、丙基、異丙基、叔 丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、芐氧基甲基、乙烯基、苯基、芐基或對 甲氧基芐基。23. 根據權利要求22所述的方法，其特征在于其中1?4選自甲基、乙基或叔丁基。24. 根據權利要求15所述的方法，其特征在于其中R 5或R 6獨立地選自H、甲基、乙基、 丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基。25. 根據權利要求24所述的方法，其特征在于其中R 5或R 6獨立地選自H、甲基、乙基、 叔丁基或芐基。26. 根據權利要求15至25任一項權利要求所述的方法，其特征在于所述反應在酸性條 件下進行。27. 根據權利要求26所述的方法，其特征在于所述提供酸性條件的試劑選自有機酸、 無機酸、路易斯酸或在反應液中可以轉化成酸的物質。28. 根據權利要求27所述的方法，其特征在于所述提供酸性條件的試劑選自鹽酸、三 甲基氯硅烷、甲磺酸、對甲苯磺酸或乙酰氯。29. 根據權利要求15至25任一項權利要求所述的方法，其特征在于所述反應在堿性條 件下進行。30. 根據權利要求29所述的方法，其特征在于所述提供堿性條件的試劑選自有機堿或 無機堿。31. 根據權利要求30所述的方法，其特征在于所述提供堿性條件的試劑選自三乙胺、 甲醇鈉、乙醇鈉、DBU或氫氧化鈉。32. 根據權利要求15至25任一項權利要求所述的方法，其特征在于所述反應所用溶劑 選自烷烴類、醇類、醚類、酯類或氯代烷烴類溶劑。33. 根據權利要求32所述的方法，其特征在于所述反應所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲叔醚、異丙醚、乙酸乙酯、 戊烷、庚烷、二氯甲烷或氯仿。34. 根據權利要求33所述的方法，其特征在于所述反應所用溶劑選自甲醇、乙醇或四 氫呋喃。35. 根據權利要求15所述的方法，其特征在于：其中&選自H、三甲基硅基、四氫吡喃基或乙酰基； 私選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； R3選自-〇r4或-nr5r6; 心選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、芐氧基甲基、乙烯基、苯基、芐基或對甲氧基芐基； R5SR6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基； 所述方法在酸性條件下反應。36. 根據權利要求35所述的方法，其特征在于：其中Ri選自H、三甲基硅基、四氫吡喃基或乙酰基； 私選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； R3選自-〇r4或-nr5r6; 心選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、芐氧基甲基、乙烯基、苯基、芐基或對甲氧基芐基； R5SR6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基； 所述方法在酸性條件下反應，提供酸性條件的試劑選自氯化氫、三甲基氯硅烷、甲磺酸 或對甲苯磺酸。37. 根據權利要求15所述的方法，其特征在于：其中&選自H、三甲基硅基、四氫吡喃基或乙酰基； 私選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； R3選自-〇r4或-nr5r6; 心選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、芐氧基甲基、乙烯基、苯基、芐基或對甲氧基芐基； R5SR6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基； 所述方法在堿性條件下反應。38. 根據權利要求37所述的方法，其特征在于：其中Ri選自H、三甲基硅基、四氫吡喃基或乙酰基； 私選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； R3選自-〇r4或-nr5r6; 心選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、芐氧基甲基、乙烯基、苯基、芐基或對甲氧基芐基； R5SR6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基； 所述方法在堿性條件下反應，提供堿性條件的試劑選自三乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁 醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀、DBU。39. -種如式（I )所示的化合物：其中，&選自H、任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的芐基、硅基或酰基； R2選自C1-C8的直連或支鏈烷基； R3選自-〇r4或-nr5r6; R4選自任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的苯基或任選取代的芐基； 尺5或R 6獨立地選自H、任選取代的甲基、任選取代的乙基或任選取代的芐基。40. 根據權利要求39所示的式（I )所示的化合物，其特征在于： 其中，&選自任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的芐基、硅基或酰基； R2選自C1-C8的直連或支鏈烷基； R3選自-〇r4或-nr5r6; R4選自任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的苯基或任選取代的芐基； R5SR6獨立地選自H、任選取代的甲基、任選取代的乙基或任選取代的芐基； 并且，當&為Η時，R4不選自甲基或乙基；當R i為四氫吡喃基時，R4不選自甲基。41. 