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苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥物組合物的制作方法_2

文檔序號:9881032閱讀:來源:國知局
;與 磺酸形成的磺酸鹽;與鉀、鈉、鈣、鎂、鋰等堿金屬的氫氧化物形成的堿金屬鹽,與銨形成的 銨鹽等。
[0045] 本發明苯丙素類化合物可用作如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/ 或關節炎等炎癥性疾病的治療藥物。
[0046] 本發明化合物可以與藥學上允許的輔料和/或載體一起用作藥物組合物,也可以 在加入藥學上允許的輔料和/或載體的情況下與金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、 當歸、黨參中的一種或幾種中藥材或提取物的組合用作藥物組合物,本發明化合物還可以 與其他藥學上可接受的藥效成分一起用作藥物組合物。
[0047] 作為藥物組合物,可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿 劑、注射劑、軟膏劑、栓劑、噴霧劑等。
[0048] 進一步地,片劑可以是在添加藥學上允許的輔料和/或載體的情況下制成的糖衣 片、薄膜衣片、腸溶性包衣片或雙層片、多層片。
[0049] 本發明的輔料和/或載體可以如下:
[0050] 制成固體制劑,可以使用添加劑,例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、麥芽糖醇、葡萄糖、淀 粉類、瓊脂、海藻酸鹽類、甲殼素、殼聚糖類、果膠類、阿拉伯樹膠類、明膠類、膠原類、酪蛋 白、白蛋白、磷酸鈣、山梨糖醇、甘氨酸、甘油、聚乙二醇、碳酸氫鈉、滑石等。
[0051 ]制成半固體制劑,可以使用動植物性油脂(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物性油 月旨(凡士林、白凡士林、固態石蠟等)、蠟類(霍霍巴油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全 合成的甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸等)等。
[0052]制成液體制劑,可使用添加劑,例如氯化鈉、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄欖油、丙二 醇、乙醇等。尤其制成注射劑的情況下,可以使用無菌水溶液,例如生理鹽水、等滲液、油性 液,如麻油、大豆油。另外,還可以根據需要,并用適當的助懸劑,如羧甲基纖維素鈉,非離子 表面活性劑、助溶劑,如苯甲酸芐酯、苯甲醇等。
[0053]這些制劑的有效成分的量為制劑的0.01~80重量%,適宜為1~50重量%,給藥量 根據患者的癥狀、體重、年齡等不同而變化。
[0054]實施例1苯丙素類化合物的制備
[0055]本實施例提供式(I)所示苯丙素類化合物的一種制備方法,包括如下步驟:
[0056] S1.取大葉千斤拔50kg,以根部為原料,干燥,切成小塊。經8倍量60%的乙醇回流 提取3次,每次2小時,將提取液合并,濃縮至無醇味,得浸膏備用;
[0057] S2.將步驟S1中濃縮后的浸膏溶于10L水中,采用D101大孔吸附樹脂柱對其進行洗 脫,洗脫劑為水,洗脫3個柱體積,收集洗脫液,命名為MM-1,備用;
[0058] S3.將步驟S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱層析進行洗脫,洗脫劑為甲醇-水 系統,其體積比為25:75,洗脫18個柱體積,按每3個柱體積收集一個流分的洗脫液,按順序 收集 6 個流分,分別命名為:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16備用;
[0059] S4.將步驟S3中的收集到的流分MM-13用制備液相分離,制備液相色譜柱為:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml/min,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為25:75: 0.01,按出峰順序收集洗脫液,共收集4個流分,分別命名為MM-131,麗-132,麗-133,MM-134,備用;
[0060] S5.將步驟S4中收集到的流分MM-132用制備液相純化,制備液相色譜柱為:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為15:85: 〇. 01,收集洗脫液,重結晶后得到所述苯丙素類化合物。
[0061 ]實施例2苯丙素類化合物的制備
[0062]本實施例提供式(I)所示苯丙素類化合物的一種制備方法,包括如下步驟:
[0063] S1.取大葉千斤拔40kg,以根部為原料,干燥,切成小塊。經6倍量50%的乙醇回流 提取2次,每次1小時,將提取液合并,濃縮至無醇味,得浸膏備用;
[0064] S2.將步驟S1中濃縮后的浸膏溶于5L水中,采用D101大孔吸附樹脂柱對其進行洗 脫,洗脫劑為乙醇與水的體積比為15:85,洗脫3個柱體積,收集洗脫液,命名為MM-1,備用;
