-(Ξ甲基娃基）乙氧基]乙基、締丙基、芐基、對甲氧基節 基、3, 4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對氣芐基、對氯芐基、對漠芐基、2, 6-二 氯基芐基、立甲基娃基、立乙基娃基、立異丙基娃基、二甲基異丙基娃基、二乙基異丙基娃 基、叔下基二甲基娃基、叔下基二苯基娃基、Ξ苯基娃基、Ξ芐基娃基、二苯基甲基娃基、二 叔下基甲基娃基、任選取代的甲酯基、任選取代的乙酷基或任選取代的苯甲酯基；在一些實 施方式中，Ri更優選自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基； 陽104] Rz選自C1-C8的直連或支鏈烷基；在一些實施方式中，Rz優選自C1-C6的直連或支 鏈烷基；在一些實施方式中，R2更優選C1-C4的直連或支鏈烷基；在一些實施方式中，R 2進 一步優選自甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基；在一些實施方式中，R2更進一 步優選自乙基； 陽 105] Rs選自-OR4或-NRsRe;
[0106] R4選自任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的苯基或任選取代的芐基；在 一些實施方式中，R4優選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氨化 喃基、四氨巧喃基、節氧基甲基、乙締基、苯基、芐基或對甲氧基芐基；在一些實施方式中，尺4 更優選自甲基、乙基或叔下基；
[0107] Re或Re獨立地選自H、任選取代的甲基、任選取代的乙基或任選取代的芐基；在一 些實施方式中，R5或Re獨立地優選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、芐基或對甲氧基 芐基；在一些實施方式中，R5或Re獨立地更優選自H、甲基、乙基、叔下基或芐基。 陽1〇8] 并且，當Ri為Η時，R4不選自甲基或乙基；當R1為四氨化喃基時，R 4不選自甲基。 [0109] 在一些實施方式中，本發明所述的式（I )所示的化合物優選自： 陽110]
陽1川其中Ri選自山立甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基；
[0112] R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基； 陽11引 Rs選自-OR4或-NRsRe;
[0114] R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氨化喃基、四氨 巧喃基、節氧基甲基、乙締基、苯基、芐基或對甲氧基芐基；
[0115] R5或Re獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、芐基或對甲氧基芐基；
[0116] 并且，當Ri為Η時，R4不選自甲基或乙基；當R 1為四氨化喃基時，R4不選自甲基。
[0117] 在一些實施方式中，本發明所述的式（I )所示的化合物優選自： 陽11引
[0119] 其中Ri選自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基； 陽12〇] Rz選自乙基；
[0121] Rs選自-OR4或-NRsRe; 陽122] R4選自甲基、乙基或叔下基； 陽12引 Rs或R 6獨立地選自H、甲基、乙基、叔下基或芐基；
[0124] 并且，當Ri為Η時，R4不選自甲基或乙基；當R 1為四氨化喃基時，R 4不選自甲基。 陽125] 在一些實施方式中，本發明所述的式（I )所示的化合物優選自： 陽 126]
陽 127]
[0128] 驚奇地發現，本發明所述的式（I)化合物可W激活G蛋白膽汁酸偶聯受體 5(TGR5)，可用于制備治療G蛋白膽汁酸偶聯受體（TGR5)介導的疾病或病癥，所述疾病或病 癥包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常、空腹血糖異常W及其它疾病。
[0129] 本法發明的第四個方面在于提供了如式（II )所示化合物在制備3 α，7 α -二徑 基-6 α -烷基-5 β -膽燒酸（IV )的用途，所述用途可W通過使式（II )所示化合物轉變 為式（I )所示化合物，然后通過簡單的還原得到3 α，7 α -二徑基-6 α -烷基-5 β -膽燒 酸衍生物（III )，然后脫去3-徑基保護基或水解得到簇基實現： 陽 130]
陽1別]所述Ri、R2、Rs如本發明前文定義所示。 陽132] 在一些實施方式中，Rz優選自乙基。
[0133] 本發明的優勢在于，因為化合物（IV)不易純化，所W通過提高中間體（I )的純 度來制備化合物（IV)。當R2優選自乙基時（此時化合物（IV)為奧貝膽酸），化合物（I ) 通過簡單的硅膠柱層析后純度可W達到95%W上，回收率大于90%，通過化合物（I )制 備化合物（IV )經一次精制純度可達99% W上，單雜小于0. 1 %。
