至少lOOppm，最優選為至少400ppm。為了實現結晶添加劑的最佳配料 (dosing)和分布，其優選以水溶液或乳液的形式使用，在這種情況下，溶液或乳液中的結晶 添加劑的濃度優選為2重量％-15重量％。
[0024] 在本發明的方法的優選實施方案中，進行重結晶的溶液另外包含消泡劑。消泡劑 具有抑制泡沫的功能，所述泡沫在處理甲硫氨酸溶液和懸浮體時形成，并且由一些上述結 晶添加劑加劇和/或引起。此外，當同時使用消泡劑和結晶添加劑時，對于所達到的甲硫氨 酸的堆密度產生協同效應，因此，實現大于600g/l的堆密度，積累過程的負面后果同時也得 以避免，并且本發明的方法由此也可以以連續模式進行。
[0025] 消泡劑優選包含硅油，優選使用動態粘度為0.65mm2/s-10 000mm2/s、尤其優選為 90mm2/s-1500mm2/s(在25°C根據DIN 53018測量）的硅油。消泡劑可以進一步含有能有效作 為乳化劑的成分，例如聚乙氧基化脂肪酸和聚乙氧基化脂肪醇的混合物。消泡劑同樣可以 包含二氧化硅。在優選的實施方案中，消泡劑是水溶液，它包含5重量％_10重量％的硅油、 〇.〇5重量％-1重量％的二氧化硅、0.5重量％-5重量％的聚乙氧基化脂肪酸的混合物和2重 量％-7重量％的聚乙氧基化脂肪醇的混合物。優選地，消泡劑以與結晶添加劑的混合物的 形式使用，所述結晶添加劑優選以2重量％_15重量％的濃度混入。為了實現消泡劑的連續 且穩定的配料，優選在使用之前進一步用水稀釋。
[0026] 使用硅油消泡劑會產生硅，使用合適的分析方法(例如，X射線光電子能譜，縮寫為 XPS)在通過本發明的方法制備的甲硫氨酸中能夠檢測到所述硅。