組合產品可作為組合產品試劑盒提供。如本文中所用的所謂術語"組合產品 試劑盒"或"套件(Kit of parts)"意指用于施用根據本發明的組合產品的藥物組合物。當 同時施用兩種化合物時，組合產品試劑盒可在單個的藥物組合物(如片劑）中或在單獨的藥 物組合物中包含運兩種化合物。當化合物不同時施用時，組合產品試劑盒將在單獨的藥物 組合物中包含各個化合物，所述單獨的藥物組合物可W在單個包裝中或在單獨的包裝中。
[0064] 組合產品試劑盒還可提供說明書，如劑量和施用說明。此類劑量和施用說明可W 是提供給醫生的那種，例如通過藥品產品標簽，或其可W是由醫生提供的那種，如作為給患 者的說明。
[0065] 當依序分別施用組合產品（其中先施用一種再施用另一種或反之亦然)時，此類依 序施用可W在時間上接近或間隔較遠。例如，包括了在施用第一種藥劑后數分鐘至數十分 鐘施用另一種藥劑，W及在施用第一種藥劑后數小時至數天施用另一種藥劑，其中時間間 隔不限。例如，一種藥劑可W每天施用一次，而另一種藥劑可W每天施用2或3次，或一種藥 劑可W每周施用一次，而另一種藥劑可W每天施用一次，W此類推。
[0066] 本領域技術人員將會清楚，在適當的情況下，其它治療成分可W鹽的形式(例如作 為堿金屬鹽或錠鹽)或作為酸式鹽或前藥或作為醋（例如低級烷基醋)或作為溶劑化物(例 如水合物)使用，W優化治療成分的活性和/或穩定性和/或物理特性（如溶解度）。還將清 楚，在適當情況下，治療成分可W光學純的形式使用。
[0067] 當滲混在同一組合物中時，應當理解，運兩種化合物必須是穩定的并彼此相容，而 且與該組合物的其它組分相容，并且可經過配制W用于施用。當單獨配制時，它們可在任何 便利的組合物中，w本領域中已知的用于此類化合物的方式方便地提供。
[0068] 當本發明的化合物與第二種治療活性劑被聯合用于相同的疾病、狀況或病癥時， 各化合物的劑量可W不同于當該化合物單獨使用時的劑量。本領域技術人員將容易認識到 合理的劑量。
[0069] 本發明的化合物可與一種或多種其它藥劑聯合使用，所述其它藥劑可用于預防或 治療變應性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病，例如;抗原免疫療法:抗組胺藥、皮質類固醇(例 如丙酸氣替卡松、慷酸氣替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、環索奈德、慷酸莫米松、曲安 西龍、氣尼縮松）、NSAID、白ミ締調節劑(例如孟魯斯特、扎魯司特、普魯司特）、iN0S抑制劑、 類膜蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯蛋白 括抗劑、腺巧a2a激動劑、趨化因子括抗劑如CCR3括抗劑或CCR4括抗劑、介質釋放抑制劑如 色甘酸鋼、5-脂氧合酶抑制劑(zyfloXDPl括抗劑、DP2括抗劑、ρΙ3Κδ抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血憐脂酸)抑制劑或FLAP巧-脂氧合酶激活蛋白）抑制劑(例如3-(3-(叔-下硫基)-1-(4- (6-乙氧基R比晚-3-基）芐基)-5-( (5-甲基R比晚-2-基）甲氧基）-lH-日引噪-2-基)-2,2-二甲基 丙酸鋼）、支氣管擴張劑(例如0-2激動劑、腎上腺素激動劑、抗膽堿能藥劑、茶堿）、甲氨蝶嶺 及類似藥劑；單克隆抗體療法如抗I gE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及類似藥 劑;受體療法例如依那西普及類似藥劑;抗體非特異性免疫療法(例如干擾素或其它細胞因 子/趨化因子、細胞因子/趨化因子受體調節劑、細胞因子激動劑或括抗劑、TLR激動劑及類 似藥劑）。
[0070] 本發明的化合物可通過有機合成領域已知的方法制備，如下述具體實施例中所 示。在所有運些方法中，良好理解的是，當必要時，根據化學基本原理可采用保護基團用于 敏感或反應性基團。根據有機合成的標準方法來操控保護基團（T. W. Green和P. G. M. Wilts (1999) Protective Gro叫S in Organic Synthesis,第3版，John Wiley & Sons)。使用對于本領域技術人員顯而易見的方法在化合物合成的方便階段移除運些基團。 對于方法和反應條件及其執行順序的選擇應當與本發明的化合物的制備相符合。
