含番茄紅素和輔酶q的制作方法

專利名稱：含番茄紅素和輔酶q的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗氧化、改善細胞呼吸、抗炎及改善血液循環功能的配方，從而可制備用于預防或治療心腦血管疾病、癌癥、前列腺增生、延緩衰老等疾病的軟膠囊、滴丸、液體劑等可接受的制劑及其制備方法。
背景技術：
番茄紅素(Lycopene)是類胡蘿卜素的一種，作為一種天然色素存在于自然界許多植物，呈紅色，因最早發現于番茄而得名。從1995年至今，數百篇文獻涉及番茄紅素的功能研究和臨床療效，涉及的生理功能較多，充分肯定了番茄紅素的抗氧化功能和預防前列腺增生、前列腺癌的功效。因此將番茄紅素應用于保健食品中，在國外已很多，主要是用于延緩衰老、前列腺癌等。有關番茄紅素的專利很多，如“含番茄紅素的制品(俄)，含β-胡蘿卜素、番茄紅素、和葉黃素的組方用于食品、藥品和化妝品”(德)，“含番茄紅素等天然產物的增效混合物”(英)，“含番茄紅素、月見草油和南瓜籽油的食品補充劑”(法)，“含番茄紅素、多不飽和脂肪酸和抗氧劑的食品補充劑”(法)等。在油脂中番茄紅素生物利用度較高。脂肪是影響番茄紅素在腸道吸收的重要因素之一。
輔酶Q10(可簡稱為Co Q10，如果包括同系物時，則簡稱為Co Q，IUPAC-IUB-CBN名稱為Ubiquinone-10，藥品名稱為Ubibecarenone)，最初是由牛的心肌線粒體中分離得到。存在于以人類為主的許多高級動植物線粒體的內膜中，是組成呼吸鏈的必要成分。20歲時，體內輔酶Q10達到最高值，20歲以后逐漸降低。目前市場上的輔酶Q10制劑存在生物利用度差異大、個體差異大等缺陷，尋找新的輔酶Q10制劑技術和/或配方，以提高生物利用度，降低個體差異的影響是當前開發中面臨的重要課題。
γ-亞麻酸，英文名γ-Linolenic acid或Gamma-Linolenic acid簡稱GLA，學名為全順式-6、9、12-十八碳三烯酸。屬于n-6或ω-6型脂肪酸(6-Fatty acids)。γ-亞麻酸是一種多不飽和脂肪酸，具有熔點低、不溶于水，易溶于非極性溶劑的特性。一般可認為γ-亞麻酸是人體必需的脂肪酸，也是人體合成對生命有重要意義的前列腺素的前體，對機體的抗病防衰老有著顯著的積極效果，γ-亞麻酸在人體內可以未酯化的形式存在或以酯化的形式參與膽固醇、甘油三酯和磷脂的組成成分，是生物膜的重要組分。
γ-亞麻酸在國外的應用，含γ-亞麻酸的保健品在發達國家大多數的天然食品店里都可以買得到，也是保健和預防醫師一直很重視和推薦的保健品(藥品)。在歐美等地極受消費者的歡迎。主要用作經前綜合征、皮疹、消炎、心腦血管疾病、抗癌等。
α-亞麻酸，英文名α-Linolenic acid，學名為全順式-9、12、15-十八碳三烯酸。α-亞麻酸是一種多不飽和脂肪酸，具有熔點低、不溶于水，易溶于非極性溶劑的特性。置空氣中易氧化，聚合而成堅硬膜層。屬于n-3或ω-3型脂肪酸(3-Fatty acids)。一般可認為α-亞麻酸是人體必需的脂肪酸。
上世紀70年代美國科學家注意到一個有趣的現象，生活于阿拉斯加的愛斯基摩人每天都攝食大量的脂肪，但他們的心臟病和癌癥的發病率都很低。分析揭示原因在于他們攝入的脂肪中含有優質的n-3或ω-3型脂肪酸，美國心肺研究所(the National Heart Lung Institute)證實每天攝取微量的(1克)n-3型脂肪酸可使心血管疾病的發病率減低40％之多。
在心血管健康方面，α-亞麻酸是一種血液稀釋劑，能預防血凝塊形成，美國四個機構聯合對15000所做的試驗證實，富含n-3型脂肪酸對心血管健康有相當不錯的效果。病理學家對40具尸檢表明，腹部組織里的n-3型脂肪酸總含量與冠狀動脈粥樣硬化而造成的窄化程度有直接的關系。澳大利亞聯邦科學及工業研究協會(Australia’s Commonwealth Scientific and IndustrialResearch Organazation)所進行的動物試驗表明喂食n-3型脂肪酸的動物不易患心率不齊之癥。荷蘭有一項長期追蹤研究表明，每天攝入一定量的n-3型脂肪酸的中風發作率藥明顯降低。普通番茄紅素和輔酶Q10生物利用度低，難于起到穩定的療效，更難于到達前列腺。番茄紅素和輔酶Q10在油脂中的生物利用度較高，脂肪是影響番茄紅素和輔酶Q10在腸道吸收的重要因素之一。

