酬中，加入碳酸鐘后，與硫酸二甲醋進行甲基酸化反應，生 成中間體5a;相對于2，4，6-S徑基苯乙酬的量，所述碳酸鐘的用量為5.0~10.0當量，硫酸 二甲醋的用量為3.0~6.0當量，溫度為回流溫度，反應時間為5~8小時;然后中間體5a通過 方法B與碳酸二乙醋發生環合反應，生成中間體化;相對于中間體5a的量，所述氨化鋼的用 量為3.0~8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度為回流溫 度，反應時間為1小時；最后中間體化通過方法A生成化合物5;相對于中間體化的量，所述鄰 苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當 量，反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (2) 制備化合物6(8，9-二徑基-1，3-二乙氧基苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬）； 2,4,6-S徑基苯乙酬溶于丙酬中，加入碳酸鐘后與硫酸二乙醋進行乙基酸化反應，生 成中間體6a;相對于2，4，6-S徑基苯乙酬的量，所述碳酸鐘的用量為5.0~10.0當量，硫酸 二乙醋的用量為3.0~6.0當量，溶劑為丙酬，溫度為回流溫度，反應時間為5~8小時；然后 中間體6a通過方法B與碳酸二乙醋發生環合反應生成中間體化;相對于中間體6a的量，所述 氨化鋼的用量為3.0~8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度 為回流溫度，反應時間為1小時；最后中間體化通過方法A生成化合物6,相對于中間體6b的 量，所述鄰苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為 5.0~10.0當量，反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (3) 制備化合物7(8,9-二?基-l，3-二乙氧基-2-硝基苯并[4,5]巧喃并[3,2-c]色締-6-色酬）； 中間體6b在濃硫酸中與硝酸鋼發生硝化反應生成中間體6c;相對于中間體6b的量，所 述硝酸鋼的用量為1.0~2.0當量，反應溫度為0°C，反應時間為1小時;隨后中間體6c通過方 法A生成化合物7;相對于中間體6c的量，所述鄰苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為 10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當量，反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (四）制備化合物8,9:(1)制備化合物8 8,9-二徑基-3-甲氧基苯并[4,5]巧喃并[3,2-c]色締-6-色酬； 2,4-二徑基苯乙酬溶于丙酬中，加入碳酸鐘，與硫酸二甲醋發生甲基酸化反應，生成中 間體8a;相對于2，4，-二徑基苯乙酬的量，所述碳酸鐘的用量為5.0~10.0當量，硫酸二甲醋 的用量為3.0~6.0當量，溫度為回流溫度，反應時間為5~8小時；然后中間體8a通過方法B 與碳酸二乙醋發生環合反應，生成中間體8b;相對于中間體8a的量，所述氨化鋼的用量為 3.0~8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度為回流溫度，反 應時間為1小時；最后中間體8b通過方法A生成化合物8;相對于中間體8b的量，所述鄰苯二 酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當量， 反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (2)制備化合物9(8,9-二徑基-3-乙氧基苯并[4,5]巧喃并[3,2-c]色締-6-色酬）； 2.4- 二徑基苯乙酬溶于丙酬中，加入碳酸鐘后，與硫酸二乙醋發生乙基酸化反應生成 中間體9a;相對于2，4，-二徑基苯乙酬的量，所述碳酸鐘的用量為5.0~10.0當量，硫酸二乙 醋的用量為3.0~6.0當量，溫度為回流溫度，反應時間為5~8小時;然后中間體9a通過方法 B與碳酸二乙醋發生環合反應，生成中間體9b;相對于中間體9a的量，所述氨化鋼的用量為 3.0~8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度為回流溫度，反 應時間為1小時；最后中間體9b通過方法A生成化合物9;相對于中間體9b的量，所述鄰苯二 酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當量， 