作為mpges-1抑制劑的新型哌啶基苯并咪唑衍生物的制作方法
【專利說明】作為MP化S-1抑制劑的新型脈暗基苯并咪性衍生物 發明領域
[0001 ]本發明設及贓晚基苯并咪挫衍生物，它們在治療中的用途，W及包含所述化合物 的藥物組合物。
[醒]發明背景 在包括花生四締酸的釋放、通過環氧合酶(Cox)-l或Cox-2轉化成PGG2/PG也和最后PG也 被前列腺素 E合酶轉化成PGE2的連續作用中產生前列腺素(PG)E2。有Ξ種已知的酶催化后一 反應，即微粒體前列腺素 E合酶-l(mPGEs-l)、胞質前列腺素 E合酶(cPGEs)和微粒體前列腺 素 E合酶-2(mPGEs-2)。后兩種酶是結構性表達的，而mPGEs-1是可誘導的。最初，mPGEs-1被 認為是主要與Cox-2活性相關聯的酶。但是，后來的研究證實，mPGEs-1也可催化Cox-1衍生 的PG也轉化成PGE2DmPGEs-l具有已知PGE合酶的最高催化效力。？6&作為炎癥的最有力中介 物之一的作用與關于在不同模型(包括炎癥）中存在mPGEs-1的許多體外報道一起表明運種 酶是用于開發具有比目前可用的NSAIDs和選擇性Cox-2抑制劑少的副作用的新型抗炎藥的 有吸引力的藥物勒1 [Samuelsson, B.;Morgenste;rn, R.;Jakobsson, P.-J. Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target. Pharmacol. Rev. 2007, 59,207-224;Jachak, S. M. PGE synthase inhibitors as an alternative to COX-2 inhibitors. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2007, 8, 411-415]。
[0003] 此外，mPGEs-1-衍生的PGE2已參與不限于炎癥的一系列疾病，并表明mPGEs-1的抑 制劑也可有效治療或預防運些疾病。
[0004] 下列公開專利申請公開了某些化合物可用于治療其中希望和/或需要抑制MAPEG 家族的成員，例如微粒體前列腺素 E合酶-1 (mPGEs-1)的活性的疾病： W0/2007/042816和W0/2008/071944公開了某些苯并嗯挫衍生物。
[0005] W0/2008/084218 公開了某些嗎 I 噪(benzazole)衍生物。
[0006] W0/2010/034797和W0/2010/034796公開了某些苯并咪挫類化合物。
[0007] W0/2011/023812公開了某些苯并咪挫類化合物。
[000引發明概述 本發明的一個方面是化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(立氣甲基)郵晚-2-基)-lH-苯并 [d ]咪挫-2-基)-N-( (3S，4R) -4-徑基四氨巧喃-3-基)贓晚-4-甲酯胺
或其可藥用鹽。
[0009]本發明的另一方面是化合物（1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(;氣甲基)郵晚-2-基)-lH- 苯并[d ]咪挫-2-基)-N-( (3S，4R) -4-?基四氨巧喃-3-基)贓晚-4-甲酯胺
或其可藥用鹽。
[0010] 本發明的一個方面是化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基）化晚-2-基)-lH- 苯并[d ]咪挫-2-基)-N-( 4-徑基四氨巧喃-3-基)贓晚-4-甲酯胺
或其可藥用鹽。
[0011] 本發明的另一方面是化合物（1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(Ξ氣甲基川比晚-2-基)-lH- 苯并[d ]咪挫-2-基)-N-( 4-徑基四氨巧喃-3-基)贓晚-4-甲酯胺
或其可藥用鹽。
[0012] 本發明的另一方面是用作藥物的如本文中公開和要求保護的化合物或其可藥用 鹽。
[0013] 本發明的再一方面是包含與至少一種可藥用賦形劑，例如輔助劑、稀釋劑或載體 混合的治療有效量的如本文中公開和要求保護的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。
[0014] 本發明的一個方面是用于治療其中希望和/或需要抑制微粒體前列腺素 E合酶-1 的活性的病癥的如本文中公開和要求保護的化合物。本發明的再一方面是如本文中公開和 要求保護的化合物在制備用于治療和/或預防任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再 一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將如本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要 運種治療的對象(患者）。
[0015] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防炎性疾病，如類風濕性關節炎，包括與關 節炎有關的其它炎性疾病，如強直性脊柱炎、炎性腸病、炎癥相關的腎毒性、骨關節炎、牙周 炎、皮炎，包括牛皮癖、濕疹、腫脹和眼（內）炎癥的如本文中公開和要求保護的化合物。本發 明的再一方面是如本文中公開和要求保護的化合物在制備用于治療和/或預防任一運些病 癥的藥物中的用途。本發明的再一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將如本文中公開 和要求保護的化合物給藥于需要運種治療的對象(患者）。
