向有 此需要的人施用治療有效量的組合產品，所述組合產品包含本發明的化合物和至少一種另 外的治療劑。
[0017] 在另外的方面，提供了組合產品在制備藥物上的用途，所述藥物用于治療CXCR2括 抗劑所指示的疾病或狀況，所述組合產品包含本發明的化合物和至少一種另外的治療劑。
[0018] 在另外的方面，提供了在哺乳動物(特別是人類）中抑制IL8與其受體結合的方法， 其包括施用治療有效量的本發明的化合物。
[0019] 附圖列表 圖1:皿r鹽提供了增強的溶出度而不會在低胃部pH下發生膠凝作用 圖2: HBr鹽于升高的胃部pH下提供了最大的溶出度 發明詳述 據發現，氨漠酸鹽相對于游離堿顯示出了多項優勢，使其特別適用于治療CXCR2括抗劑 所指示的疾病或狀況，例如，慢性阻塞性肺病(C0PD)。
[0020] 具體地講，相比游離堿，氨漠酸鹽在更高的抑下顯示出改善的溶解度和溶出概況。 許多C0PD患者也服用質子累抑制劑并因而可具有高于平均的胃部pH。此類患者將不會得到 與健康患者相同的游離堿暴露量，并因此氨漠酸鹽的增大的溶解度和溶出度使其在此類患 者體內的暴露量增加。
[0021] 如本文中所用，術語"有效量"意指(例如研究人員或臨床醫生)所追尋的將會引起 組織、系統、動物或人的生物或醫療應答的藥品或藥劑的量。此外，術語"治療有效量"意指， 相比尚未接收到此量的對應個體，對于疾病、病癥或副作用的治療、痊愈、預防或改善帶來 了改進的，或降低了疾病或病癥的進展速率的任何量。能有效增強正常生理功能的量也包 括在該術語的范圍內。
[0022] 如本文中所用，術語"藥學上可接受的"指代運樣的化合物、材料、組合物和劑型： 其在合理的醫學判斷范圍內，適用于與人體和動物組織接觸而無過量的毒性、刺激或其它 問題或并發癥，并與合理的效/險比相稱。
[0023] 本發明的化合物可W溶劑化和非溶劑化的形式存在。如本文中所用，術語"溶劑化 物"指代由溶質(在本發明中，具有式(I)的化合物或鹽)和溶劑形成的具有可變化學計量的 配合物。用于本發明的目的的此類溶劑不會干擾溶質的生物活性。技術人員將認識到，藥學 上可接受的溶劑化物可W是為晶體化合物而形成的，其中在結晶過程中將溶劑分子滲入到 晶格中。滲入的溶劑分子可W是水分子或非水性分子，如乙醇、異丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺 和乙酸乙醋分子。滲入水分子的晶格通常被稱為"水合物"。水合物包括化學計量的水合物 W及含有可變水量的組合物。在一個實施方案中，本發明的化合物為半水合物。
[0024] 本發明的化合物可具有W不止一種形式結晶的能力，運一特性被稱為多晶型現 象，并且應當理解，此類多晶型形式（"多晶型物"）在本發明的范圍之內。多晶型現象通常可 作為對溫度或壓力或二者的變化的響應而發生，并且還可W由結晶過程中的變化引起。可 W通過本領域已知的各種物理特性(如X射線衍射圖、溶解度和烙點)來辨別多晶型物。
[0025] 雖然本發明的化合物可作為未加工的化學品施用W用于治療，但是也可能作為藥 物組合物而提供活性成分。因此，本發明還提供了藥物組合物，其包含本發明的化合物W及 一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所述一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑 必須從與組合物的其它成分相容并且不會危害到其接受者的意義上而言是可接受的。根據 本發明的另一個方面，還提供了制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包含藥劑或其藥 學上可接受的鹽W及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。藥物組合物可用 于治療和/或預防本文所述的任何狀況。
[0026] 藥物組合物可W單位劑量的形式提供，每個單位劑量含有預定量的活性成分。優 選的單位劑量組合物含有日劑量或分劑量或其適當級分的活性成分。因此，此類單位劑量 可每天施用一次或不止一次。此類藥物組合物可通過藥學領域熟知的任何方法制備。
[0027] 藥物組合物可適于通過任何適當途徑施用，例如通過口服(包括經頰或舌下）、直 腸、吸入、鼻內、局部(包括經頰、舌下或透皮）、陰道或腸道外(包括皮下、肌內、靜脈內或皮 內）途徑。此類組合物可通過藥學領域已知的任何方法制備，例如通過將活性成分與一種或 多種載體或賦形劑結合起來。