根據權利要求40所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中L選自H、甲基、 乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、任選取代的芐基氧基甲基、叔丁基氧基甲 基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三苯基甲基、乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基）乙基、1-[2-(三甲 基硅基）乙氧基]乙基、烯丙基、芐基、對甲氧基芐基、3, 4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝 基芐基、對氟芐基、對氯芐基、對溴芐基、2, 6-二氯基芐基、三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙 基娃基、^甲基異丙基娃基、^乙基異丙基娃基、叔丁基^甲基娃基、叔丁基^苯基娃基、二 苯基硅基、三芐基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、任選取代的甲酰基、任選取代 的乙酰基或任選取代的苯甲酰基。42. 根據權利要求41所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中L選自H、三甲 基硅基、四氫吡喃基或乙酰基。43. 根據權利要求40所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中R2選自C1-C6的 直連或支鏈烷基。44. 根據權利要求43所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中R2選自C1-C4的 直連或支鏈烷基。45. 根據權利要求44所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中1?2選自甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。46. 根據權利要求45所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中R2選自乙基。47. 根據權利要求40所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中1?4選自甲基、乙 基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、芐氧基甲基、乙烯 基、苯基、芐基或對甲氧基芐基。48. 根據權利要求47所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中1?4選自甲基、乙 基或叔丁基。49. 根據權利要求40所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中R5SR6獨立地 選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基。50. 根據權利要求49所述的式（I )所示的化合物，其特征在于其中R5SR6獨立地 選自H、甲基、乙基、叔丁基或芐基。51. 根據權利要求40所述的式（I )所示的化合物，其特征在于： 其中&選自H、三甲基硅基、四氫吡喃基或乙酰基； 私選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基； R3選自-〇r4或-nr5r6; 心選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、芐氧基甲基、乙烯基、苯基、芐基或對甲氧基芐基； R5SR6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、芐基或對甲氧基芐基； 并且，當&為Η時，R4不選自甲基或乙基；當R i為四氫吡喃基時，R4不選自甲基。52. 根據權利要求51所述的式（I )所示化合物，其特征在于： 其中&選自H、三甲基硅基、四氫吡喃基或乙酰基； R2選自乙基； R3選自-〇r4或-nr5r6; 心選自甲基、乙基或叔丁基； 尺5或1?6獨立地選自H、甲基、乙基、叔丁基或芐基； 并且，當&為Η時，R4不選自甲基或乙基；當R i為四氫吡喃基時，R4不選自甲基。53. 根據權利要求52所述的化合物，其結構如下所示：54.根據權利要求39所述的化合物，其結構如下所示：55. 權利要求1到14任一項權利要求所述的式（II )所示化合物或權利要求39到54 任一項權利要求所述的式（I )所示化合物在制備3 α，7 α -二羥基-6 α -烷基-5 β -膽 烷酸的用途。56. 權利要求55所述的用途，其特征在于所述3 α，7 α -二羥基-6 α -烷基-5 β -膽烷 酸選自3 α，7 α -二羥基-6 α -乙基-5 β -膽烷酸。57. 權利要求1到14任一項權利要求所述的式（II )所示化合物或權利要求39到54 任一項權利要求所述的式（I )所示化合物在制備治療G蛋白膽汁酸偶聯受體（TGR5)介 導的疾病或病癥藥物中的用途。58. 權利要求57所述的用途，其中所述疾病或病癥包括糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹 葡萄糖異常、空腹血糖異常。
【專利摘要】本發明提供了一種7-酮-6α-烷基膽烷酸衍生物的制備方法。本發明以如式Ⅱ所示7-酮-6β-烷基膽烷酸衍生物為原料，在酸或堿的條件下6α構型轉變為6β構型以制備7-酮-6α-烷基膽烷酸衍生物。本發明還提供了7-酮-6β-烷基膽烷酸衍生物及其制備3α,7α-二羥基-6α-烷基-5β-膽烷酸的用途。本發明涉及的制備方法操作簡便，構型轉化率高，產物7-酮-6α-烷基膽烷酸衍生物易于純化，降低了制備3α,7α-二羥基-6α-烷基-5β-膽烷酸的純化難度。
【IPC分類】C07J75/00, C07J17/00, A61K31/575, C07J9/00, C07J41/00, A61K31/58, A61P3/10, A61K31/695, A61P3/08
【公開號】CN105669811
【申請號】
【發明人】程興棟, 張愛明, 張喜全, 楊玉雷, 朱雪焱, 袁哲東, 夏春光
【申請人】正大天晴藥業集團股份有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年11月17日