一種多取代的吲哚-2-酮類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種類似吲哚類化合物，特別是涉及一種多取代的吲哚-2-酮類化合 物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 吲哚酮類化合物用途廣泛，是現代有機合成中不可或缺的中間體，更是許多功能 材料或醫用藥物的重要原料，其骨架存在于許多天然產物以及具有生物活性的化合物中。 其中，多取代的吲哚-2-酮類化合物是一類通過抑制酪氨酸激酶受體(RTKs)而發揮作用的 腫瘤血管靶向藥物。例如，SU 5416是由Sugen公司研發的一種靶向血管內皮細胞生長因子 受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑（Sun, L·; Tran, N·; Tang, F·; App，H·; Hirth， Ρ·; McMahon, G·; Tang, C. J. Med. Chem. 1998，41，2588)。此類化合物的合成在有 關文獻報道中不僅需要多步合成而且需要加入金屬催化劑亦或是反應條件比較苛刻。比 如：Wu, Tao. Mu, Xin. Liu,Guosheng. Tetrahedron, 2012，68，5229-5233.此法不僅 反應原料復雜而且還需要加入配體和金屬鹽類化合物。因此迫切需要發展新的高效的方法 來合成多取代的吲哚-2-酮類化合物。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種多取代的吲哚-2-酮類的制備方法。
[0005] 本發明提供的制備多取代的吲哚-2-酮類化合物的方法，是在自由基引發劑/氧化 劑存在的條件下，脂肪醛脫羰形成烷基自由基與式II結構通式所示的氮芳基丙烯酰胺類化 合物在溶劑中發生自由基加成和串聯反應，得到多取代的吲哚-2-酮類化合物。該式II結構 通式中，Ri:甲基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、三氟甲基、苯基。R 2:甲基、芐基、苯基、乙基。R3:氫原 子、甲氧基、醋酸酯基。
脂肪醛與與式II結構通式所示的氮芳基丙烯酰胺類化合物的氧化-脫羰-偶聯串聯反 應方程式如下：
上述制備方法中，式II結構通式所示的反應物為氮芳基丙烯酰胺類化合物。含有各種 取代基的上述氮芳基丙烯酰胺類化合物均可按照下述文獻報道的方法大量制備:Wu，Tao. Mu, Xin. Liu,Guosheng. Angew. Chem·，Int. Ed. 2011，130，12578-12581。所用自由 基引發劑/氧化劑選自下述化合物中的任意一種:DCP(過氧化二異丙苯）、DTBP(過氧化二叔 丁基）、TBHP(叔丁基過氧化氫，5. OM-6.0M濃度的有機相）、BP0(過氧化苯甲酰）、30%雙氧水、 二乙酸碘苯。所用溶劑選自下述化合物中的任意一種:氯苯、臨二氟苯、氟苯、臨二氯苯、甲 苯、苯、1，2_二氯乙烷。
[0007] 所述自由基引發劑/氧化劑的用量為式II結構通式所示化合物的摩爾用量的50-250%，脂肪醛的用量為式II結構通式所示化合物的摩爾用量的100%-500%。另外，該加成-重排反應的反應溫度為80-150°C，反應時間為0.1-120小時。
[0008] 本發明中所使用的原料氮芳基丙烯酰胺類化合物極易大量制備且室溫下穩定易 保存，其次，醛種類多樣且價廉易得，通過自由基歷程將其轉化為烷基自由基，并將其運用 于不飽和多重鍵的脫碳-加成反應，將建立一種全新、經濟、環境友好的碳碳鍵的構筑方法； 沒有使用任何金屬催化劑，環境友好;反應條件較溫和，產率比較高，產物易分離純化。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明并不限于以下實施例。
[0010] 實施例1 制備式la結構通式所示的多取代的吲哚-2-酮類化合物，該反應式如下：
具體制備方法是:室溫空氣條件下，向干燥、潔凈的5ml玻璃反應管中依次加入磁子，式 Ila結構式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺（3511^，0.2111111 〇1)，再加入分子篩干燥的氯苯 1 · 5ml，溶解完全后加入特戊醛（51 · 6mg，0 · 6mmol)，最后加入DCP(54mg, 0 · 2mmol)130°C反 應12小時后，反應體系冷卻至室溫，薄層色譜分析顯示原料Ila消耗完全。直接用200-300目 硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結構式所示化合物 35.1mg，產率76% ; 該產物為淡黃色固體;熔點mp: 104-105?; ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.61 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 181.12, 142.96, 134.30, 127.64, 123.96, 122.08, 108.12, 50.89, 47.49, 31.87, 30.92, 28.38, 26.33. Elemental Analysis: C15H21NO:C, 77.88; H, 9.15; N, 6.05; 0, 6.92〇