反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (四） 制備化合物10:(1)制備化合物10 (8，9-二徑基-2，2-二甲基-2H-苯并[4，引巧喃[3，2-C ]化喃并[2，3-h]色締-6-色酬）； 2.4- 二徑基苯乙酬溶解于丙酬中，在碳酸鐘和艦化鐘存在下，經艦化亞銅催化與3-氯-3-甲基-1-下烘發生酪酸化反應，生成中間體IOa;相對于2,4-二徑基苯乙酬，所述碳酸鐘用 量為2.0~5.0，艦化鐘用量為2.0~4.5，催化劑用量為0.02~0.1當量，優選為0.05當量;3-氯-3-甲基-1-下烘用量為1.0~1.5當量，優選1.05當量;溫度為40~70°C，反應時間為1.0 ~5.0小時;然后中間體IOa在強堿條件和高沸點溶劑中發生選擇性的Clainsen熱重排環合 反應，生成中間體IOb;所述強堿為NaH、Na、化OH或KOH，溶劑為甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N'-二甲基甲酯胺，溫度為100~160°C，強堿用量為1.0~10.0當量，優選為4.0~6.0當量;反應 時間為8.0~24.0小時；中間體IOb經方法B生成中間體IOc，相對于IOb的量，所述氨化鋼的 用量為3.0~8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度為回流溫 度，反應時間為1小時;最后中間體1 Oc通過方法A生成化合物10;相對于中間體1 Oc的量，所 述鄰苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~ 10.0當量，反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (五) 制備化合物11:(I)制備化合物11(8,9-二徑基-2H-苯并[4,5]巧喃并[3,2-c]化喃[2,3-h]色締-6-色 酬）； 2,4-二徑基苯乙酬在碳酸鐘存在下與烘丙基漠發生選擇性單酸化反應得到中間體 Ila,相對于2,4-二徑基苯乙酬的量，所述烘丙基漠的用量為1.0~2.0當量，碳酸鐘用量為 2.0~5.0當量，溶劑為丙酬，溫度為回流溫度，反應時間為3~5小時；中間體1 Ia在四氯化銷 催化作用下發生選擇性的Clainsen熱重排和環合反應，生成中間體Ub;相對于中間體Ila 的量，所述四氯化銷的用量為0.005~0.02當量，溶劑為二氧六環，反應溫度為50°C，反應時 間為1小時；中間體1化經方法B生成中間體11C;相對于1化的量，所述氨化鋼的用量為3.0~ 8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度為回流溫度，反應時間 為1小時;最后中間體Ilc通過方法A生成化合物11;相對于中間體Ilc的量，所述鄰苯二酪的 量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當量，反應 溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (六)制備化合物12:(1)制備化合物12(8,9-二徑基-5-甲基-5H-11-氧雜-5-氮雜苯并[a]巧-6-色酬）； N-甲基鄰胺苯甲酸在醋酸酢和醋酸1:1的混合溶液中發生環合反應，生成中間體12a， 反應溫度為回流溫度，反應時間為3~5小時；中間體12a在堿性條件下水解得到中間體12b; 相對于中間體12a的量，所述堿為氨氧化鋼，用量為0.1~0.5當量，溶劑為乙醇，反應溫度為 室溫，反應時間為10分鐘；中間體12b通過方法A生成化合物12;相對于中間體12b的量，所述 鄰苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0 當量，反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (屯)制備化合物13:(I)制備化合物13 3-締丙氧基-8,9-?