含氮雜環化合物的鹽或其結晶、藥品組合物及flt3抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及作為Fms樣酪氨酸激酶3抑制劑而言是有用的含氮雜環化合物的鹽或 其結晶。
【背景技術】
[0002] Fms樣酪氨酸激酶3(化T3)是屬于受體型酪氨酸激酶的III型的蛋白質，在N端細胞 外域具有5個免疫球蛋白樣模體。1111]11111]1〇肖1〇13111;[]1-111?5 1]1〇1:1;〇，在(：端具有2個激酶結構 域化inase domain)。化T3在正常的CD34陽性人骨髓前體細胞及樹突狀祖細胞上見到表達， 對運些細胞的增殖?分化等起到重要的作用(非專利文獻1)。另外，FLT3的配體(FL)在骨髓 間質細胞及T細胞中表達，是對多數的造血系統的細胞產生造成影響、同時通過與其他生長 因子的相互作用而刺激干細胞、前體細胞、樹突狀細胞及自然殺傷細胞的增殖的細胞因子 之一。
[0003] 化T3若結合化則進行二聚體化，通過自憐酸化而被活化。其結果是，引起PI3及RAS 信號傳遞途徑的AKT及邸K的憐酸化。FLT3對造血細胞的增殖.分化起到重要的作用。
[0004] 在正常的骨髓中，FLT3的表達限于早期前體細胞，但在血癌中，由于化T3過度地表 達或化T3發生突變，因而介由上述信號傳遞途徑的活化而有助于癌的增殖惡化。作為血癌， 包括例如急性淋己細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血 病(APL)、慢性淋己細胞性白血病(αχ)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒細胞性白血 病(CNU、急性未分化白血病(AUU、間變性大細胞淋己瘤(ALa)、早幼粒細胞白血病(PML)、 幼年型骨髓單核細胞性白血病（JMML)、成人T細胞白血病（A化）、骨髓增生異常綜合征 (MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)。
[0005] 關于血癌中的AML，雖然通過一些現有療法可見到一定程度的成功，但經常具有復 發·抗性，5年存活率為24%左右(美國），仍然是難治性的癌(非專利文獻2)。其復發.抗性 的原因之一有AML細胞的基因突變，其中，FLT3的基因突變最頻繁地被確認到。已知化T3基 因突變中有在膜附近見到的內部串聯重復（Internal Tandem Duplication) (ITD)突變(非 專利文獻3)及酪氨酸激酶部位的活化突變(非專利文獻4)，即使在不存在配體下，FLT3也總 是被活化，而促進癌細胞的增殖。
[0006] 特別是報道了ITD突變出現在約30%的AML患者中，在具有該突變的患者中，其生 命預后不良（非專利文獻5)。
[0007] 化T3的活化及由基因突變產生的活化運兩者的抑制對于AML的治療及預后的改善 被認為是重要的，正在進行化T3抑制劑的開發。
[000引例如，AC220(Ambit公司）是選擇性抑制III型酪氨酸激酶（FLT3、c-KIT、FMS、 PDGFR)的化合物，正在進行WAML為對象的開發(專利文獻1)。
[0009]另一方面，正在進行通過與生物體蛋白質進行共價鍵合而使活性、持續性優異的 藥劑的開發和上市。例如，作為在分子內具有丙締酷基的EGFR抑制劑，報道了阿法替尼 (BIBW2992K專利文獻2)，并且該EGFR抑制劑已經在美國上市。
[0010] 現有技術文獻
[0011] 專利文獻
[0012] 專利文獻 1:W02007-109120A2
[0013] 專利文獻2:日本特表2009-515851
[0014] 非專利文獻
[0015] 非專利文獻 1:13；r〇wn P等、European Journal of Cancer、第40卷、707-721 頁、 2004年
[0016] 非專利文獻2:Ame;rican Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9_24頁、 2012 年
[0017] 非專利文獻3:化ko化 S等、Leukemia、第 11 卷、1605-1609頁、1997年 [001 引非專利文獻4:Choiulhary C等、Blood、第 106卷、265-273頁、2005年
[0019] 非專利文獻5:Kiyoi Η等、Oncogene、第21 卷、2555-2563頁、2002年
【發明內容】
[0020] 發明要解決的技術問題
