用。當被配制成軟膏時，活性成分可與石蠟基的或可與水混溶的軟膏基料一起采用。 可選地，活性成分可與水包油的霜劑基料或油包水的基料一起被配制成霜劑。
[0039] 適于在眼部局部施用的藥物組合物包括滴眼劑，其中活性成分被溶于或懸浮于合 適的載體(特別是水性溶劑）中。
[0040] 適于在口中局部施用的藥物組合物包括錠劑、含片和漱口劑。
[0041 ]適于直腸施用的藥物組合物可W栓劑或灌腸劑的形式提供。
[0042] 用于鼻腔或吸入施用的劑型可W被方便地配制成氣霧劑、溶液劑、懸浮滴劑、凝膠 或干粉劑。
[0043] 適于陰道施用的藥物組合物可W陰道栓劑、棉條、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制 劑的形式提供。
[0044] 適于腸道外施用的藥物組合物包括:水性和非水性的無菌注射溶液，所述注射溶 液可含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和溶質，其使得組合物與預期接受者的血液等滲；W及 水性和非水性的無菌懸浮液，其可包含懸浮劑和增稠劑。組合物可W單位劑量或多劑量容 器的形式(例如密閉的安飯和小瓶)提供，并且可保存在冷凍干燥的（凍干的）條件下，僅需 在即將使用前加入無菌液體載體(例如水)用于注射即可。即興注射溶液和懸浮液可由無菌 粉劑、顆粒劑和片劑制備。
[0045] 應當理解，除了 W上特別提到的成分外，組合物還可根據所考慮的制劑類型而包 含本領域中的其它常規藥劑，例如那些適于口服的可包含調味劑。
[0046] 本發明的化合物的治療有效量將取決于多個因素，包括，例如，個體的年齡和體 重、需要治療的精確狀況及其嚴重程度、制劑的性質W及施用途徑，并且將最終由主治醫師 或獸醫判斷。具體地講，待治療的個體是哺乳動物，特別是人。
[0047] 可W日劑量施用藥劑。該量可W每日單劑量或每日多個(如兩個、；個、四個、五個 或六個)分劑量(使總的日劑量相同）的方式施用。
[0048] 對于本文公開的本發明的化合物的所有使用方法而言，日口服劑量方案將優選約 0.01至約80 mg/kg總體重。日腸道外劑量方案為約0.001至約80 mg/kg總體重。日局部劑量 方案將優選0.1 mg至150 mg，每日施用一至四次、優選二或Ξ次。日吸入劑量方案將優選每 日約0.01 mg/kg至約1 mg/kg。本領域技術人員還應當認識到，本發明的化合物的各個劑量 的最佳數量和時間間隔將由所治療的狀況的性質和程度，施用形式、途徑和部位，W及接受 治療的具體患者所決定，并且此類最佳條件可W通過常規技術確定。本領域技術人員還將 認識到，最佳療程，即，在限定的天數內每天施用本發明的化合物的劑量數，可w由本領域 技術人員使用常規的療程確定測試而確定。上述全部均設及游離堿的量。
[0049] 本發明的化合物可用于制造藥物W在人類或其它哺乳動物中預防或治療CXCR2括 抗劑所指示的任何疾病狀態。
[0050] 因此，本發明提供了治療CXCR2括抗劑所指示的疾病或狀況的方法，而該方法包括 施用有效量的本發明的化合物。
[0051 ] CXCR2括抗劑指示了許多疾病狀態。趨化因子介導的疾病包括:牛皮癖、特應性皮 炎、骨性關節炎、類風濕性關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、炎癥性腸 病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、腦卒中、感染性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性脈毒癥、中毒性 休克綜合征、屯、腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應、阿爾茨海默病、 同種異體移植排斥反應、追疾、血管再狹窄、血管生成、動脈硬化癥、骨質疏松、牙銀炎、病毒 性疾病（如鼻病毒)或不期望的造血干細胞釋放。本發明的化合物對于治療哮喘、慢性阻塞 性肺病和成人呼吸窘迫綜合征特別有用。
[0052] 優選地，本發明的化合物可用于治療慢性阻塞性肺病。