基-苯并[4,5]巧喃并[3,2-c]色締-6-色酬； 2，4-二徑基苯乙酬在堿性條件下與締丙基漠進行選擇性單酸化得到中間體13a;相對 于2,4-二徑基苯乙酬的量，所述稀丙基漠的用量為1.0~3.0當量，堿為碳酸鐘，用量為2.0 ~6.0當量，溶劑為丙酬，溫度為回流溫度，反應時間為2.0~5.0小時；中間體13a經方法B生 成中間體13b，相對于13a的量，氨化鋼的用量為3.0~8.0當量，碳酸二乙醋的用量為1.0~ 3.0當量，溶劑為甲苯，反應溫度為回流溫度，反應時間為1小時;最后中間體13b通過方法A 生成化合物13,相對于中間體13b的量，所述鄰苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為 10.0~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當量，反映溫度為室溫，反應時間為2~3小時； (八)制備化合物14:(1)制備化合物14 8，9-二徑基-1，3-二甲氧基-5H-11-氧雜-5-氮雜苯并[A]巧-6-色 酬）； 3,5-二甲氧基苯胺、丙二酸和氯化鋒溶于S氯氧憐中，發生環合反應，生成中間體14a; 相對于3,5-二甲氧基苯胺的量，所述丙二酸的用量為1.0~2.0當量，氯化鋒的用量為2.0~ 5.0當量，溶劑為=氯氧憐，反應溫度為65°C，反應時間為24小時；中間體14a通過方法A生成 化合物14;相對于中間體14a的量，所述鄰苯二酪的量為1.5~3.0當量，醋酸鋼的量為10.0 ~20.0當量，鐵氯化鐘的量為5.0~10.0當量，反應溫度為室溫，反應時間為2~3小時。3. 如權利要求1所述的天然產物化dellanine B的衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應 用。4. 根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述藥物為由天然產物化dellanine B的 衍生物作為活性成分與藥用輔料組成的藥物組合物。5. 根據權利要求3或4所述的應用，其特征在于，所述天然產物化del IanineB的衍生物 選自下列化合物1-14中的任一個衍生物； 化合物1 8，9-二徑基-苯并[4，5 ]巧喃[3，2-C ]色締-6-色酬； 化合物2 N- (8，9-二徑基-6-氧代-6H-苯并[4，5 ]巧喃[3，2-c ]色締-2-基）乙酷胺； 化合物3 2-氯-8，9-徑基-苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物4 2-漠-8，9-徑基-苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物5 8，9-二徑基-1，3-二甲氧基苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物6 8，9-二徑基-1，3-二乙氧基苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物7 8，9-二徑基-1，3-二乙氧基-2-硝基苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物8 8，9-二徑基-3-甲氧基苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物9 8，9-二徑基-3-乙氧基苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬； 化合物10 8,9-二徑基-2,2-二甲基-2H-苯并[4,5]巧喃[3,2-c]化喃并[2,3-h]色締-6-色酬； 化合物11 8，9-二徑基-2H-苯并[4，5 ]巧喃并[3，2-C ]化喃[2，3-h ]色締-6-色酬； 化合物12 8,9-二徑基-5-甲基-5H-11-氧雜-5-氮雜苯并[a]巧-6-色酬； 化合物13 3-締丙氧基-8，9-徑基-苯并[4，5]巧喃并[3，2-C]色締-6-色酬或 化合物14 8，9-二徑基-1，3-二甲氧基-5H-11-氧雜-5-氮雜苯并[A]巧-6-色酬。
【專利摘要】本發明提供了天然產物Hirtellanine？B的制備方法，以2，4，6-三羥基苯乙酮為原料，通過制備化合物a、b、c、d、e、f、g等步驟，制得天然產物Hirtellanine？B。本發明人對Hirtellanine？B及其14個Hirtellanine？B衍生物進行了生物活性篩選，結果顯示天然產物Hirtellanine？B能夠抑制Jurkat細胞，Raji細胞以及K562細胞增殖。它們對腫瘤細胞均具有一定的抑制活性。本發明方法原料易得，反應收率高，操作合理，宜于工業化生產。本發明Hirtellanine？B及其衍生物可用于制備治療腫瘤藥物，有較大的臨床應用價值。本發明天然產物Hirtellanine？B的制備方法反應式如下：<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D493/04, C07D491/048, C07D493/14, A61P35/00
【公開號】CN105646517
【申請號】
【發明人】沈征武, 鄭書巖, 張菁華, 壽清耀
【申請人】巴塞利亞藥業（中國）有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2012年3月22日