i?溶解在10㈱洶巧于 色譜法的水民中。 B:乙睛艮1 -洗脫· 梯度
[0083]
[0084] 流速:〇.7ml/min
[0085] 進樣量：1.0μ1
[0086] 樣品溫度：18Γ
[0087] 檢測：UV，237nm [008引 時間：15.0min
[0089] 用于樣品的溶劑:二甲亞諷:乙臘Rl，10:90(v/v)
[0090] 典型保留和相對保留時間（參考峰RRT 1是奎寧環基醋V):
[0091] 奎寧環基醋V約4.0min
[0092]
[0093] 校正因子:二(2-嚷吩基）乙醇酸VII 0.75
[0094] 二(2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI 0.72
[0095] 其它雜質 0.8-1.2(未校正）
[0096] 忽略 DMS0 峰(RT 1.6)。
[0097] 醋交換后反應混合物中的R-(-)-3-奎寧環醇ΙΠ 的分析方法 剩巧直接進樣和巧檢測進巧今相色譜法(2.2.28): 色譜條件: 毛細管柱: 民xi-5Sil MS (30 m; 0.32 mm ID; 0.5 μπ? (if)或等旋物 溫度程序: 60Γ - 0 min,梯度 lO'C /min 到 33(TC - 5 min, 載氣: 屬于會療法的義奇及；40符n/s，恒策流速 進樣量: 1 μ1
[009引 進樣器: 分流比10:1，250"C 檢測器: FiD, 340Γ 近似保留時間(RT)和相對保留時間(RRi) RT RRT 3-奎寧巧醇ΠΙ 7.5 milt 0.33 min 奎寧棘基鷹旨V 22.5 min -
[0099] 評價：
[0100] 雜質的含量（％)根據下式使用峰面積的內部歸一化方法進行評價：
[0101]
[0102] XI測試樣品的色譜圖上的雜質峰的面積
[0103] Σχι除溶劑峰W外，測試樣品的色譜圖上的所有面積的總和
[0104] 阿地漠錠I的分析方法
[0105] 液相色譜法(歐洲藥典2.2.29):
[0106] 色譜條件：
[0107] 《器； 具有UV/VIS或PDA撿測器的U化C系繞 化學品: 乙臘軟1 用于色譜潘巧米及 爲氯酸70%及 粒: -義寸 長度=· 100 mm,內徑=4.6班的 -固定相: XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5 μιιι -溫度: 3 5 r 流動相: A: 將2 m] 70%高氯酸/?溶解在1000 ml用于 色譜法的水民中。 B:乙晴民1 -洗脫· 梯度
[010 引
[0109] 流速:0.7ml/min
[0110] 進樣量:1.0μ1 [01川樣品溫度:18°C [om]檢測：UV，220nm
[0113] 時間：15.0min
[0114] 用于樣品的溶劑:二甲亞諷:乙臘Rl，10:90(v/v)
[0115] 典型保留和相對保留時間（參考峰RRT 1是阿地漠錠I):
[0116] 阿地漠錠I約6.9min
[0117]
[0118] 校正因子:3-苯氧基丙基奎寧環醇 1.28
[0119] 3-苯氧基丙基漠 0.74
[0120] 其它雜質 0.8-1.2(未校正）
[01 別]忽略 DMS0 峰(RT 1.6)。
[01。] X射線粉末衍射:
[0123] 衍射圖案使用χ/PERT PRO MPD PANal5Ttical衍射儀測量，所用的福射為 CuKLa (λ=1.542 Λ二0,1542 nm)，激發電壓:4化V，陽極電流:40mA，測量范圍：2-4〇°2白， 增量:0.01° 2Θ。對于測量，使用扁平粉末樣品，將其放置在Si板上;樣品在測量之前未進行 改性。對于主要光學設備的設置，使用可編程發散狹縫，其中樣品的福照區域為10mm，索勒 狹縫(Soller slit)為0.02弧度并且反擴散狹縫為1/4°。對于次要光學設備的設置，使用r Celerator檢測器，其中檢測插槽為最大開口，索勒狹縫為0.02弧度并且反擴散狹縫為 5.0mm〇
[0124] 奎寧環基醋V的制備
[012引 實施例1(參考實施例;按照專利EP 2 130 830的方法的程序)
