鋼溶液堿化到最高pH 10,隨后在50°C到60°C的溫度下用MeTHF(lOOml)或乙酸乙醋（150ml)萃取。分離后，將水相 用選定的溶劑(50ml)再萃取兩次。將合并的有機流份用硫酸鋼干燥并在減壓和50°C的溫度 下濃縮，在使用MeTHF的情況下濃縮到50ml的體積，或者在使用乙酸乙醋的情況下濃縮到 100ml的體積(伴隨產物的結晶）。然后，將溶液或懸浮液冷卻到23°C，然后在-10°C下靜置結 晶。將結晶產物過濾，并在23Γ下在真空中干燥。產物的收率和純度總結在表1中。 帥]用3-苯氧基丙基漠來季錠化奎寧環基醋V
[0134] 實施例5(根據文獻W00104118的實施例44的方法的程序的參考實施例，方案7,表 2,實驗10*到12*)
[OUS]將奎寧環基醋￥(0.70旨，2111111〇1，純度為99.6%)懸浮在溶劑氯仿（201111)和乙臘 (13ml)的混合物中。將1.58ml 3-苯氧基丙基漠（5當量)逐滴添加到攬拌的懸浮液中，并將 混合物在惰性氮氣氣氛中在23°C下攬拌72小時。將反應混合物在減壓下濃縮。向蒸發產物 中添加20ml乙酸，并將混合物攬拌30分鐘。然后，將產物過濾，用乙酸洗涂并在氮氣流中干 燥。獲得0.8?作為形式1的白色結晶物質的阿地漠錠，收率為73%，烙點為226°C到229°C， 純度為99.5%。實驗11*和相同方式進行，起始奎寧環基醋VW及產物的純度、反應收 率和產物的烙點在表2中給出。
[0136] X射線粉末衍射-形式1的衍射峰
[0137]
[013 引
[0139] 結晶形式的X射線圖案包括在附錄圖1到3中。
[0140] 實施例6(方案7的實施方案的實施例，表2,實驗13)
[0141] 將奎寧環基醋. 5g，1.43mmol，純度為99.99% )懸浮在乙臘（10ml)中。將0.28ml 3-苯氧基丙基漠（1.25當量)在23°C的溫度下逐滴添加到攬拌的懸浮液中。將反應混合物加 熱到溶劑的沸點，并在惰性氮氣氣氛中在回流下攬拌4小時。然后，將反應混合物自然冷卻 到23Γ并在23Γ下再攬拌48小時。將所得懸浮液過濾，并將白色結晶產物用最少量的乙臘 洗涂，并在真空干燥器中在23°C下干燥4小時。獲得細結晶物質，收率為96%，純度為 99.99 %，并且烙點為228°C到229°C。所述樣品的X射線圖案與來自文獻WOO 104118的實施例 44的再現的樣品（實施例巧Ij3,表2)的X射線圖案的比較證實為形式1的相同結晶結構。所獲 得的結晶形式1的X射線圖案包括在附錄圖4中。
[01創 50g批量的阿地漠錠I的制備
[0143] 實施例7
[0144] 奎寧環基醋V的制備
[0145] 將50.0g二(2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI(0.197mmol)和27.5g R-(-)-3-奎寧環醇III (1.1當量)裝入2000ml反應器中，并在惰性氮氣氣氛中添加500ml無水MeTHF。將反應混合物 加熱到35°C，并在惰性氮氣氣氛中歷時40分鐘向攬拌的反應混合物中逐滴添加叔下醇鋼在 MeTHF中的1M溶液（1當量的堿，18.9g叔下醇鋼在197ml MeTHF中）。添加堿后，將反應混合物 歷時30分鐘加熱到75°C (反應混合物的內部溫度為70°C)，并在該溫度下進一步攬拌2.5小 時。在該時間段期間，將由MeTHF和反應的副產物甲醇組成的共沸混合物通過在減壓 (68kPa)下蒸饋同時移除。通過蒸饋移除的共沸混合物的總量為400ml。將反應混合物歷時 25分鐘冷卻到22°C，并再歷時15分鐘逐滴添加490ml 2M HC1溶液，使得反應混合物的溫度 不超過26°C。為了更容易地分層，還將200ml乙酸乙醋傾倒到混合物中。將分離的有機相用 150ml 2M肥1溶液再洗涂兩次。將合并的水性流份通過在23°C下逐漸逐滴添加2M碳酸鋼溶 液堿化到最高抑10(450ml)。然后，向混合物中添加700ml MeTHF，并將混合物加熱到58°C 并攬拌15分鐘。將分離的水層在50°C的溫度下用MeTHF(350ml)再萃取兩次。將有機流份合 并，并通過在減壓（5化化)和58 °C到6 rC的溫度下共沸蒸饋移除650ml的MeTHF和水的混合 物。將濃縮的溶液（1200ml)歷時1小時逐漸冷卻到-8°C，并在-8°C下再靜置結晶1小時。將結 晶產物過濾，用2X 100ml MeTHF洗涂，并在真空中在45°C下干燥48小時。通過運種方式，獲 得39.始呈淺褐色晶體形式的奎寧環基醋V，純度為99.95%，收率為58%。
[01W 用3-苯氧基丙基漠來季錠化奎寧環基醋V