[0028] 適于口服的藥物組合物可作為分立單位提供，如膠囊或片劑、粉劑或顆粒劑、在水 性或非水性液體中的溶液劑或懸浮劑、可食用泡沫(foam或whip)或水包油液態乳劑或油包 水液態乳劑。
[0029] 例如，為了 W片劑或膠囊的形式口服，可將活性藥物組分與口服的無毒藥學上可 接受的惰性載體(如乙醇、甘油、水等)結合。通過將化合物減小到合適的細小粒度并與經過 類似制備的藥物載體如可食用的碳水化合物(例如，淀粉或甘露糖醇)混合來制備粉劑。還 可提供調味劑、防腐劑、分散劑和染色劑。
[0030] 通過如上所述制備粉末混合物并填充入成形的明膠外殼中而制得膠囊。可在填充 操作前，向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑如娃溶膠、滑石、硬脂酸儀、硬脂酸巧或固態 聚乙二醇。還可加入崩解劑或增溶劑(如瓊脂-瓊脂、碳酸巧或碳酸鋼）W在攝入膠囊時改善 藥物的可用性。
[0031] 此外，當需要或必要時，還可在混合物中滲入合適的粘結劑、助流劑、潤滑劑、甜味 劑、調味劑、崩解劑和染色劑。合適的粘結劑包括淀粉、明膠、天然糖類（如葡萄糖或β-乳 糖）、玉米甜味劑、天然及合成的樹膠(如阿拉伯樹膠、黃著膠或藻酸鋼）、簇甲基纖維素、聚 乙二醇、蠟等。用于運些劑型中的潤滑劑包括油酸鋼、硬脂酸鋼、硬脂酸儀、苯甲酸鋼、醋酸 鋼、氯化鋼等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤±、黃原膠等。片劑的配制 是例如通過制備粉末混合物、成粒或成條、加入潤滑劑和崩解劑并壓制成片劑。粉末混合物 可通過如下制備：將經過適當粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基料混合，并任選地與 粘結劑(如簇甲基纖維素、藻膠、明膠或聚乙締化咯燒酬）、溶液阻滯劑(如石蠟）、吸收促進 劑(如季鹽)和/或吸附劑(如膨潤±、高嶺±或憐酸二巧)混合。可通過用粘結劑(如糖漿、淀 粉糊、阿拉伯膠漿或纖維素溶液或聚合物材料溶液)潤濕粉末混合物并迫使其穿過篩網而 使粉末混合物成粒。作為備選的成粒方案，可使粉末混合物通過壓片機，而其結果是:沒有 完全成形的條會破碎成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑顆粒W防 止其粘在片劑成型模具上。然后將經潤滑的混合物壓制成片劑。本發明的化合物還可W與 自由流動的惰性載體結合并且不經過成粒或成條的步驟而直接壓制成片劑。可提供由紫膠 封閉涂層組成的透明或不透明的保護涂層、糖衣或聚合物材料涂層W及蠟拋光涂層。可在 運些涂層中加入染料W區分不同的單位劑量。
[0032] 如本文中所用，本發明的化合物包括Ν-(4-氯-2-徑基-3((3S)-3-贓晚基橫酷基） 苯基)-N'-(3-氣-2-甲基苯基)脈的氨漠酸鹽的所有溶劑化物、配合物、多晶型物、經放射標 記的衍生物。
[0033 ]可W將口服液(如溶液劑、糖漿和馳劑)制備成劑量單位形式W使得給定數量含有 預定量的化合物。可W通過將化合物溶于經適當調味的水溶液中來制備糖漿，而馳劑則是 通過使用無毒的酒精媒介物而制備的。可W通過將化合物分散到無毒的媒介物中來配制懸 浮劑。還可W加入增溶劑和乳化劑(如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙締山梨醇酸）、防腐劑、 風味添加劑(如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人造甜味劑)等。
[0034] 在適當情況下，可W將用于口服的劑量單位組合物微膠囊化。還可W例如通過將 顆粒材料包覆或嵌入聚合物、蠟等來制備組合物W延長或維持釋放。
[0035] 本發明的化合物也可W脂質體遞送系統的形式（如小單室脂質體、大單室脂質體 W及多室脂質體)施用。脂質體可由多種憐脂(如膽固醇、硬脂胺或憐脂酷膽堿)形成。
[0036] 適于透皮施用的藥物組合物可W獨立貼劑的形式提供，旨在與接受者的表皮長時 間保持緊密接觸。
[0037] 適于局部施用的藥物組合物可W被配制成軟膏、霜劑、懸浮劑、洗劑、粉劑、溶液 劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。
[0038] 為了治療眼部或其它外部組織(例如口和皮膚），優選地將組合物作為局部軟膏或 霜劑施