此在此范圍濃度下的藥物濃度對 于后續實驗是合適的。
[0138] 2.2藥物抑制N0的產生
[0139] 如圖4所示，通過LPS刺激Raw 264.7細胞，其產生N0(65.81 ±2.93IU/mL)含量與正 常組N0(33.61±2.19IU/mL)相比明顯升高(p<0.01)。藥物MM-132在該濃度下對LPS引起的 N0含量升高沒有明顯的抑制作用。
[0140] 2.3藥物抑制了陬-€[，幾-10，幾-6的產生
[0141] 如圖5至圖7所示，通過LPS刺激Raw 264.7細胞，Raw 264.7細胞炎癥因子TNF-a (132 · 16 ± 5 · 28pg/mL)，IL-10(358 · 80 ± 24 · 64pg/mL)，IL-6(198 · 39 ± 5 · 97pg/mL)含量與正 常組TNF-a (65 · 41 ±6 · 29pg/mL)，IL-10( 172 · 67 ± 10 · 06pg/mL)，IL-6( 103 · 34± 2 · 88pg/mL) 相比含量明顯升高(P<〇.01);說明LPS能夠刺激Raw 264.7細胞產生大量炎癥因子。
[0142] 藥物MM-132在濃度(7.50-13.50yg/mL)范圍內對LPS刺激引起的Raw 264.7細胞炎 癥因子TNF-α含量有明顯的抑制作用(p<0.05)，并且表現出明顯的劑量依賴關系；在濃度 (10.50-13.5(^8/1^)范圍內對炎癥因子11^-1|3和11^-6含量均有明顯的抑制作用(？<0.05)， 表現出明顯的劑量依賴關系。
[0143] 2.4藥物抑制0H的產生
[0144] 如圖8所示，通過LPS刺激Raw 264 · 7細胞，其產生0H(113 · 58±6 · 03ng/mL)含量與 正常組0H(63 · 40± 1 · 19ng/mL)相比明顯升高（p<0 · 01)。
[0145] 藥物MM-132在(4.50-13.5(^8/11^)濃度范圍內對1^引起的0!1含量變化有明顯的 抑制作用(P <〇. 05 )，并表現出劑量依賴關系。
[0146] 本實驗經體外培養，研究了藥物MM-132對小鼠巨噬細胞N0，TNF-α，IL-Ιβ，IL-6，0H 生成的影響。
[0147] 藥物MM-132對因子N0的產生無明顯抑制作用，對細胞炎癥因子TNF-a，IL-10，IL_6 含量在中高濃度表現出抑制活性，說明其發揮抗炎活性需要較高藥物濃度實現;其對〇H的 抑制活性明顯，說明有一定的抗氧化活性。
[0148] 實施例8
[0149] 片劑的制備:按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用該化 合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或堿 金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的鹽，按 該化合物或其任意一種鹽與賦形劑重量比為1:10的比例加入賦形劑，制粒壓片。
[0150] 實施例9
[0151] 散劑的制備:按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用該化 合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或堿 金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的鹽，按 常規散劑制法制成散劑。
[0152] 實施例10
[0153] 膠囊劑或顆粒劑的制備：按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以 及利用該化合物與無機酸（如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸） 或磺酸或堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨 制成的鹽，按該化合物或其任意一種鹽與賦形劑重量比為1:10的比例加入賦形劑，制成膠 囊劑或顆粒劑。
[0154] 實施例11
[0155] 注射劑的制備：按實施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用該 化合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或 堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的鹽， 按常規注射用水，精濾，灌封滅菌制成注射劑。
[0156] 實施例12
[0157] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用 該化合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸 或堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的 鹽，以及金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參制成的粉末，和輔料。
[0158] 實施例13
[0159] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及金櫻 根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參制成的粉末，和輔料。
[0160] 實施例14
[0161] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及金櫻 根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參的提取物，和輔料。提取物是按專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、 CN1296073C的任意一件或幾件專利文件中提取方法制備得到。
[0162] 實施例15
[0163] -種藥物組合物，含有實施例1方法制得式（I)所示的苯丙素類化合物，以及利用 該化合物與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸 或堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋰)或銨制成的 鹽，以及金櫻根、單面針、雞血藤、功勞木、穿心蓮、當歸、黨參的提取物，和輔料。提取物是按 專利公告號 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、 CN1296072C、CN1296073C的任意一件或幾件專利文件中提取方法制備得到。
[0164] 以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征和本發明的優勢。本領域的技術 人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這對本 領域技術人員而言是顯而易見的，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發 明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
【主權項】
1. 一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述苯丙素類化合物的 結構式如式(I)所示，所述藥學上可接受的鹽的結構如式（n)或式(虹)所示：其中，R為無機酸，Ri或R2為橫酸根、堿金屬離子或錠根中的任意一種或任意兩種。2. 根據權利要求1所述苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述無機 酸為鹽酸、氨漠酸、氨氣酸、氨艦酸、硫酸、硝酸、簇酸、憐酸或乳酸;所述橫酸根為具有芳基 的橫酸根;所述堿金屬離子為鐘離子、鋼離子、巧離子、儀離子或裡離子。3. 根據權利要求1所述苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述具有 芳基的橫酸根為苯橫酸根或對甲苯橫酸根。4. 根據權利要求1所述苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學 上可接受的鹽為錠鹽。5. -種藥物組合物，其特征在于，含有權利要求1至4任一項所述苯丙素類化合物和/或 其藥學上可接受的鹽。6. 根據權利要求5所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有藥學上允許的 輔料和/或載體。7. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，還含有金樓根、單面針、雞血藤、功 勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參中的一種或幾種。8. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還含有金樓根、單 面針、雞血藤、功勞木、穿屯、蓮、當歸、黨參中的一種或幾種的提取物。9. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠 囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑、軟膏劑、栓劑或噴霧劑。
【專利摘要】本發明涉及醫藥技術領域，公開了一種苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽和藥物組合物。所述苯丙素類化合物結構如式(Ⅰ)所示，所述藥學上可接受的鹽的結構如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示。所述苯丙素類化合物及其藥學上可接受的鹽具有抑制細胞炎癥因子TNF-α，IL-1β，IL-6的表達作用，具有對羥基自由基的(-OH)的抑制作用，進而具有抗炎及抗氧化活性，在制備治療與上述因子相關疾病，例如宮頸炎、子宮內膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或關節炎等炎癥性疾病的藥物方面具有良好的應用前景。
【IPC分類】A61K31/7034, A61P29/00, A61K36/344, A61P15/00, A61K36/29, C07H15/203, A61K36/738, A61K36/232, A61K36/19, A61K36/486, A61P19/02, A61K36/758, A61P1/02
【公開號】CN105646614
【申請號】
【發明人】張鵬, 彭開鋒, 林麗美, 伍實花, 夏博候, 佘娜, 廖愛玲
【申請人】株洲千金藥業股份有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月17日