[0126] 在惰性氣氣氣氛中，將新鮮的乙醇鋼(43mg，1.2當量)和二(2-嚷吩基）乙醇酸甲醋 ￥1(200111邑，1.2當量)添加到1?-(-)-3-奎寧環醇111(63111邑，0.5臟〇1)在無水甲苯(51111)中的懸 浮液中。將反應混合物加熱2.5小時(在70°C到80°C下加熱1小時并在80°C到95°C下加熱1.5 小時）。同時，將由甲苯和反應的副產物甲醇組成的共沸混合物通過蒸饋部分移除（1.5ml)。 當內部溫度達到ll〇°C到115°C時，通過蒸饋移除另外的2ml。添加4ml無水甲苯并繼續蒸饋。 在通過蒸饋移除3ml共沸混合物后停止加熱。將反應混合物在冰浴中冷卻，并添加2ml乙酸 和2ml水。將所得的兩層分離，并將水層用乙酸乙醋萃取。將合并的有機流份用水和1N甲橫 酸水溶液洗涂。將合并的水相在冰浴中冷卻到〇°C，并用濃的碳酸鐘水溶液堿化。將水相用 乙酸乙醋萃取。將有機相用水、鹽水洗涂并使用硫酸鋼再干燥，并在減壓下濃縮，從而提供 91.4mg粗產物(純度為99.7 % )，收率為53 % (在EP專利2 130 830中：104mg粗產物，收率為 60%，純度未提到）。
[0127] 實施例2(奎寧環基醋V的制備方法，表1的實驗巧IJ4)
[012引將1.5g二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI(5.9mmol)和0.86g R-(-)-3-奎寧環醇III (1.15當量)稱取到燒瓶中，并在惰性氣氣氣氛中添加20ml MeTHF。將反應混合物加熱到35 °C，并在惰性氣氣氣氛中歷時20分鐘向反應混合物中逐滴添加叔下醇鹽(根據表1為叔下醇 鋼或叔下醇鐘)在MeTHF中的1M溶液(0.5當量）。添加堿后，將蒸饋裝置安裝在燒瓶上，并將 反應混合物逐漸加熱到80°C (反應混合物的內部溫度為70°C)，并在該溫度下進一步攬拌表 1中所提到的時間。在該時間段期間，將由MeTHF和反應的副產物甲醇組成的共沸混合物通 過在減壓下蒸饋同時移除。通過蒸饋移除的共沸混合物的總量為5ml到10ml。將反應混合物 冷卻到23°C，用20ml乙酸乙醋稀釋并傾倒到冷卻的2M HC1 (50ml)中。將分離的有機相用 25ml 2M HC1再洗涂兩次。將合并的水性流份通過逐漸小屯、地添加2M碳酸鋼溶液堿化到最 高pH 10,隨后用二氯甲燒萃取Ξ次。將合并的有機流份用硫酸鋼干燥并在減壓下濃縮。向 粗產物中添加10ml乙臘，并將所得懸浮液在0°C下攬拌30分鐘。將結晶產物過濾，并在23°C 下在真空中干燥。產物的收率和純度總結在表1中。
[0129] 實施例3(奎寧環基醋V的制備方法，表1的實驗5到7)
[0130] 將1.5g二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI(5.9mmol)和0.86g R-(-)-3-奎寧環醇III (1.15當量)稱取到燒瓶中，并在惰性氣氣氣氛中添加20ml MeTHF。將反應混合物加熱到35 °C，并在惰性氣氣氣氛中歷時20分鐘向反應混合物中逐滴添加叔下醇鋼在MeTHF中的1M溶 液(表1中指定的堿的量）。添加堿后，將蒸饋裝置安裝在燒瓶上，并將反應混合物逐漸加熱 到80°C(反應混合物的內部溫度為70°C)，并在該溫度下進一步攬拌表1中所提到的時間。在 該時間段期間，將由MeTHF和反應的副產物甲醇組成的共沸混合物通過在減壓下蒸饋同時 移除。通過蒸饋移除的共沸混合物的總量為5ml到10ml。將反應混合物冷卻到23°C，用20ml 乙酸乙醋稀釋并傾倒到冷卻的2M肥1 (50ml)中。將分離的有機相用25m巧日15ml2M肥1再洗 涂兩次。將合并的水性流份通過逐漸小屯、地添加2M碳酸鋼溶液堿化到最高pH 10,隨后用氯 仿萃取Ξ次。將合并的有機流份用硫酸鋼干燥并在減壓下濃縮。向粗產物中添加40ml乙臘， 并將所得懸浮液在溶劑沸騰下溶解。然后，將溶液靜置冷卻到23°C，隨后在-10°C的溫度下 在不攬拌下靜置結晶。將結晶產物過濾，并在23Γ下在真空中干燥。產物的收率和純度總結 在表1中。
[0131] 實施例4(奎寧環基醋V的制備方法，表1的實驗8到9)
[0132] 將1.5g二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI(5.9mmol)和0.86g R-(-)-3-奎寧環醇III (1.15當量)稱取到燒瓶中，并在惰性氣氣氣氛中添加20ml MeTHF。將反應混合物加熱到35 °C，并在惰性氣氣氣氛中歷時20分鐘向反應混合物中逐滴添加叔下醇鋼在MeTHF中的1M溶 液（1當量的堿，0.57g叔下醇鋼在6ml MeTHF中）。添加堿后，將蒸饋裝置安裝在燒瓶上，并將 反應混合物逐漸加熱到80°C (反應混合物的內部溫度為70°C)，并在該溫度下進一步攬拌 2.5小時。在該時間段期間，將由MeTHF和反應的副產物甲醇組成的共沸混合物通過在減壓 下蒸饋同時移除。通過蒸饋移除的共沸混合物的總量為5ml到10ml。將反應混合物冷卻到23 °C，用20ml乙酸乙醋稀釋并傾倒到冷卻的2M HC1 (50ml)中。將分離的有機相用25ml和15ml 2M HC1再洗涂兩次。將合并的水性流份通過逐漸小屯、地添加2M碳酸