發明內容
本發明在于提供一種番茄紅素和輔酶Q10與亞麻酸復合后，生物活性相互協同提高、生物利用度也大大提高，尤其是有利于到達一般生物活性物質難于達到的前列腺組織，從而有利于更好地發揮番茄紅素和輔酶Q10治療效果(如對前列腺增生的治療作用等)的含番茄紅素和輔酶Q10的制劑及其制備方法。
5、本發明的技術方案為該制劑產品本質含有番茄紅素、輔酶Q10、γ-亞麻酸、α-亞麻酸功效成分，其余量為輔料。將番茄紅素、輔酶Q10、γ-亞麻酸、α-亞麻酸等有效成分的按一定比例組成配方，如下 番茄紅素 0.5％-40％輔酶Q100.7％-50％γ-亞麻酸 0.3％-70％α-亞麻酸 0.3％-70％制成的成品每次使用的劑量中含番茄紅素2.5-20mg、輔酶Q103.5-25mg、γ-亞麻酸1.5-150mg、α-亞麻酸1.5-150mg，余量為藥用輔料。除亞麻酸之外，其他溶劑基質為油酸、亞油酸等單和/或多不飽和脂肪酸等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。根據需要，藥液里可以加入調香劑(如肉桂油等)。本發明的產品可以制成軟膠囊、滴丸、液體劑等可接受得制劑。
本發明提供一種口服后生物活性高、吸收較好、藥品穩定性好、使用方便的番茄紅素輔酶Q10亞麻酸復合產品。
本發明產品的藥效1、產品穩定性制成的各種產品穩定性好，亞麻酸氧化率低；2、抗氧化、清除體內自由基等功效；3、改善衰老癥狀；4、改善尿頻、排尿困難等癥狀；5、提高生物利用度
具體實施例方式為清楚地說明本發明的可能組合，提供以上實施例，但絕不是為了限制本發明，而本發明的范圍不受所舉實施例的局限。
實施例1、復方番茄紅素輔酶Q10軟膠囊處方(1000粒)番茄紅素5g輔酶Q107g
α-亞麻酸(含α-亞麻酸24％) 160gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸20％)330g工藝在氮氣保護下，將配方量的α-亞麻酸和γ-亞麻酸混合，加入番茄紅素和輔酶Q10，充分攪拌、溶解、過濾、脫氣，送至填充機上方的罐內，待用；同時準備好軟膠囊充填機上方保溫明膠罐中的膠皮用的明膠溶液，待用；在30萬級、21℃～25℃、RH％39～41％的條件下，開動旋轉模壓機壓丸，把制成的軟膠囊洗凈，在28±2℃下干燥19～27小時，分裝、包裝即得復方番茄紅素輔酶Q10軟膠囊500mg(粒內容物重)的紅色軟膠囊成品1000粒。
實施例2、復方番茄紅素輔酶Q10軟膠囊處方(10萬粒)番茄紅素 0.6kg輔酶Q101kgα-亞麻酸(含α-亞麻酸83％) 9kgγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸7％) 40kg工藝同實施例1(略)。得500mg內容物的紅色軟膠囊成品10萬粒。
實施例3、復方番茄紅素輔酶Q10軟膠囊處方(1000粒)番茄紅素 20g輔酶Q108gα-亞麻酸(含α-亞麻酸12.3％) 140gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸82.8％) 335g工藝同實施例1(略)。得每粒含500mg內容物的紅色軟膠囊成品1000粒。