[0021] W往的化T3抑制劑的化T3抑制作用未必充分，期望具有更優異的化T3抑制活性的 化合物及藥品組合物。另外，期望保存穩定性和/或溶解性等優異、作為藥品的原藥而言有 用的具有化T3抑制活性的化合物及藥品組合物。
[0022] 用于解決技術問題的手段
[0023] 在此種狀況下，本發明人等進行了深入研究，結果發現：（S，E)-N-(l-((5-(2-((4- 氯基苯基) 氨基 )-4-( 丙基氨基） 喀晚-5-基) 戊-4-烘-1-基) 氨基 )-1-氧代丙烷-2-基 )-4- (二甲氨基)-N-甲基下-2-締酷胺下，也稱作化合物A。）的鹽或其結晶具有優異的化T3抑 制活性，且保存穩定性和/或溶解性等優異，作為藥品的原藥是有用的，基于運些情況完成 了本發明。
[0024] 旨P，本發明提供W下內容。
[0025] [1]化合物A的簇酸鹽、無機酸鹽或橫酸鹽。
[00%] [ 2 ]根據[1 ]所述的鹽，其為簇酸鹽。
[0027] [ 3 ]根據[1 ]所述的鹽，其為無機酸鹽。
[0028] [4]根據[2]所述的鹽，其中，簇酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、巧樣酸 鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、班巧酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬氨酸鹽、Ξ氯乙酸鹽、 Ξ氣乙酸鹽或帕莫酸鹽。
[0029] [引根據[2]所述的鹽，其中，簇酸鹽為富馬酸鹽、班巧酸鹽或帕莫酸鹽。
[0030] [6]根據[3]所述的鹽，其中，無機酸鹽為鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、硝酸鹽、憐 酸鹽或硫酸鹽。
[0031] [7]根據[3]所述的鹽，其中，無機酸鹽為鹽酸鹽或氨漠酸鹽。
[0032] [引一種化合物A的班巧酸鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，所述結晶在衍射角度(2 目）10.5、17.1、19.1及22.4°處具有衍射峰。
[0033] [9]-種化合物A的班巧酸鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，所述結晶在衍射角度(2 白）12.8、16.1、21.4及28.0°處具有衍射峰。
[0034] [10]-種化合物A的富馬酸鹽的結晶，在粉末X射線衍射中，所述結晶在衍射角度 (2白)8.6、13.7、17.8及23.0°處具有衍射峰。
[0035] [11]-種藥品組合物，其含有[1]~[7]中任一項所述的鹽或[引~[10]中任一項 所述的結晶。
[0036] [12]-種化T3抑制劑，其含有[1]~[7]中任一項所述的鹽或[引~[10]中任一項 所述的結晶。
[0037] 本發明還提供W下內容。
[0038] (a)化合物A的鹽或其結晶，其用于作為藥品來使用。
[0039] (b)化合物A的鹽或其結晶，其用于與化T3關聯的疾病或狀態的處置，優選用于 ALL、AML、APL、&L、CML、CNL、AUL、A1XL、PML、JMML、ATL、MDS 或MPD 的處置，更優選用于 AML或 APL的處置，進一步優選用于AML的處置。
[0040] (C)-種藥品組合物，其包含化合物A的鹽或其結晶、W及藥理學上所允許的添加 物。
[0041] (d)化合物A的鹽或其結晶在藥品的制造中的用途，其用于與化T3關聯的疾病或狀 態的處置，優選用于 ALL、AML、APL、化L、CML、C化、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDS或MPD的處 置，更優選用于AML或APL的處置，進一步優選用于AML的處置。
[0042] (e)-種方法，其是用于與化T3關聯的疾病的處置的、優選用于ALL、AML、APLXLL、 CML、C化、AUL、A1XL、PML、JMML、ATL、MDS或MPD的處置的、更優選用于AML或A化的處置的、進 一步優選用于AML的處置的方法，該方法包括對需要此種處置的對象(包括人在內的哺乳動 物)投與治療上有效量的化合物A的鹽或其結晶的工序。
[0043] (f)[l]~[7]中任一項所述的鹽或[引~[10]中任一項所述的結晶的制造方法，其 包括將化合物A變換為可被允許作為藥品的鹽的工序。