[0053] 本發明的疾病的主要特征在于:大量的中性粒細胞浸潤、T細胞浸潤或新生血管生 長，并且其與化-8、GR〇a、GR地、GR0 丫、NAP-2或ENA-78產量的增加相關，所述產量的增加對 于中性粒細胞向炎癥部位中趨化或血管內皮細胞的定向生長負有責任。與其它炎性細胞因 子（IkUTNF和化-6)不同，化-8、GR〇a、GR〇e、GRO 丫、NAP-2或ENA-78具有獨特的性質：其促 進中性粒細胞的趨化、酶的釋放(包括但不限于彈性蛋白酶的釋放）W及超氧化物的產生和 活化。A-趨化因子，但尤其是通過化-8 I型或II型受體起作用的GR0a、GR0f3、GR0 丫、NAP-2或 ENA-78,可W通過促進血管內皮細胞的定向生長而促進腫瘤的新血管形成。因此，對IL-8誘 導的趨化或活化的抑制將直接導致中性粒細胞浸潤減少。近來的證據也設及趨化因子在治 療HIV感染中的作用，Littleman等人，Nature 381，PP. 661 (1996)和Κο叫等人， Na1:ure 381, ΡΡ. 30 667 (1996)。
[0054] 現有證據也表明了 IL-8抑制劑在治療動脈硬化癥中的用途。第一份參考文獻， Boisvert等人，1.Clin. Invest, 1998，101:353-363顯示，通過骨髓移植，干細胞上(并 因此在單核細胞/巨隧細胞上）比-8受體的缺乏導致LDL受體缺陷小鼠中動脈粥樣硬化斑塊 的形成減少。
[0055] 本發明還提供了治療CNS損傷的方法。此類治療在急性期提供，W及用于在那些被 認為容易受傷的個體中預防損傷。如本文中定義的CNS損傷既包括開放性或穿透性煩腦創 傷(如由于外科手術），也包括閉合性煩腦創傷（如由于對頭部區域的損傷）。此定義還包括 了缺血性腦卒中，特別是大腦區域。缺血性腦卒中可被定義為局灶性神經功能病癥，其由于 特定大腦區域的血液供應不足而引起，通常是血管栓塞、血栓或局部粥樣硬化閉合的結果。 炎性細胞因子在此領域的作用已經浮現，而本發明提供了潛在的治療運些損傷的方法。針 對諸如此類的急性損傷的治療尚相對缺乏。
[0056] TNF-a是具有促炎作用（包括內皮細胞白細胞粘附分子表達）的細胞因子。由于白 細胞會浸潤到缺血性腦損傷中，因此抑制或降低TNF水平的化合物將可用于治療缺血性腦 損傷。參見Liu等人，S化oke, Vol. 25.，No.7，PP. 1481-88 (1994)，其公開內容通過引 用并入本文中。
[0057] 在化ohami 等人，1. of Vaisc & Clinical 曲ysiology and 曲armacology, Vol. 3, No.2, pp. 99-107 (1992)中討論了閉合性煩腦損傷及用混合的5-LOICO藥劑進 行治療的模型。據發現，減少浮腫形成的治療能改善那些經治療的動物的功能恢復。
[0058] 如本文中所用，術語"細胞因子"指代如下的任何分泌的多膚，其影響細胞功能并 且是在免疫、炎癥或造血應答中調節細胞間相互作用的分子。細胞因子包括但不限于單核 因子和淋己因子，而無論其由何種細胞生產。例如，單核因子一般被認為是由單個核細胞 (如巨隧細胞和/或單核細胞)生產和分泌。然而，許多其它細胞也生產單核因子，如自然殺 傷細胞、成纖維細胞、嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、內皮細胞、腦星形膠質細胞、骨髓基質細 胞、表皮角質形成細胞和B淋己細胞。
[0059] 本發明的化合物可包含一種或多種其它的治療劑或與之聯合使用，并且可通過任 何常規途徑W單獨的或組合的藥物組合物依序施用或同時施用。
[0060] 因此，本發明在另外的方面包括了組合產品，其包含本發明的化合物連同至少一 種其它治療活性劑。
[0061] 本發明的化合物和其它藥物活性劑的量W及相應的施用時序將經過選擇W實現 所需的聯合治療效果。
[0062] 本發明的化合物和另外的治療劑可通過施用同時包含運兩類化合物的一體式藥 物組合物而聯合使用。可選地，該組合產品可W單獨的藥物組合物（各包含所述化合物之 一)依序分別施用，其中，例如，先施用本發明的化合物，再施用另一個，反之亦然。此類依序 施用可W在時間上接近(例如同時）或間隔較遠。此外，化合物是否W相同劑型施用并不重 要，例如一種化合物可W局部施用，而另一種化合物可W 口服。
[0063] 運些