[0071 ] 實驗 合成N-(4-氯-2-徑基-3((3S)-3-贓晚基橫酷基)苯基)-N'-(3-氣-2-甲基苯基)脈的氨 漠酸鹽
將N-(4-氯-2-?基-3((3S)-3-贓晚基橫酷基)苯基)-Ν' -(3-氣-2-甲基苯基)脈(其可 如W02007/124424中所述制備)在50±3°C下于ΙΡΑ中混懸至少30分鐘W上，然后加入48 wt% 皿八水中）并用水清洗沖入。將反應混合物在50±3°C下放置至少180分鐘，然后加熱至75± 3°C。將所得溶液澄清并置于干凈容器中，接著在75±3°C加入10 wt%水(IPA中）。將所得溶 液冷卻至40±3°C，然后加入氨漠酸鹽作為晶種，混懸于已經超聲處理至少2分鐘的10 wt% 水(IPA中）中。然后將所得混懸液在40±3°C下放置至少48小時，然后W〇.2°C/分鐘冷卻至0 ±3°C。然后將所得混懸液在0±3°C下放置至少24小時，然后經過濾收集固體并用10 wt%水 (IPA中）洗涂。晶種是通過向游離堿化合物的IPA混懸液中加入C皿r而制備的，其隨后被用 于接種后續的和更大的批次。
[0072 ]將產物在50 ± 5 °C下真空干燥。該皿r鹽是半水合物。
[007；3] 溶解度 在更高pH下和模擬腸液中，該HBr鹽的溶解度高于游離堿(參見下表）。在模擬腸液中的 溶解度確實隨時間降低，但仍然遠高于相當的游離堿溶解度。
[0074] 溶出度 在抑1.6的模擬胃液和抑4的巧樣酸緩沖液中，比較膠囊中的皿r鹽巧Omg，W游離形 式)和游離堿的溶出曲線。皿r鹽更好。甲橫酸出現了膠凝，而皿r被認為優于甲橫酸鹽和游 離堿。參見圖1和2。
【主權項】
1. 化合物，其為N-(4-氯-2-羥基-3 ((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N' -(3-氟-2-甲基苯 基)脲的氫溴酸鹽。2. 根據權利要求1的化合物，用于治療。3. 根據權利要求1的化合物，用于治療CXCR2拮抗劑所指示的疾病或狀況。4. 根據權利要求3所用的化合物，其中所述疾病或狀況為COPD。5. 藥物組合物，其包含根據權利要求1的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、 稀釋劑和賦形劑。6. 治療個體中CXCR2拮抗劑所指示的疾病或狀況的方法，其包括施用治療有效量的根 據權利要求1的化合物。7. 根據權利要求6的方法，其中所述疾病或狀況為COPD。8. 根據權利要求1的化合物在制備藥物上的用途，所述藥物用于治療CXCR2拮抗劑所指 示的疾病或狀況。9. 組合產品，其包含根據權利要求1的化合物和至少一種另外的治療劑。10. 根據權利要求6的組合產品，用于治療。11. 根據權利要求6的組合產品，用于治療CXCR2拮抗劑所指示的疾病或狀況。12. 根據權利要求11所用的組合產品，其中所述疾病或狀況為COPD。13. 治療CXCR2拮抗劑所指示的疾病或狀況的方法，其包括向有此需要的人施用治療有 效量的根據權利要求6的組合產品。14. 根據權利要求13的方法，其中所述疾病或狀況為COPD。15. 根據權利要求1的組合產品在制備藥物上的用途，所述藥物用于治療CXCR2拮抗劑 所指示的疾病或狀況。16. 藥物組合物，其包含根據權利要求6的組合產品以及一種或多種藥學上可接受的載 體、稀釋劑和賦形劑。
【專利摘要】一種化合物，其為N-(4-氯-2-羥基-3((3S)-3-哌啶基磺酰基)苯基)-N’-(3-氟-2-甲基苯基)脲的氫溴酸鹽，含有所述化合物的組合物、組合和藥物及其制備方法。本發明還涉及所述化合物、組合產品、組合物和藥物的用途。
【IPC分類】A61K31/4462, A61P11/00, C07D211/54
【公開號】CN105683162
【申請號】
【發明人】F.D.桑德森, S.M.瓦蘭斯
【申請人】葛蘭素史克知識產權第二有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年11月11日