[0044] 發明效果
[0045] 根據本發明，可W提供具有優異的化T3抑制活性、且保存穩定性和/或溶解性等優 異、作為藥品的原藥有用的含氮雜環化合物的鹽或其結晶。
【附圖說明】
[0046] 圖1為表示化合物A的班巧酸鹽的α型結晶的紅外吸收光譜(ATR法)的一例的圖。
[0047] 圖2為表示化合物A的班巧酸鹽的α型結晶的粉末X射線衍射圖案的一例的圖。
[0048] 圖3為表示化合物A的班巧酸鹽的β型結晶的紅外吸收光譜(ATR法)的一例的圖。
[0049] 圖4為表示化合物A的班巧酸鹽的β型結晶的粉末X射線衍射圖案的一例的圖。
[0050] 圖5為表示化合物A的富馬酸鹽的結晶的紅外吸收光譜(ATR法)的一例的圖。
[0051] 圖6為表示化合物A的富馬酸鹽的結晶的粉末X射線衍射圖案的一例的圖。
【具體實施方式】
[0052] W下，對本發明進行詳細說明。
[0053] 本發明中使用"~"所示的數值范圍表示包含"~"的前后所記載的數值分別作為 最小值及最大值的范圍。進而，在本發明中，當組合物中屬于各成分的物質存在多種時，組 合物中的各成分的量只要無特別說明，均是指組合物中存在的該多種物質的總量。
[0054] 本發明中，只要無特別說明，各術語具有W下含義。
[0055] 面素原子是指氣原子、氯原子、漠原子或艦原子。
[0056] Ci-6烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、仲下基、異下基、叔下基、戊基、異戊 基、2-甲基下基、2-戊基、3-戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的Ci-6烷基。
[0057] 芳代Ci-6烷基是指芐基、二苯基甲基、Ξ苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基 及糞基甲基等芳代Cl-6烷基。
[0058] Ci-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、下氧基、異下氧基、 仲下氧基、叔下氧基、環下氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀、支鏈狀或環狀的Cl-6烷氧基。 [0化9]打-6烷氧基打-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等打-6烷氧基打-6烷基。
[0060] C2-6燒酷基是指乙酷基、丙酷基、戊酷基、異戊酷基及新戊酷基等直鏈狀或支鏈狀 的C2-6燒酷基。
[0061] 芳酷基是指苯甲酯基或糞甲酯基。
[0062] 雜環式幾基是指慷酷基、嚷吩甲酯基、化咯烷基幾基、贓晚基幾基、贓嗦基幾基、嗎 嘟基幾基或化晚基幾基。
[0063] 酷基是指甲酯基、班巧酷基、戊二酷基、馬來酷基、鄰苯二甲酯基、C2-6燒酷基、芳酷 基或雜環式幾基。
[0064] Cl-6烷氧基幾基是指甲氧基幾基、乙氧基幾基、異丙氧基幾基、叔下氧基幾基及1， 1-二甲基丙氧基幾基等直鏈狀或支鏈狀的Cl-6烷氧基幾基。
[0065] 芳代打-6烷氧基幾基是指節氧基幾基及苯乙氧基幾基等芳代打-6烷氧基幾基。
[0066] 芳氧基幾基是指苯氧基幾基或糞氧基幾基。
[0067] 打-6烷基橫酷基是指甲基橫酷基、乙基橫酷基及丙基橫酷基等打-6烷基橫酷基。
[0068] 芳基橫酷基是指苯橫酷基、對甲苯橫酷基或糞橫酷基。
[0069] Cl-6烷基橫酷基氧基是指甲基橫酷基氧基及乙基橫酷基氧基等Cl-6烷基橫酷基氧 基。
[0070] 芳基橫酷基氧基是指苯橫酷基氧基或對甲苯橫酷基氧基。
[0071 ]甲娃烷基是指二甲基甲娃烷基、二乙基甲娃烷基或二了基甲娃烷基。
[0072] 離去基團是指面素原子、Cl-6烷基橫酷基氧基或芳基橫酷基氧基。Cl-6烷基橫酷基 氧基及芳基橫酷基氧基可W被選自面素原子、硝基、Cl-6烷基及Cl-6烷氧基中的一個W上的 基團取代。
[0073] 作為氨基保護基，包括通常的可作為氨基的保護基使用的所有基團，例如可列舉 叮.W.Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis第四版、第696~926頁、2007 年、John Wiley&Sons，INC. Γ中記載的基團。具體而言，可列舉芳代Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6 烷基、酷基、Cl-6烷氧基幾基、芳代C