實施例4復方番茄紅素輔酶Q10滴丸配方(1000粒)番茄紅素 5g輔酶Q1025gα-亞麻酸(含α-亞麻酸77.1％) 10gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸64.6％) 10gPEG-6000 700g工藝將PEG-6000置于不銹鋼鍋中，于油浴加熱至90-100℃，待全部熔融后，加入αγ亞麻酸的混合液和番茄紅素和輔酶Q10，攪拌均勻，轉移至儲液瓶中，密閉并保溫在80-90℃，調節滴液定量閥，由上往下，滴入10-15℃的液狀石蠟中，置石灰缸里干燥。得復方番茄紅素輔酶Q10滴丸，每粒含有效成分50mg的紅色滴丸成品。(每次服用10丸)實施例5復方番茄紅素輔酶Q10滴丸配方(1000粒)番茄紅素 10g輔酶Q1010gα-亞麻酸(含α-亞麻酸16.1％) 40gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸8.6％)60gPEG-6000 800g工藝同實施例4(略)。得紅色滴丸成品。(每次服用10丸)實施例6、復方番茄紅素輔酶Q10脂肪乳口服液配方(1000粒)番茄紅素 5g
輔酶Q1025gα-亞麻酸(含α-亞麻酸8.3％) 1800gγ-亞麻酸(含γ-亞麻酸4.7％) 1800g甘油 650g大豆磷脂 380g制備工藝在100級的條件下，在氮氣保護下，將大豆磷脂加入無鹽水10000ml，再加入αγ亞麻酸油液、番茄紅素、輔酶Q10，攪拌至溶，加入甘油，補加無鹽水至25000ml。于70-80℃用組織打碎機制得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。送入分裝機，按每瓶10ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品。可制得2500支10ml之規格的復方脂肪乳口服液成品。
產品藥學研究及功效一、產品的穩定性實施例1、2、3、4、5、6六個樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個月，按時檢查，每樣品得外觀基本不變，有效成分經檢驗也未發生變化。過氧化值不變。因此，初步認為各種產品及各種處方均可達到1年左右的保質期。
穩定性試驗結果

結果表明該發明制備的樣品，經過初步穩定性考察，產品質量基本穩定，可達一年以上。
二、抗衰老、抗氧化、清除體內自由基等功效(一)降脂材料1.動物SD大鼠，體重180-230g，合格證號“云動管B04”。
2.藥品與試劑復方番茄紅素輔酶Q10軟膠囊 實施例1制得的樣品 代號FLQ膽固醇上海化學試劑分裝，批號950517膽鹽蘇州東醫用生化制品廠生產，批號960101丙基硫氧嘧啶片廣州市橋制藥廠生產，批號900523豬油市售非諾貝特片江蘇泰興制藥廠生產，批號9608163.儀器Mooarch1000型全自動生化儀(美國產)方法1.高脂乳化劑制備將膽固醇、丙基硫氧嘧啶片研成粉末。按10％膽固醇、2％膽鹽、1％丙基硫氧嘧啶、20％豬油量用蒸餾水配制成脂肪乳劑(W/V)。冰箱保存，用時放置熱水浴中融化。
2.復方番茄紅素輔酶Q10軟膠囊對大鼠高脂模型血清脂質的影響用上述SD大鼠40只，隨機分為(1)正常對照組(2)模型對照組(3)FLQ小劑量組(4)FLQ大劑量組，每組10只大鼠，雌雄各半。分組后動物每天上午(1)組ig給蒸餾水，(2)(3)(4)組ig給等體積的高脂乳劑；下文(3)(4)組分別ig145mg/kg、290mg/kg，(1)(2)組給蒸餾水，連續20d。末次給藥后，動物禁食16h，大鼠眼眶靜脈叢取血，分離血清，用酶法測定血清膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白A(APOA)、載脂蛋白B(APOB)。結果見表。
結果由表可見，FLQ高劑量組能顯著降低高脂模型大鼠血中的TC(P＜0.05)，低劑組也有降低趨勢；對兩組TG降低顯著(P＜0.01)；對HDL-C、LDL-C、APOA、APOB無顯著影響。
FLQ

模型對照組與正常對照組比較ΔP＜0.05ΔΔP＜0.01給藥組與模型對照組比較*P＜0.05**P＜0.01(二)FLQ對衰老動物模型的促智作用研究1材料1.1實驗動物 ICR小鼠，體重20±2g，雌雄各半，由云南省天然藥物藥理重點實驗室提供，動物合格證編號為滇實動證第00205號。
1.1.2藥物及試劑1.1.2.1供試品 實施例2制得的樣品(代號FLQ)。臨用時，用1％羧甲纖維素鈉配制成5％、10％和20％的混懸液。
