N-(4-氯-2-羥基-3((3s)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-n’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氫溴酸鹽的制作方法
【專利說明】N- (4-氯-2-哲基-3 ((3S) -3-脈暗基橫醜基)苯基)-N ' - (3-氣- 2-甲基苯基)服的氨漠酸鹽 發明領域
[0001 ]本發明設及N-(4-氯-2-徑基-3((3S)-3-贓晚基橫酷基)苯基)-N'-(3-氣-2-甲基 苯基)脈的新型氨漠酸鹽，含有所述化合物的組合物、組合產品和藥物，W及所述化合物的 制備方法。本發明還設及所述化合物、組合產品、組合物和藥物在治療CXCR2括抗劑所指示 的疾病或狀況上的用途。
[0002] 發明背景 CXCR2是經充分表征的、針對多個趨化因子的G蛋白偶聯受體，所述多個趨化因子共享 Glu-Leu-Arg(ELR)基序，其包括白細胞介素8( IL-8，CX化8) W及受生長調節的致癌基因 α、β 和丫化Κ〇α、β、丫或CX化1、2、3)，所述受生長調節的致癌基因設及將中性粒細胞聚集到損傷 部位[Reutershan, J. (2006) Drug News Perspect 19:615-623] 〇CXCR2主要在中性粒細 胞(PMN)上表達，但也可在其它白細胞（如單核細胞）上表達。在人類臨床前（研究）中已表 明，CXCR2的括抗作用能有效阻斷PMN響應于刺激(如LPS、香煙煙霧或暴露于臭氧)而聚集到 肺部[Thatcher TH (2005) Am Jour Phys Lung Cell Mol Phys 289:L322-L328; Reutershan J (2006) J Clin Invest 116:695-702;Holz 0,趾alilieh S, Ludwig- Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, Tsai M, Sadeh J, Magnussen H.SCH527123, a novel CXCR2 antagonist, inhibits ozone-induced neutrophilia in healthy subjects .Eur Respir J 2010 ; 35:564-570；Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, Alexis NE,畑en C, Tal-Singer R.SB-656933, a novel CXCR2 selective 曰nt曰gonist, inhibits ex vivo neutrophil 曰ctiv曰tion 曰nd ozone- induced airway inflammation in humans .Br. J. Cl in . Pharmacol.72:282-293 (2011)]dCXCR2與其各種趨化因子配體間的相互作用的選擇性掉抗作用為減少導致多種疾 病進展的潛在炎癥提供了可能的策略[Chapman RW，Phillipsa JE，Hipkina民W， Currana AK, Lundella D 和 Fine JS.CXC民2 antagonists for the treatment of pulmo打過ry dise過se。
[0003] Pharmacol.Ther.2009; 121(1): 55-68]，正如在對呼吸道疾病患者的初步研究 中所證實的（Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, O'Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study Investigators.Safety and efficacy of a CXC民2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized，placebo-controlled clinical trial.Clin Exp Allergy 2012; 42:1097-2103； Rennard SI, Dale DC, Donohure JF, Kanniess F, Magnussen H, Sutherland E民，Watz H, Lu S, Stryszak P,民osenberg E, Staudinger H.CXC民2 antagonist MK-7123 - a phase 2 proof-〇f-concept trial for chronic obstructive pulmonary disease.Am J 民espir Crit Care Med 2013; 187:A6071)〇
[0004] 具有化R基序（例如，CXCLl/GR〇a、CXCL8/化-8)的CXC趨化因子對于聚集在多種器 官環境中介導病理的炎癥細胞很重要。病理與例如，從活化的中性粒細胞中不恰當地釋放 的水解酶和反應性氧物質有關。另一方面，在大多數細菌感染期間，此趨化因子應答代表了 關鍵的第一道防線，但即使運樣，ELR+ CXC趨化因子應答也可W通過其活化(具有CXCR1和 CXCR2受體的）炎癥細胞的能力而加劇病理。盡管運些趨化因子應答在許多環境中至關重 要，但炎癥細胞應答足W破壞治療工具的識別而阻斷ELR+趨化因子才是我們所關注的。
[0005] ELR趨化因子通過炎癥細胞的CXCR巧日CXCR2受體而趨化并活化炎癥細胞。CXCR1對 CX化8和CX化6具有特異性，而CXCR2W高親和力結合CX化8,但也W稍低一點的親和力結合 CX化1、CX化5和CX化6。經人類CXCR1或CXCR2轉染的細胞系中的CX化8信號傳遞誘導等效的 趨化應答。響應于CX化8的中性粒細胞胞漿游離化Η變化W及細胞脫顆粒也是通過兩種受體 介導的，但據報道，呼吸爆發和憐脂酶D的活化則完全依賴于CXCR1。另一方面，已報道了 CXCR2，而非CXCR1，的非膚括抗劑會括抗CX化8介導的中性粒細胞趨化，但不會括抗細胞活 化。最后，有充分證據表明，趨化因子在炎癥應答期間常常過度表達。
[0006] W0 2007/124424公開了可用于治療由IL-8介導的疾病狀態的化合物，包括化合物 Ν-Η-氯-2-徑基-3-[-3-贓晚基橫酷基]苯基}-Ν'-(3-氣-2-甲基苯基)脈及其對映異構體 Ν- {4-氯-2-?基-3-[ (3S) -3-贓晚基橫酷基]苯基} -Ν ' -(3-氣-2-甲基苯基)脈。
[0007] 在本領域，仍然需要能夠括抗巧CR2的化合物W用于治療。
[000引發明概述 在一個方面，提供了 N-{4-氯-2-徑基-3-[-3-贓晚基橫酷基]苯基}-N'-(3-氣-2-甲基 苯基)脈的新型氨漠酸鹽，特別是對映異構體N-{4-氯-2-徑基-3-[(3S)-3-贓晚基橫酷基] 苯基}-N'-(3-氣-2-甲基苯基)脈的氨漠酸鹽(本發明的化合物）。
[0009] 在本發明的另外的方面，提供了本發明的化合物W用于治療，特別是治療CXCR2括 抗劑所指示的疾病或狀況。
[0010] 在本發明的另外的方面，提供了藥物組合物，其包含本發明的化合物W及一種或 多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
[0011] 在本發明的另外的方面，提供了治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況的方法，其 包括施用治療有效量的本發明的化合物。
[0012] 在本發明的另外的方面，提供了本發明的化合物在制備藥物上的用途，所述藥物 用于治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況。
[0013] 在另外的方面，提供了組合產品，其包含本發明的化合物和至少一種另外的治療 劑。
[0014] 在另外的方面，提供了藥物組合物，其包含本發明的化合物和至少一種另外的治 療劑W及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
[0015] 在另外的方面，提供了組合產品W用于治療，特別是治療CXCR2括抗劑所指示的疾 病或狀況，所述組合產品包含本發明的化合物和至少一種另外的治療劑。
[0016] 在另外的方面，提供了治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況的方法，其包括