于后續實驗，將DCM完全從奎寧環基醋V的制備過程中排除。
[0043] 其中作為萃取溶劑的二氯甲燒由更內部的氯仿（出于產物V在氯化溶劑中優異的 溶解性而選擇)代替的比較實驗5展示純度和收率的增加。實驗2和5的比較顯示不僅反應收 率提高，而且產物的純度也有所提高川欠率/純度=53 % /99.1 % ^62 % /99.8 % )。
[0044] 此外，也研究了所用的堿對反應轉化率的影響。在化學計量的量的叔下醇鋼存在 下的反應使得轉化率增加了8% (實驗6; 70%)。進一步增加堿的量(1.5當量)對反應收率具 有相當不利的影響(實驗7; 67 % )。
[0045] 氯仿的高毒性(在藥物產品中的濃度限值是60ppm)W及奎寧環基醋V被氯化溶劑 N-烷基化的風險最終導致改變用于最終萃取的溶劑。基于奎寧環基醋V在各種溶劑中的溶 解性的研究W及考慮到所研究溶劑的物理化學性質，選擇2-甲基四氨巧喃(MeTHF)和乙酸 乙醋作為用于產物V的最終萃取的最合適的候選者（實驗8和9)。在一個優選實施方案中， MeTHF被用于最終萃取。與氯仿或二氯甲燒相比，產物V在2-甲基四氨巧喃和乙酸乙醋中的 較低溶解性簡單地通過升高萃取過程中混合物的溫度來補償。
[0046] 乙臘、乙酸乙醋、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃、環戊基甲基酸和它們的混合物被用 作適于結晶的溶劑，在一個優選實施方案中，乙臘、乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃被用作適于 結晶的溶劑。在一個最優選實施方案中，MeTHF隨后也用于結晶。萃取后，將有機相干燥(通 過共沸蒸饋或使用化2S化移除混合物中的水和選定溶劑），通過蒸饋移除過量的溶劑而濃 縮，并靜置結晶。在運兩種情況下均實現優異的結果，其中W74-75%的優異收率分離到 99%的優異純度的粗產物。重結晶后，獲得幾乎100%純的產物(實驗8和9)。
[0047] 阿地漠錠的合成的第二步驟是通過3-苯氧基丙基漠來烷基化奎寧環基醋V(方案 7)。如現有技術中所提到的，描述于文獻W00104118中的奎寧環基醋V的烷基化(方案2)在溶 劑乙臘和氯仿的混合物中在高過量的烷基化劑(5當量的3-苯氧基丙基漠)存在下進行。使 用高過量的烷基化劑因為在最終步驟中潛在的遺傳毒性雜質并不是合適的解決方案。類似 地，可W推測在最終步驟中使用氯仿作為溶劑。一方面，存在形成雜質VIII的真正風險，此 夕h氯仿屬于在醫藥產品中的使用受限并且量需嚴格控制(濃度限值是60ppm)的一類溶劑。
[0048] 已經令人驚訝地發現，類似的反應也可W僅在乙臘中進行。因此，消除了在方法中 使用氯仿。所述反應僅在乙臘中進行，另外，將3-苯氧基丙基漠的量降低到相對于奎寧環基 醋V為1.25當量。盡管該方法需要使用更劇烈的條件(反應在溶劑沸騰下進行2.5到4小時）， 然而，運并沒有對最終產物的純度產生任何負面影響（表2,實驗13)。也對最終產物的多晶 型現象進行了研究。已發現，上文提到的條件變化對結晶形式的形成沒有影響。通過方法13 獲得的結晶形式與通過文獻W00104118(實施例44,第40頁）中提到的阿地漠錠制備所生產 的結晶形式是相同的。為了比較，進行了 Ξ個獨立的再現文獻W00104118的實施例44的方法 的實驗(表2,實驗10-1巧）。在粉末衍射圖案的比較中很清楚，在所有四個實驗中獲得相同 的阿地漠錠結晶形式(下文中稱為形式1)。
[0049] 方案 7
[ο化3 ] *根據文獻WOO 104118中的方法的參考實施例
[0054] 為了驗證在更大規模下阿地漠錠的運種兩步制備方法，將該方法應用于50g批量 的阿地漠錠的合成中。通過使用所開發的優化方法，在兩個步驟后W57 %的總收率和 99.96%的優異純度制備形式1的結晶阿地漠錠。
[0055] 本發明的概括描述、術語的定義W及展示本發明的方法改進的各個步驟的說明：
[0056] 空間位阻堿是指呈與堿金屬的鹽形式的空間位阻醇鹽，例如叔下醇鹽、叔戊醇鹽、 戊醇鹽和異丙醇鹽。在一個優選實施方案中，使用叔下醇鋼或叔下醇鐘，最優選叔下醇鋼。
[0057] 醋交換在惰性有機溶劑中，例如在芳族控和環酸，特別是甲苯、二甲苯、四氨巧喃、 2-甲基四氨巧喃(MeTHF)、環戊基甲基酸或它們的混合物中，在一個優選實施方案中，在2- 甲基四氨巧喃中進行。
[0化引對于所述反應，每摩爾二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI使用1-1.2當量的R-(-)-3-奎 寧環醇III，在一個優選實施方案中使用1.15當量的III。