[0016] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防疼痛，如炎性疼痛、術后痛、纖維肌痛、痛 經、偏頭痛、adhrotic pain、關節痛、與骨關節炎相關的疼痛、子宮內膜異位癥、頭痛、歸因 于膽結石的疼痛、歸因于腎結石的疼痛、歸因于通風的疼痛、神經性疼痛和歸因于轉移的疼 痛的如本文中公開和要求保護的化合物。本發明的再一方面是如本文中公開和要求保護的 化合物在制備用于治療和/或預防任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再一方面是治 療任一運些疾病的方法，由此將如本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要運種治療的 對象(患者）。
[0017] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防自身免疫病，如類風濕性關節炎、多發性 硬化和川崎病的如本文中公開和要求保護的化合物。本發明的再一方面是如本文中公開和 要求保護的化合物在制備用于治療和/或預防任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再 一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將如本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要 運種治療的對象(患者）。
[0018] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防呼吸病癥，如呼吸暫停或成年人和兒童 的其它呼吸窘迫綜合征、嬰兒巧死綜合征(SIDS)、哮喘和其它慢性阻塞性肺病和結節病的 如本文中公開和要求保護的化合物。本發明的再一方面是如本文中公開和要求保護的化合 物在制備用于治療和/或預防任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再一方面是治療任 一運些疾病的方法，由此將如本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要運種治療的對象 (患者）。
[0019] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防癌癥，如結腸直腸癌、乳腺癌、胃腫瘤發 生、腸道腫瘤發生、骨轉移癌、肺癌、食管腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、神經膠質 瘤和膜腺癌、子宮頸癌和前列腺癌、上皮性卵巢癌和膜腺癌的如本文中公開和要求保護的 化合物。本發明的再一方面是如本文中公開和要求保護的化合物在制備用于治療和/或預 防任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將 如本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要運種治療的對象(患者）。
[0020] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防屯、血管疾病，如屯、肌梗死和中風的如本 文中公開和要求保護的化合物。本發明的再一方面是如本文中公開和要求保護的化合物在 制備用于治療和/或預防任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再一方面是治療任一運 些疾病的方法，由此將如本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要運種治療的對象（患 者)。
[0021] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防選自家族性腺瘤息肉病(FAP)病況、膀脫 過度活動癥、發熱和炎性相關厭食癥的病癥的如本文中公開和要求保護的化合物。本發明 的再一方面是如本文中公開和要求保護的化合物在制備用于治療和/或預防任一運些病癥 的藥物中的用途。本發明的再一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將如本文中公開和 要求保護的化合物給藥于需要運種治療的對象(患者）。
[0022] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防神經退行性疾病，如阿爾茨海默氏病、肌 萎縮性側索硬化、記憶損傷和疾病發作誘發性神經元損傷的如本文中公開和要求保護的化 合物。本發明的再一方面是如本文中公開和要求保護的化合物在制備用于治療和/或預防 任一運些病癥的藥物中的用途。本發明的再一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將如 本文中公開和要求保護的化合物給藥于需要運種治療的對象(患者）。
[0023] 本發明的一個方面是用于治療和/或預防骨病，如骨質流失或厚皮性骨膜病(PDP， 也稱作"原發性肥大性骨關節病"）的如本文中公開和要求保護的化合物。本發明的再一方 面是如本文中公開和要求保護的化合物在制備用于治療和/或預防任一運些病癥的藥物中 的用途。本發明的再一方面是治療任一運些疾病的方法，由此將如本文中公開和要求保護 的化合物給藥于需要運種治療的對象(患者）。
[0024]本發明的另一方面是制備如本文中公開和要求保護的化合物的方法。
[00巧]發明詳述 說明書和權利要求書通篇所用的術語"治療"包括預防療法、姑息療法或治愈性療法。 因此，術語"治療"不僅包括治療患者W緩解該患者的疾病或病況的征兆和癥狀，或改善患 有該疾病或病癥的患者的病況，還包括預防性治療無癥狀的患者W防止該疾病或病況的發 作或進展。在一個實施方案中，該治療是要緩解該患者的疾病或病況的征兆和癥狀，或改善 患有該疾病或病癥的患者的病況，或防止該