[0147] 將奎寧環基醋八32旨，0.0916111〇1)懸浮在5001111無水乙臘中。將1811113-苯氧基丙基 漠（1.25當量化惰性氮氣氣氛中在23°C下逐滴添加到攬拌的懸浮液中。將反應混合物加熱 到溶劑的沸點，并在惰性氮氣氣氛中在回流下攬拌2.5小時。然后，將反應混合物靜置自然 冷卻到23°C并在23°C下再攬拌12小時。將結晶產物過濾，用200ml乙臘洗涂，并在真空干燥 器中在45°C下干燥24小時。通過運種方式，獲得50.53g呈形式1的細白色晶體形式的阿地漠 錠，收率為98%，純度為99.96%，并且烙點為227°(：到228°(：。所述樣品的乂射線圖案與來自 文獻W00104118的實施例44的再現的樣品（實施例巧Ij3,表2)的X射線圖案的比較證實為形 式1的相同結晶結構。所獲得的結晶形式的X射線圖案包括在附錄圖5中。殘留溶劑（乙臘 81ppm;乙酸乙醋巧化pm;MeTHF巧化pm)和水(<0.05%)的濃度的分析顯示其為無水形式。
【主權項】
1. 一種用于制備高純度的式I的阿地溴銨的方法，其特征在于它包括以下步驟： a) 通過在選自以下組的空間位阻堿存在下在惰性溶劑中式VI的二（2-噻吩基）乙醇酸 甲酯與式III的R-(-)_3-奎寧環醇的酯交換來制備式V的奎寧環基酯，所述組包括支鏈C3到 C5醇鹽的堿金屬鹽；b) 分離所述式V的奎寧環基酯；以及 c) 在惰性溶劑中用烷基化劑3-苯氧基丙基溴來季銨化所述式V的奎寧環基酯，產生阿 地溴銨。2. 根據權利要求1所述的用于制備式I的阿地溴銨的方法，其特征在于在步驟(a)中，所 述空間位阻堿選自包括叔丁醇鈉鹽和叔丁醇鉀鹽、叔戊醇鈉鹽和叔戊醇鉀鹽、戊醇鈉鹽和 戊醇鉀鹽和異丙醇鈉鹽和異丙醇鉀鹽的組。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述空間位阻堿是叔丁醇鈉鹽或叔丁醇鉀 鹽。4. 根據權利要求1到3所述的方法，其特征在于在步驟(a)中，相對于所述式VI的二（2-噻吩基）乙醇酸甲酯，所述空間位阻堿以0.5當量到1當量的范圍使用。5. 根據權利要求1到4所述的方法，其特征在于在步驟(a)中，所述惰性溶劑選自包括芳 族烴和環醚，特別是甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚或它們的混合 物的組。6. 根據權利要求1到5所述的方法，其特征在于在步驟(a)中，所述惰性溶劑是2-甲基四 氫呋喃。7. 根據權利要求1到6所述的方法，其特征在于所述酯交換在55°C到90°C范圍的溫度下 進行。8. 根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述酯交換在lOlkPa到40kPa范圍的壓力下 進行，同時通過蒸餾移除所產生的甲醇。9. 根據權利要求1所述的式I的阿地溴銨的方法，其特征在于步驟（b)中的所述分 1? 任選地用萃取溶劑稀釋后 包括： -將來自步驟(a)的反應混合物與無機酸的水溶液混合； _用萃取溶劑萃取水相； _用無機堿將所述水相堿化到pH 9-11; -用最終萃取溶劑萃取產物并濃縮所述混合物；以及 -使粗奎寧環基酯V從結晶溶劑結晶。10. 根據權利要求9所述的方法，其特征在于所述最終萃取溶劑選自包括乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃和它們的混合物的組。11. 根據權利要求9到10所述的方法，其特征在于所述最終萃取溶劑是2-甲基四氫呋 喃。12. 根據權利要求9所述的方法，其特征在于所述結晶溶劑選自包括乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃和它們的混合物的組。13. 根據權利要求9和12所述的方法，其特征在于所述結晶溶劑是2-甲基四氫呋喃。14. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述用于步驟(c)中的季銨化的內部溶劑 是乙月青。15. 根據權利要求14所述的方法，其特征在于所述反應在所述溶劑的沸點下進行2小時 到5小時，優選2.5小時。16. 根據權利要求14到15所述的方法，其特征在于相對于所述式V的奎寧環基酯，3-苯 氧基丙基溴以化學計量的量用于季銨化，或以1.05當量到3當量范圍、優選1.25當量的稍微 過量用于季銨化。17. 根據權利要求1到16所述的式I的阿地溴銨的方法，其以高收率和99.95 %到 99.99 %的純度，優選高于99.95 %的純度提供阿地溴銨。
【專利摘要】本發明涉及一種有效且工業上適用的用于制備式I的阿地溴銨的方法，所述方法包括以下步驟：a)通過在空間位阻堿存在下在惰性溶劑中二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯與R-(-)-3-奎寧環醇的酯交換來制備奎寧環基酯；b)分離所述奎寧環基酯；以及c)在合適的溶劑中用3-苯氧基丙基溴來季銨化所述奎寧環基酯。
【IPC分類】C07D453/02
【公開號】CN105683186
【申請號】
【發明人】I·塞爾納, 約瑟夫·哈吉塞克
【申請人】贊蒂瓦有限合伙公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月29日