[0134] 本法發明的第六個方面在于提供了如式（I )所示化合物在制備3 α，7 α -二徑 基-6 α-烷基-5 β-膽燒酸（IV)的用途，所述用途可W通過使式（I )所示化合物通過 簡單的還原得到3 α，7 α -二徑基-6 α -烷基-5 β -膽燒酸衍生物（III )，然后脫去3-徑基 保護基或水解得到簇基實現： 陽 135]
陽136] 所述Ri、R2、R3如本發明前文定義所示。 陽137] 在一些實施方式中，Rz優選自乙基。 陽13引本發明的優勢在于，因為化合物（IV)不易純化，所W通過提高中間體（I )的純 度來制備化合物（IV)。當R2優選自乙基時（此時化合物（IV)為奧貝膽酸），化合物（I ) 通過簡單的硅膠柱層析后純度可W達到95%W上，回收率大于90%，通過化合物（I )制 備化合物（IV)經一次精制純度可達99%W上，單雜小于0.1%。
【具體實施方式】 陽139] 通過具體的實施例更詳細地說明本發明。為說明目的提供W下實施例，它們不應 W任何方式限制本發明。本領域技術人員應容易認識到，可改變或修改多種非關鍵性參數， 得到基本上相同的結果。 陽140] 實施例1 :7-酬-6 0 -ECDCA-甲醋（II -a)的制備
[0141]
[0142] 化合物B-11-a的制備：
[0143] 向反應瓶中加入無水四氨巧喃燈HF)、化合物B-III-a,攬拌溶解后加入lOeq. TMSC1，氮氣保護降溫至-80°C，維持-60°C W下滴加6eq.二異丙基氨基裡（LDA)溶 液，-70~-60°C攬拌0.化，滴加 5eq. Ξ乙基胺Ο?Α)，同溫攬拌化。5°C W下滴加純化水 澤滅反應，加入正己燒，分取有機層，無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干得化合物B- II -a。 陽144] 化合物B-1-a的制備：
[0145] 向反應瓶中加入二氯甲燒、化合物B- II -a、5eq.乙醒，氮氣保護冷卻至-78°C，滴 加5eq Ξ氣化棚乙酸度F3)，滴畢后同溫攬拌化，升至20-30°C，攬拌化，將反應液轉移至甲 基叔下基酸與純化水的混合溶劑中，分取有機層，依次用碳酸鋼溶液、純化水洗涂，減壓濃 縮至干得化合物B- I -a。 陽146] 化合物II -a的制備：
[0147] 向反應瓶中加入化合物B- I -a、甲醇攬拌溶解后加入10%鈕碳，通入氨氣，維持 (1. 0~2. OMPa) 20~30°C攬拌至反應完全，過濾，減壓濃縮至干得II -a。
[0148] iHNMR (400Hz, CDCI3) δ 3. 68 (S, C27 甲基的 3H)，3. 58 (m, C 3次甲基的 1H)，2. 57 (t, J = ll.細z，Cs次甲基的lH)，1.23(s，Clg甲基的3H)，0.87(t，J = 6.細z，C2e甲基的 3H)，0. 69(s，Cis甲基的 3H).m/z = 455[M+Na] +。 陽149] 實施例2 :7-酬-6 α -ECDCA-甲醋的制備 陽1加]
陽151] ①向反應瓶中加入lOg 7-酬-6 0-ECDCA-甲醋、1.5g甲醇鋼、100ml甲醇，加 熱回流至反應完全，用鹽酸調抑為中性，加入乙酸乙醋萃取有機層，減壓濃縮至干得 7-酬-6 α -ECDCA-甲醋，轉化率 98. 5 %。 陽152] ②向反應瓶中加入lOg 7-酬-60 -ECDCA-甲醋、100ml氯化氨/甲醇溶液，加熱回 流至反應完全，減壓濃縮至干得7-酬-6 α -ECDCA-甲醋，轉化率98. 9%。
[0153] 1hNMR(400Hz，CDCI3) δ 3. 68 (S, C27甲基的 3Η)，3. 55 (m, C3次甲基的 1Η)，2. 70 (dd, J = 12.細z，J = 6.4Hz，Ce次甲基的lH)，1.24(s，Clg甲基的3H)，0.94(d，J = 6.4Hz，C2l甲基 的 3H)，0. 83(t, J = 6. 4Hz，C2e甲基的 3H)，0. 68(s，Cis甲基的 3H).m/z = 433[M+田 +。
[0154] 6 α -ECDCA-甲醋的制備： 陽1巧]
陽156] 將9g 7-酬-6 α-ECDCA-甲醋加入反應瓶中，加入90ml甲醇，分批加入棚氨 化鋼，攬拌至反應完全，減壓濃縮至干，加入乙酸乙醋、水，分取有機層，減壓濃縮至干得 6曰-ECDCA-甲醋。 陽157] 奧貝膽酸的制備： 陽15引
[0159] 將5g 6 α -ECDCA-甲醋加入反應瓶中，加入10ml甲醇、50ml水，2eq.氨氧化鋼，攬 拌至反應完全。加入二氯甲燒，加入憐酸調節pH = 1-2分取有機層，水洗一次，減壓濃縮至 干得奧貝膽酸粗品。將粗品溶于稀氨水中加入憐酸酸化析晶得奧貝膽酸精制品。收率90 %， HPLC 純度 99. 3%。
[0160] HPLC 條件：
[0161] 色譜柱：反相 C18 (250*4. 6mm，5 μ m) 陽162] 流動相：A :0. 1%Ξ氣乙酸，45%巧：乙臘，55% 陽16引 流速：1.0ml/min
[0164] 檢測器：電噴霧檢測器 陽1化]實施例3 :7-酬-6 α -ECDCA-乙醋的制備 陽166] ①向反應瓶中加入lOg 7-酬-60-ECDCA-乙醋、1.5g乙醇鋼、100ml乙醇，加 熱回流至反應完全，用鹽酸調抑為中性，加入乙酸乙醋萃取有機層，減壓濃縮至干得 7-酬-6 α -ECDCA-乙醋，轉化率 97. 6 %。 陽167] ②向反應瓶中加入lOg 7-酬-60 -ECDCA-乙醋