[0011] 實施例2 制備式la結構通式所示的多取代的吲哚-2-酮類化合物，該反應式如下：
具體制備方法是:室溫空氣條件下，向干燥、潔凈的5ml玻璃反應管中依次加入磁子，式 Ila結構式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺（3511^，0.2111111 〇1)，再加入分子篩干燥的氯苯 1 · 5ml，溶解完全后加入特戊醛(51 · 6mg，0 · 6mmo 1)，最后加入TBHP(34mg，0 · 2mmo 1) 130QC反 應12小時后，反應體系冷卻至室溫，薄層色譜分析顯示原料Ila消耗完全。直接用200-300目 硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結構式所示化合物 35. lmg，產率76 % ;化合物結構分析鑒定數據同實施例1。
[0012] 實施例3 制備式la結構通式所示的多取代的吲哚-2-酮類化合物，該反應式如下：
具體制備方法是:室溫空氣條件下，向干燥、潔凈的5ml玻璃反應管中依次加入磁子，式 Ila結構式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺（3511^，0.2111111 〇1)，再加入分子篩干燥的氯苯 1 · 5ml，溶解完全后加入特戊醛（51 · 6mg，0.6mmol)，最后加入BP0(48.4mg, 0 · 2mmol)1300C 反應12小時后，反應體系冷卻至室溫，薄層色譜分析顯示原料Ila消耗完全。直接用200-300 目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結構式所示化合物 33.2mg，產率72 % ;化合物結構分析鑒定數據同實施例1。
[0013] 實施例4 制備式la結構通式所示的多取代的吲哚-2-酮類化合物，該反應式如下：
式Ila 式la 具體制備方法是:室溫空氣條件下，向干燥、潔凈的5ml玻璃反應管中依次加入磁子，式 Ila結構式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺（3511^，0.2111111 〇1)，再加入分子篩干燥的氯苯 1 · 5ml，溶解完全后加入特戊醛（51 · 6mg，0.6mmol)，最后加入TBP(29 · 2mg, 0 · 2mmol)1300C 反應12小時后，反應體系冷卻至室溫，薄層色譜分析顯示原料Ila消耗完全。直接用200-300 目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結構式所示化合物 35. lmg，產率76 % ;化合物結構分析鑒定數據同實施例1。
[0014] 實施例5 制備式la結構通式所示的多取代的吲哚-2-酮類化合物，該反應式如下：
具體制備方法是:室溫空氣條件下，向干燥、潔凈的5ml玻璃反應管中依次加入磁子，式 Ila結構式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺（3511^，0.2111111 〇1)，再加入分子篩干燥的氯苯 1 . 5ml，溶解完全后加入特戊醛（51.6mg，0.6mmol )，最后加入二乙酸碘苯（64.4mg， 0.2^01)130?反應12小時后，反應體系冷卻至室溫，薄層色譜分析顯示原料Ila消耗完全。 直接用200-300目硅膠柱層析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑（1:8)淋洗。分離得式la結構 式所示化合物34.2mg，產率74 % ;化合物結構分析鑒定數據同實施例1。
[0015] 實施例6 制備式la結構通式所示的多取代的吲哚-2-酮類化合物，該反應式如下：
具體制備方法是:室溫空氣條件下，向干燥、潔凈的5ml玻璃反應管中依次加入磁子，式 Ila結構式所示的氮甲基氮苯基丙烯酰胺（3511^，0.2111111 〇1)，再加入分子篩干燥的氟苯 1 · 5ml，溶解完全后加入特戊醛（51.6mg，0 · 6mmol)，最后加入TBP(29 · 2mg