[0065] S3.將步驟S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱層析進行洗脫,洗脫劑為甲醇-水 系統,其體積比為20:80,洗脫18個柱體積,按每3個柱體積收集一個流分的洗脫液,按順序 收集 6 個流分,分別命名為:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16備用;
[0066] S4.將步驟S3中的收集到的流分MM-13用制備液相分離,制備液相色譜柱為:YMC, 2 0mm* 2 5 0mm,流速:10m 1 /m i η,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為3 5: 65:0.01,按出峰順序收集洗脫液,共收集4個流分,分別命名為麗-131,麗-132,11-133,麗-134,備用;
[0067] S5.將步驟S4中收集到的流分ΜΜ-132用制備液相純化,制備液相色譜柱為:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為15:85: 〇. 01,收集洗脫液,重結晶后得到所述苯丙素類化合物。
[0068] 實施例3苯丙素類化合物的制備
[0069] 本實施例提供式(I)所示苯丙素類化合物的一種制備方法,包括如下步驟:
[0070] S1.取大葉千斤拔60kg,以根部為原料,干燥,切成小塊。7倍量70%的乙醇回流提 取4次,每次3小時,將提取液合并,濃縮至無醇味,得浸膏備用;
[0071] S2.將步驟S1中濃縮后的浸膏溶于8L水中,采用D101大孔吸附樹脂柱對其進行洗 脫,洗脫劑為乙醇與水的體積比為10:90,洗脫3個柱體積,收集洗脫液,命名為MM-1,備用; [0072] S3.將步驟S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱層析進行洗脫,洗脫劑為甲醇-水 系統,其體積比為30:70,洗脫18個柱體積,按每3個柱體積收集一個流分的洗脫液,按順序 收集 6 個流分,分別命名為:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16備用;
[0073] S4.將步驟S3中的收集到的流分MM-13用制備液相分離,制備液相色譜柱為:YMC, 2 0mm* 2 5 0mm,流速:10m 1 /m i η,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為3 0: 70:0.01,按出峰順序收集洗脫液,共收集4個流分,分別命名為MM-131,MM-13 2,MM-133,ΜΜ-134,備用;
[0074] S5.將步驟S4中收集到的流分ΜΜ-132用制備液相純化,制備液相色譜柱為:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為15:85: 〇. 01,收集洗脫液,重結晶后得到所述苯丙素類化合物。
[0075] 實施例4苯丙素類化合物的制備
[0076] 本實施例提供式(I)所示苯丙素類化合物的一種制備方法,包括如下步驟:
[0077] S1.取大葉千斤拔50kg,以根部為原料,干燥,切成小塊。8倍量60%的乙醇回流提 取2次,每次1.5小時,將提取液合并,濃縮至無醇味,得浸膏備用;
[0078] S2.將步驟S1中濃縮后的浸膏溶于6L水中,采用D101大孔吸附樹脂柱對其進行洗 脫,洗脫劑為乙醇與水的體積比為5:95,洗脫3個柱體積,收集洗脫液,命名為MM-1,備用; [0079] S3.將步驟S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱層析進行洗脫,洗脫劑為甲醇-水 系統,其體積比為25:75,洗脫18個柱體積,按每3個柱體積收集一個流分的洗脫液,按順序 收集 6 個流分,分別命名為:MM-11,MM-12,MM-13,MM-14,MM-15,MM-16備用;
[0080] S4.將步驟S3中的收集到的流分MM-13用制備液相分離,制備液相色譜柱為:YMC, 2 Omm* 2 5 Omm,流速:1 Om 1 /m i η,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為2 5: 75:0.01,按出峰順序收集洗脫液,共收集4個流分,分別命名為麗-131,麗-132,11-133,11-134,備用;
[0081 ] S5 .將步驟S4中收集到的流分ΜΜ-132用制備液相純化,制備液相色譜柱為:YMC, 20mm*250mm,流速:5ml /min,流動相為甲醇-水-乙酸系統,甲醇:水:乙酸的體積比為15:85: 〇. 01,收集洗脫液,重結晶后得到所述苯丙素類化合物。
[0082]實施例5苯丙素類化合物的制備
[0083]本實施例提供式(I)所示苯丙素類化合物的一種制備方法,包括如下步驟:
[0084] S1.取大葉千斤拔50kg,以根部為原料,干燥,切成小塊。8倍量80%的乙醇回流提 取2次,每次1.5小時,將提取液合并,濃縮至無醇味,得浸膏備用;
[0085] S2.將步驟S1中濃縮后的浸膏溶于6L水中,采用D101大孔吸附樹脂柱對其進行洗 脫,洗脫劑為乙醇與水的體積比為10:90,洗脫3個柱體積,收集洗脫液,命名為MM-1,備用;
[0086] S3.將步驟S2中收集到的流分MM-1用反相0DS柱層析進行洗脫,洗脫劑為甲醇-水 系統,其體
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