[0059] 反應通過將堿緩慢添加到起始化合物ΠI和IV在合適溶劑中的攬拌溶液中來進 行。堿作為堿在合適的溶劑中的溶液逐滴添加;優選使用叔下醇鋼在2-甲基四氨巧喃中的 1M溶液。堿在30°C到50°C的溫度下，在一個優選實施方案中在35 °C下添加。
[0060] 反應本身在55°C到90°C的溫度范圍下，優選在75°C下并且在101k化到40k化的壓 力范圍下進行巧Ij4小時，優選2.5小時或更短時間，甲醇被周期性地通過蒸饋從反應混合物 中移除。
[0061] 步驟b)中的分離是指將無機酸的水溶液纔合到冷卻到22Γ到26Γ的溫度的反應 混合物中。在一個優選實施方案中，使用鹽酸或它的水溶液作為無機酸。為更好的分離，可 W將反應混合物用適于洗涂反應混合物并移除不需要的雜質的溶劑進行稀釋。合適的洗涂 溶劑是乙酸乙醋、庚燒或甲苯。通過分離含有呈鹽形式的式V的奎寧環基醋的水相，大多數 的有機雜質被移除(作為起始化合物的未反應殘留物）。
[0062]將含有式V的奎寧環基醋的鹽的水層用合適的堿堿化到pH為8到11，優選10。合適 的堿尤其包括化細、1(0山^0山1(2(：〇3、化2(：〇3、化肥化、邸033類型的無機堿。在一個優選實施 方案中，使用2M碳酸鋼水溶液。產物隨后用選自乙酸乙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、環戊 基甲基酸的萃取溶劑進行最終萃取(最終/最后萃取）；在一個優選實施方案中，使用2-甲基 四氨巧喃作為溶劑。萃取在45°C到70°C的溫度范圍下，在一個優選實施方案中在60°C下進 行。
[0063 ] 通過運種方式獲得具有95.0 %到99.9 %的高純度(通過UPLC和GC測定），在一個優 選實施方案中具有高于98.5%的純度(通過UPLC和GC測定)的產物奎寧環基醋V。
[0064] 所述產物可W視需要通過從合適的溶劑結晶進一步再純化。式V的奎寧環基醋的 結晶直接在萃取和再干燥后從粗產物V的濃縮溶液進行，或者粗產物V通過在減壓下蒸發獲 得，通過將式V的奎寧環基醋在升高的溫度下溶解在合適的溶劑中將其從溶液重結晶。乙 臘、乙酸乙醋、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃、環戊基甲基酸或它們的混合物被用作合適的溶 劑，在一個優選實施方案中，乙臘、乙酸乙醋或2-甲基四氨巧喃被用作合適的溶劑。結晶通 過將奎寧環基醋V在合適的溶劑中的飽和溶液冷卻到〇°C到30°C的溫度來進行。
[0065] 將結晶產物通過過濾分離，并在大氣壓下或在真空中在23°C到50°C范圍的溫度下 干燥。結晶后，分離到純度為99.5%到99.9%，在一個優選實施方案中純度高于99.5%的產 物V。
[0066] 阿地漠錠I的合成的第二步驟是在合適的溶劑中用烷基化劑3-苯氧基丙基漠來季 錠化式V的奎寧環基醋。
[0067] 選擇乙臘作為合適的溶劑。
[0068] 將3-苯氧基丙基漠緩慢逐滴添加到式V的奎寧環基醋在乙臘中的懸浮液中，相對 于式V的奎寧環基醋，烷基化劑為化學計量的量或稍過量，在1.05當量到3當量的范圍；在一 個優選實施方案中，使用1.25當量的烷基化劑。
[0069] 反應在溶劑的沸點溫度下進行，直至起始化合物已經反應，通常為2到5小時，優選 2.5小時或更短時間。
[0070] 反應結束后，將反應混合物冷卻，過濾并用乙臘洗涂細結晶產物。在大氣壓下或在 真空中在20°C到45°C的溫度下干燥4到12小時。通過運種方式，W高收率獲得純度為 99.95%到99.99%，在一個優選實施方案中純度高于99.95%的最終產物阿地漠錠I。
[0071] 在下文的工作實施例中更詳細地闡明本發明。運些僅具有例示性特征，并且不在 任何方面限制本發明的范圍。
【附圖說明】
[0072] 圖1.實施例5的形式1的X射線粉末圖案(實驗10*，表2)。
[0073] 圖2.實施例5的形式1的X射線粉末圖案(實驗11*，表2)。
[0074] 圖3.實施例5的形式1的X射線粉末圖案(實驗12*，表2)。
[0075] 圖4.實施例6的形式1的X射線粉末圖案(實驗13*，表2)。
[0076] 圖5.實施例7的形式1的X射線粉末圖案。
【具體實施方式】
[0077] 實施例
[007引使用科夫勒模塊烙點儀化ofler block)測量烙點。
[0079] 在萃取后^及在結晶后用醇HI醋交換VI的反應混合物的分析方法
[0080] 進行液相色譜法(歐洲藥典2.2.29):
[0081] 色譜條件：
[0082] 儀器: 具有UV/V投或PDA檢溯瀑的UPLC系統 化學品: 乙賭民I 用于色譜法的水化 高氯酸70%民 .栓: -尺寸 長處=100畑η,巧.徑二4,6.抑筑 -固定相: XSelect CSH Phenyl-Hexyl 2.5 μιπ -濕度: 35Γ 流動相: Α: 鄰2 ml 70%高氯酶