1.1.2.2對照品 腦康膠囊，臨用時，用1％的羧甲纖維鈉配制成5％的混懸液。
1.2實驗方法和結果先將小鼠分為空白對照組和衰老模型組。衰老模型組小鼠每天眼球后注射D-半乳糖0.12mg/g，連續一月[1]。小鼠造型后根據需要再分若干小組。實驗時小鼠隨機作如下分組(1)空白對照組(動物不造型)，灌胃N.S。(2)造型對照組(動物造型)，灌胃N.S。(3)陽性藥對照組，動物造型、灌胃腦康膠囊溶液(0.5g/kg，為臨床二倍成人劑量)。(4)-(6)組為FLQ低、中、高劑量組，分別灌胃5％、10％和20％的FLQ溶液(用藥量分別為臨床2、5和10倍的成人劑量)。各組小鼠灌胃容積均為10ml/kg，每日一次，連續兩周。于末次給藥后作下列各項指標測定。
1.2.1 FLQ對衰老模型小鼠的學習和記憶維持的影響1.2.1.1跳臺試驗 仿文獻方法[2]，先將小鼠放入跳臺反應箱內適應環境3分鐘，然后給反應箱底的銅柵通以36V交流電，動物受到電擊后，往往會跳至平臺，以避傷害性刺激。由于平臺窄小，不便停留，迫使其再次或多次跳至銅柵，但受到電擊后又會迅速地跳回平臺，如此訓練5分鐘，記錄每鼠受到電擊的次數，以此作為該鼠的學習成績。24小時后重作測試。試驗時，先將小鼠放在平臺上，記錄小鼠第一次跳下平臺的時間(潛伏期)和3分鐘內因跳下平臺而受電擊的次數(即錯誤次數)，以此作為記憶維持的指標。結果見表1。
表1 FLQ對衰老模型小鼠學習記憶的影響(跳臺法)x±SD，n＝20

注與造型對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01。
與空白對照組比較ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01以上結果顯示，FLQ顯著延長小鼠跳臺潛伏期，同時明顯減少跳臺的錯誤次數(P＜0.01)。
1.2.1.2矩型迷宮試驗 取造型合格小鼠一批，按上述試驗進行分組及給藥(或N.S)。給藥至第11天，禁食12小時后作迷宮取食訓練。小鼠放入起步區，經矩形迷宮到達目標區。途中走錯，幫助其糾正。達目標區后讓其進食5分鐘。每天如此練習10次，連續三天。第四天(即給藥的第十四天)正式實驗。各組選取靈活性較一致的小鼠20只，記錄小鼠從起步區到達目標區的時間以及中途走錯的次數[3]。連續作兩次，兩次數據合并取平均值作為小鼠的學習成績。動物繼續給藥，一周后重復上述試驗，所得數據即表示記憶的維持，結果見表2表2 FLQ對衰老模型小鼠學習記憶的改善作用(迷宮法)x±SD n＝20

注與造型對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01。
與空白對照組比較ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01以上結果顯示，FLQ明顯提高衰老模型小鼠走迷宮的學習成績，減少記憶維持期走迷宮發生的錯誤次數，即增強小鼠對記憶的保持效應。
1.2.2 FLQ對衰老模型小鼠血清MDA和SOD含量以及腦組織內單胺類神經遞質含量的影響取小鼠一批，分組及給藥劑量和方法同上述1.2.1實驗。但給藥(或N.S)時間為兩個療程(28天)，于末次給藥后一小時從股動脈取血并取小鼠全腦。按南京建成生物工程研究所提供的測試盒所述方法分別測定各組小鼠血清中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量[4]。用螢光分光光度法測定小鼠腦組織中單胺類神經遞質的含量。操作方法及結果如下
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步說明，并不以任何方式限制本發明。凡依照本發明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍之內。
具體實施例方式
實施例1制備掩味鹽酸小檗堿干混懸劑為了制備掩味鹽酸小檗堿干混懸劑，由鹽酸小檗堿包衣顆粒開始，其組分如下

按照以下方法制備掩味鹽酸小檗堿顆粒第一步是將包衣量Eudragit E100、PEG6000、硬脂酸鎂、吐溫-80加入到1000ml的乙醇(70％)中，并用高剪切勻漿機或者膠體磨充分勻化15分鐘，直至形成均勻分散液為止。
第二步是通過將鹽酸小檗堿加入到流化床裝置中，以20g/min的噴霧速度，0.15Mpa噴液霧化壓力，35℃和40℃的進風溫度來噴霧上述分散液，用流化床頂噴來制備包衣顆粒，40分鐘內噴霧50％包衣分散液，干燥2至5分鐘，將得到的顆粒在篩孔為500μm的篩上篩分，然后將篩分的顆粒用旋轉流化床進行再次包衣。
以300rpm的轉鼓和0.2Mpa噴霧液化壓力，通過切線方向的噴嘴以70g/min的速度將包衣溶液噴到顆粒上，入口空氣溫度為42℃，將所有的包衣溶液噴完后，在100rpm的低速度轉鼓上將所有的包衣顆粒干燥8min，即得掩味小檗堿顆粒，顆粒表面光滑、空隙少、具有完整致密性。
包衣的顆粒含有60.1％(重量)鹽酸小檗堿。
再將所得包衣顆粒配制為鹽酸小檗堿掩味干混懸劑，規格為每袋含鹽酸小檗堿50mg，其組分如下<p>結果見表3表3 FLQ對小鼠血漿MDA和SOD的影響x±SD

注與造型對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01。
與空白對照組比較ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01以上結果顯示FLQ能明顯減少血漿脂質過氧化產物MDA的含量和提高血漿超氧化物歧化酶(SOD)的活性。
三、改善衰老癥狀具有老年斑、活動后易缺氧的75歲以上老年人自愿受試者10例，口服本發明產品(實施例2所得的紅色軟膠囊)，連續5個月后，經檢查，受試者血液流變學改善，血脂過氧化值下降，老年斑減輕或消退，耐缺氧能力提高，運動或活動后喘氣現象明顯減輕，精神狀況明顯改善。
四、改善尿頻、排尿困難等前列腺增生癥狀經醫院確診為前列腺增生的70歲以上老年人25例自愿口服本發明產品(實施例2所得紅色軟膠囊)，連續服用2個月后尿頻、排尿困難等前列腺增生癥狀出現明顯改善，比服用沒有加輔酶Q10的療程短見效快。
五、提高生物利用度與普通制劑相比，本品中番茄紅素和輔酶Q10的生物利用度可提高30-55％、血漿中番茄紅素和輔酶Q10含量水平提高2倍以上。
權利要求
1.一種含番茄紅素和輔酶Q10的制劑產品，其特征在于該制劑產品本質含有番茄紅素、輔酶Q10、γ-亞麻酸、α-亞麻酸功效成分，其余量為輔料。
2.根據權利要求1所述的含番茄紅素和輔酶Q10的制劑產品，其特征是產品中各功效成分組成比例為番茄紅素 0.5％-40％輔酶Q100.7％-50％γ-亞麻酸 0.3％-70％α-亞麻酸 0.3％-70％其余量為藥用輔料
3.根據權利要求1或2所述的含番茄紅素和輔酶Q10的制劑產品，其特征是制成的產品每次使用的劑量中含有番茄紅素2.5-20mg、輔酶Q103.5-25mg、γ-亞麻酸1.5-150mg、α-亞麻酸1.5-150mg，余量為藥用輔料。
4.根據權利要求1或2所述的含番茄紅素和輔酶Q10的制劑產品，其特征是溶劑基質為油酸、亞油酸單和/或多不飽和脂肪酸等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。
5.根據權利要求1或2所述的含番茄紅素和輔酶Q10的制劑產品，其特征是藥液里可以加入肉桂油調香劑。
6.根據權利要求1或2所述的含番茄紅素和輔酶Q10的制劑產品，其特征是產品可制成軟膠囊、滴丸、液體劑可接受得制劑。
全文摘要
本發明涉及一種具有抗氧化、改善細胞呼吸、抗炎及改善血液循環功能的配方，從而可制備用于預防或治療心腦血管疾病、癌癥、前列腺增生、延緩衰老等疾病的軟膠囊、滴丸、液體劑等可接受的制劑及其制備方法。本發明的技術方案為該制劑產品本質含有番茄紅素、輔酶Q
文檔編號A61P13/00GK1634075SQ20041007953
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月28日 優先權日2004年10月28日
發明者胡茂 申請人:昆明翔昊科技有限公司